颅内原发生殖细胞肿瘤研究进展

发生在颅内的原始生殖细胞瘤与发生在性腺的 精原细胞瘤或无性细胞瘤相同，颅内原始生殖细胞 起源倾向于胚芽移行异常学说。原始生殖细胞在胚 胎发育至３ ｃｍ时才出现，此后从卵黄囊经原始系膜 向生殖泌尿迁移．沿途残留细胞巢。即成为生殖细胞 肿瘤的来源。残留的原始生殖细胞是一种原始的能 分化细胞，可向多个方向分化。多认为原始生殖细胞 向上皮分化时构成胚胎性癌。向卵黄囊分化则构成 卵黄囊瘤或内胚窦瘤．向绒毛膜细胞的方向分化则 构成绒毛膜上皮癌（绒癌），向３个胚层分化则构成畸 胎瘤．而原始的未分化生殖细胞增殖则构成生殖细 胞瘤１６１。但Ｓａｎｏｍ认为生殖细胞肿瘤不是来源于单一 的原始生殖细胞．而是来源于原始生殖细胞发育的 不同阶段。若由处于较早发育阶段的细胞构成，则恶 性度较高，若由处于较晚发育阶段的细胞构成，则恶 性度较低。因此以上两种观点是不同的，前者认为生 殖细胞肿瘤是向多个方向分化的结果，而后者则认 为是来源于同一方向分化过程中的不同发育阶段。
ＭＲＩ可以提供一些诊断线索．如生殖细胞瘤在 ＭＲＩ上多表现为均一强化．而ＮＧＧＣＴｓ由于可能伴 随瘤内出血，信号较混杂：若肿瘤同时累计鞍上和松 果体区则提示为生殖细胞瘤。但单纯影像学检查并 不能区分ＧＣＴｓ和其他肿瘤，也不能区分生殖细胞 瘤和ＮＧＧＣＴｓ。除了那些血清或脑脊液出现特征性 的肿瘤标志物改变的病例外。通常需要肿瘤组织活 检才能明确诊断。ＧＣＴｓ可能出现早期脑脊液播散， 因此所有病人均需要全脑脊髓的强化ＭＲＩ检查以 明确有无转移。
［中图分类号］Ｒ７３９．４
［文献标识码】Ａ
［文章编号］１００６—８１４７（２００９）０２－－－０３３５－０４
颅内原发生殖细胞肿瘤（ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒｓ，ＧＣＴｓ） 是一种少见的颅内胚胎性肿瘤，多见于儿童和青少 年，约占全部儿童恶性肿瘤的３％ｔ１Ｉ。颅内生殖细胞肿 瘤与颅外生殖细胞肿瘤在组织学特点和治疗策略上 类似。基于组织学成分和分化程度的不同，ＷＨＯ的 病理分类将ＧＣＴｓ分为６个亚型：生殖细胞瘤、畸胎 瘤、内胚窦瘤（又名卵黄囊瘤）、绒毛膜上皮癌（简称 绒癌）、胚胎癌、混合性生殖细胞瘤，混合性生殖细胞
瘤为其他组织学成分混合而成。除生殖细胞瘤∞ｒ－
ｍｉｎｏｍａｓ）以外的肿瘤总称为非生殖细胞瘤性生殖细 胞肿瘤（ｎｏｎｇｅｒｍｉｎｏｍａｔｏｕｓ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒｓ，ＮＧＧＣＴｓ）， 生殖细胞瘤约占ＧＣＴｓ的５０％．７０％ｔ：ｎ。颅内生殖细胞 瘤的临床表现取决于肿瘤的部位和大小。最常见的 症状包括内分泌改变、颅内压增高和视力视野改变。 而恰当的分期和组织学分类以采取相应的治疗策略 对于提高ＧＣＴｓ的疗效十分重要。以前，外科手术由 于肿瘤的部位而受到限制，最主要的治疗方法是全 脑脊髓放疗．近２０年由于显微外科技术、放疗技术 和化疗的进步，原发颅内生殖细胞肿瘤，尤其是生殖 细胞瘤的疗效获得了极大的进步。本文就原发颅内 生殖细胞肿瘤的病理、分类、临床特点及治疗等方面 的进展作一简要回顾。 ｌ流行病学特点
以前由于手术的风险很高，出现了诊断性放疗． 如果肿瘤对放疗反应很好．则可以诊断为生殖细胞 瘤，并继续完成放疗。若反应不好则考虑为ＮＧＧＣＴｓ 或其他肿瘤。协和医院杨义等…ｌ报道，当诊断性放疗 量达１５ Ｇｙ，肿瘤若缩小。几乎可确诊为生殖细胞 瘤，继续放射治疗至总剂量４５．５０ Ｇｙ，若放疗量达 １５ Ｇｙ，甚至２５ Ｇｙ后肿瘤无明显缩小，可排除生殖 细胞瘤，应终止放射治疗，采用手术切除肿瘤。现在 随着对ＧＣＴｓ认识的加深和显微外科的进步。这种 方法渐渐被舍弃。
