细胞色素p450与药物合理用药
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是因其主要组成P450的还原型与CO结合体 在450nm处有特征光吸收蜂而得名。
细胞色素 P450 分布广泛，各种脊椎动物、 无脊椎动物、植物、真菌和细菌中均有它的 存在。其分布具有一定的选择性，它分布于 外源化合物进入体内的主要入口组织。
CYP450S的生化功能
CYP450S催化的主要反应有烷基羟基化、烷基环氧化、羟基的氧化、 氨氧硫部位的脱烷基化、氧化性脱氨、脱氢、脱卤素、C-C断裂 等等。
CYP3A4
• CYP3Ａ4是成人CYP450Ｓ中最重要的成分,约占
CYP450Ｓ总量的30%～40%,居第一位。该酶在许 多内、外源化合物的代谢中起着重要作用包括38个类 别共150多种药物在体内的代谢,还参与部分前致癌物 的活化。
• 外源性化合物： 红霉素、尼莫地平、利多卡因、环孢
素、奥美拉唑、可的松、雌二醇、ＨＭＧ -ＣｏＡ还 原酶抑制剂等
• 美国ADR救治费760亿/年；英国39亿/年
* 我国5000-8000万残疾人，听力残疾占1/3，其 中因药物至残占60-80%
不良反应现状
Adverse Drug Reaction ADR
• 武汉地区 • 1/7死于不合理用药，占住院死亡率11% • 处方错误 ：4% • 无必要甾体抗炎药 47% • 不良反应没有得到合理治疗23%
Cytochrome P450
细胞色素P450酶 在药物研究中的应用
武汉大学药学院
细胞色素P450 在药物合理用药中的作用
最大的医疗和社会效益 最小的卫生资源投入
安全、有效、经济使用药物 选择正确的药物 正确判断疾病
目前医药界存在的问题
乱研
急于求成的科学家
乱产 乱销 乱用
急于发财的商家
急于救人的医生、 急于治病的病人
前药（prodrug)—酶活化靶向前体药物
• 3毒性明显增强— 异烟肼
• 4致癌性增加—环境致癌物与肿瘤易感性
细胞色素P450概述
肝脏内存在许多药物代谢酶系统:
➢微粒体药物代谢酶系统：—— 主要为细
胞色素450(cytochrome P450,CYP)，
➢非微粒体酶系统
➢肠道菌群酶系统；
CYP450酶系
急于 接轨 的管理
用药问题太多
•滥用抗生素—关于上感用抗生素，浪费
25%
养殖业
• 用药剂量过大—产生毒性作用 •联合用药过多—产生药物相互作用
提高医生的用药水平！！！ 提高病人的自我保护意识！！！ 提高职业药师的责任感！！！
不良反应现状
Adverse Drug Reaction ADR
* WHO报道： 因ADR住院5%Байду номын сангаас住院病人ADR发生率10-20%
CYP450S命名
• CYP450酶家族是由字母CYP, CYP正体表示酶，斜体
CYP 表示基因
• 根据蛋白质一级结构氨基酸序列的同源性，>40%归为
同一类， 由阿拉伯数字1～10来表示,如：CYP2;
• 每个家族又分为亚家族（subfamily), 同源性>55%归
于同一个亚族，用大写英文字母进行区分,如 CYP3A、 CYP2D 等；
例：年轻的癫痫死亡病例—无明显病理变化 卡马西平+苯妥英钠— 血药浓度降低
思考
• 比较注重知识的积累，较少讨论实际案例
• 医生查房，主要讨论诊断，不查合理用药
方案
医生诊断
药师参与用药决策
合理用药必备条件
临床药理学的基本知识 生物药剂学的基本知识
药物的体内过程
靶部位浓度高、低、持续时间——疗效
药物代谢 是维持血药浓度的关键因素