近年来多项研究表明，对于局限性的单纯生殖 细胞瘤，降低病变局部放疗剂量或改全脑脊髓放疗 为全脑放疗或全脑室放疗，复发率并没有明显上升，
万方数据
第２期
朴颖哲．等．颅内原发生殖细胞肿瘤研究进展
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这些结果表明局限性的单纯生殖细胞瘤．全脑脊髓 放疗并不是必须的。Ｈａａｓ—Ｋｏｇａｎ等１１ｑ报道了４９例单 纯生殖细胞瘤病人．其中２ １例病人行全脑室放疗加 局部加量．与全脑脊髓放疗相比复发率并没有明显 升高。但理想的全脑室照射剂量和肿瘤原发部位加 量剂量并没有定论。多数作者同意肿瘤原发部位加 量有助于减少局部复发。一些数据建议肿瘤局部总 剂量应在４５ Ｇ丫以下。目前北美和国际上有多个临 床研究计划以探讨最佳的放疗剂量和策略。
近来在颅内生殖细胞瘤的治疗上已趋向放射治 疗与化疗的联合应用。Ｓａｗａｍｕｒａ等【１９Ｊ采用先化疗３— ５个疗程，而后在肿瘤局灶追加放射治疗２４ Ｇｙ治疗 颅内生殖细胞瘤１７例．取得较好的疗效。目前美国 正在进行的一项临床实验研究比较单纯放疗与新辅 助化疗加放疗治疗颅内生殖细胞瘤的总生存时间 （ｏｓ）与无瘤生存率（ＥＦＳ），单纯放疗组接受２４ Ｇｙ的 全脑室放疗加瘤床２１ Ｇｙ的加量放疗，化疗加放疗 组先接受２到４轮化疗，若病变缩小明显，则对局限 性生殖细胞瘤病人病变局部放疗３０ Ｇｙ，而不加全脑 室放疗．对于多中心或弥散性生殖细胞瘤病人则进 行２ｌ Ｇｙ的全脑室放疗并局部加量９ Ｇｙ，目前试验
颅内原发生殖细胞肿瘤发病率有显著的地域差 别，欧美等西方国家约占儿童颅内肿瘤的０．４％一 ３．４％１３】，在亚洲国家约占全部儿童颅内肿瘤的１１％问。 颅内生殖细胞肿瘤好发于儿童及青少年，约９０％的 病例发生于２０岁之前，发病年龄高峰在ｌＯ～１２岁之 间。ＮＧＧＣＴｓ的发病年龄高峰要早于生殖细胞瘤。好 发部位为松果体及鞍上区，比例约为２：１，其中７０％
总之，怀疑颅内ＧＣＴｓ的病人需要进行全脑脊 髓的强化ＭＲＩ检查、检测血清和脑脊液的ＡＦＰ和 Ｂ—ＨＣＧ水平，脑脊液细胞学检查，垂体及下丘脑功 能检查，视野检查及神经精神评估。 ４手术
由于松果体区ＧＣＴｓ常导致梗阻性脑积水。此 类病人常需要进行脑室腹腔分流术，近来内镜下三 脑室造瘘术（ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｔｈｉｒｄ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌｏｓｔｏｍｙ，ＥＴｖｌ有 逐渐取代脑室腹腔分流术的趋势，但两者效果的差 异仍存在争论．Ｒａｙｌｌ２１回顾分析了４３例生殖细胞肿 瘤病人，平均随访期２年，发现用Ｅ，Ｉｖ取代脑室腹 腔分流术．有７０％的病例取得了成功。其他作者也展 示了类似的结果。特别是那些中脑导水管狭窄或受 肿瘤压迫导致的脑积水病人１１３１。
第１５卷２期 ２００９年６月
天津医科大学学报 ｊｏＵＲＮＡＬ ＯＦ ＴＩＡＮＪＩＮ ＭＥＤＩＣＡＬ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
Ｖ０１．１５，Ｎｏ．２ Ｊｕｎ．２００９
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颅内原发生殖细胞肿瘤研究进展
朴颖哲综述，李文良审校 （天津医科大学肿瘤医院脑系肿瘤科，天津３０００６０）
［关键词］生殖细胞肿瘤；颅内胚胎性肿瘤；恶性肿瘤
化疗用于颅内生殖细胞瘤的治疗近年来愈来愈 受到人们的重视。常用的药物有顺铂、长春新碱、环 磷酰胺、足叶乙甙（ｖＰ一１６）、更生霉素、氨甲喋呤、博 来霉素等。各作者大多根据各自的经验采取不同的 化疗方案。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ等１１ ７】的实验及临床观察表明： 顺铂与足叶乙甙（顺铂２０ ｍｇ／ｍ２·ｄａｙ ＩＶ ｄａｙｓ ｌ。５＋足 叶乙甙１００ ｍｇ］ｍ２·ｄａｙ ＩＶ ｄａｙｓ １－５，每３周１周期） 联合化疗对颅内恶性胚胎性生殖细胞肿瘤有明显的 协同抑瘤作用，有效率达１００％。１９９６年Ｂａｌｍａｃｅｄａ 等【１８１报道了首次国际合作对颅内恶性胚胎性生殖细 胞肿瘤的前瞻性治疗研究结果。该研究试图确定在 颅内恶性胚胎性生殖细胞肿瘤的治疗上是否可用化 疗取代传统的放射治疗，其采用卡铂、足叶乙甙、博 来霉素联合化疗方案（顺铂２０ ｌｎｇ／ｍ·ｄａｙ ＩＶ ｄａｙｓ １— ５＋足叶乙甙１００ ｍｇ／ｍ２·ｄａｙ ＩＶ ｄａｙｓ １～５＋博来霉素 ３０ Ｕ／ｄａｙ ＩＶ ｄａｙｓ ２，９，１６，每３周１周期）对患者化疗 ４个疗程。出现完全缓解者继续追加２个疗程，其余 则增加环磷酰胺强化化疗２个疗程．结果显示生殖 细胞瘤４５例中８４％完全缓解，２年生存率为８４％ （中位随访时间３１个月），但随访期内复发２２例 （４９％），死亡７例（１６％）。说明目前单纯化疗学学报
第１５卷
泌型ＧＣＴｓ，这种脑脊液肿瘤标志物的升高并不一定 伴随血清水平的升高１９１。 ３临床特点与诊断
颅内ＧＣＴｓ病人的症状取决于病人的年龄、肿 瘤的位置与大小。松果体区肿瘤病人常由于中脑导 水管堵塞导致阻塞性脑积水，并由此继发颅内压增 高。２５％一５０％的病人伴有嗜睡和和眼科检查异常。 另外２５％的病人可有共济失调、癫痫和运动障碍。 ５０％的松果体ＧＣＴｓ病人伴随中脑背侧受压体征，瞳 孔缩小，向上凝视麻痹和眼睑下垂（即Ｐａｒｉｎｎａｕｄ综 合征）。内分泌异常和性征发育异常在单纯松果体 ＧＣＴｓ中少见。松果体ＧＣＴｓ病人出现尿崩症常提示 肿瘤转移至四脑室底，尽管影像学可能未发觋【姗。
肿瘤位于鞍上池者常表现为尿崩症，性征发育 迟缓、生长激素不足、垂体前叶功能减退、性早熟及 偏肓和视力下降，而很少引起颅内压升高。基底节区 肿瘤病人最常见的症状为肢体活动障碍。
颅内ＧＣＴｓ的诊断主要依靠临床症状和体征。 肿瘤标志物．神经影像学改变。脑脊液细胞学检查和 组织学检查。最终确诊则依赖于脑脊液肿瘤标志物 水平和（或）活检，组织学诊断和分期对于确定治疗 方案至关重要．而混合型生殖细胞瘤的预后和治疗 方案的选择则取决于其恶性程度最高的成分。
ＷＨＯ分类是颅内ＧＣＴｓ最常用的分类。以组织 学特点和肿瘤细胞分泌肿瘤标志物的不同为基础， 其中最常用的是ＡＦＰ和Ｂ—ＨＣＧ，未来胎盘碱性磷 酸酶（ＰＬＡＰ）和ｃ—Ｋｉｔ可能得到临床应用，这些标志 物可以在血清和脑脊液中检测出来，但脑脊液更灵 敏可靠ｌＳｌ。最近一些欧洲研究中采用了一个新的分类 系统，将颅内生殖细胞肿瘤分为分泌型和非分泌型， 脑脊液ＡＦＰ，＞１０ ｎｇ／ｎ［１ｌ和（或）Ｂ—ＨＣＧ＞５０ ＩＵ／Ｌ为分
除了那些血清或脑脊液出现标志性的肿瘤标志 物水平改变的病例。颅内生殖细胞肿瘤病人常需要 肿瘤活检才能明确诊断，以前由于肿瘤部位多较深， 手术的风险很大，致残率和致死率都很高，且手术易 引起肿瘤播散，因此常采用立体定向活检的办法．但 这种方法获得标本量很少，缺乏足够的样本量常导 致诊断错误。随着显微神经外科技术的发展，开颅手 术的风险大大降低，目前多倾向于开颅手术取病理。 但肿瘤全切在生殖细胞肿瘤治疗当中的意义仍不明 确．也很少有作者研究肿瘤切除程度对治疗效果的 影响。仅对于成熟畸胎瘤，手术可以达到治愈的效 果，对于大部分生殖细胞肿瘤，目前认为手术达到解 除颅内高压和明确肿瘤性质即可。 ５生殖细胞瘤的治疗