• 同一亚族中，根据发现的顺序用阿拉伯数字编序，区分不
同的个体，如CYP3A4、 CYP2C19等
• 再以` 1表示野生型,` 2以后表示变异型的变种,
如CYP1Ａ1` 2
几中重要的CYP450酶
• CYP3A4
• CYP2D6 • CYP2C • CPY1A2 • CYP2E1
由各种p450酶代谢的药物的相对比例
• 催化药物代谢——药物代谢酶
• 决定药物代谢速度——药物代谢酶活性
• 药物代谢酶存在的部位——肝、肠、脑、肾、肺
• 药物代谢主要途径——氧化、还原、水解、结合
I相
II 相
• 药物代谢酶类型——细胞色素P450
•
非细胞色素P450
药物代谢结果
• 1 失活（减毒或解毒）— 大多数药物
• 2 活性明显增加— 非那西丁 对乙酰氨基酚
4%左右。
• 参与异喹胍、抗心律失常、抗高血
压药、三环类抗抑郁药等50多种临 床药物的代谢。
CYP2D6-最具遗传多态性的酶系
• 人类的CYP2Ｄ6基因簇位于22号染色体的长臂上。 • 最常见的变异等位基因为CYP2Ｄ6Ｂ,是第4外显
总反应式：
2e-,2H+
RH+O 2
ROH+H2O
P450
由Ｐ450酶所催化的药物Ｉ相反应常为其在体内代谢的限速步骤, 可影响药物的生物利用度,而药物在体内的药动学个体差异往往是 由于参与代谢的Ｐ450酶活性的个体差异所致,因为Ｐ450酶活性 常受到遗传因素、年龄、疾病状态或其它药物相互作用的影响而 发生改变。
表明其存在遗传多态性。
• 低的CYP3Ａ4活性是浸润期膀胱癌发展的危险因素。
Romker等证实3Ａ4的低活性与ｐ53的过度表达有显著 联系,可能为CYP3Ａ4参与了环境中一种目前尚不清楚的 可诱导ｐ53突变的前致癌物的解毒反应。
CYP2D6-最具遗传多态性的酶系
• CYP2Ｄ6占成人CYP450S的总量
• 内源性化合物： 雌二醇、可待因
CYP3A4
• CYP3Ａ4基因位于7号染色体2区1带,近年来发现的变异
等位基因ＣＹＰ3Ａ4 ｌＢ为5’启动区Ａ290→Ｇ,其分布 频率在白人为4.2%,黑人为66.7%,而在中国人中未见。
• 变异体与酶活性关系有待更深入的研究。 • 尽管CYP3Ａ4活性存在广泛的个体差异,但目前尚无证据
CYP450S分类
• CYP450S由许多异构体组成,这些异构体组成了
Ｐ450酶家族或亚家族。
• (1)线粒体P450：参与类固醇激素的生物合成,
与药物或外来物质代谢无关,不属于药物代谢酶 的范畴; (2)微粒体P450：参与药物、致癌物、类固醇 激素和脂肪酸的代谢。
(3)线粒体和微粒体皆有分布的P450：参与一 些具有重要生理功能的内源性物质的生物合成 与代谢,如血栓素、前列环素、胆固醇、维生素 Ｄ3和胆汁酸等。
细胞色素 P450 分布广泛，各种脊椎动物、 无脊椎动物、植物、真菌和细菌中均有它的 存在。其分布具有一定的选择性，它分布于 外源化合物进入体内的主要入口组织。
CYP450S的生化功能
CYP450S催化的主要反应有烷基羟基化、烷基环氧化、羟基的氧化、 氨氧硫部位的脱烷基化、氧化性脱氨、脱氢、脱卤素、C-C断裂 等等。
CYP3A4
• CYP3Ａ4是成人CYP450Ｓ中最重要的成分,约占
CYP450Ｓ总量的30%～40%,居第一位。该酶在许 多内、外源化合物的代谢中起着重要作用包括38个类 别共150多种药物在体内的代谢,还参与部分前致癌物 的活化。
• 外源性化合物： 红霉素、尼莫地平、利多卡因、环孢
素、奥美拉唑、可的松、雌二醇、ＨＭＧ -ＣｏＡ还 原酶抑制剂等
• 美国ADR救治费760亿/年；英国39亿/年
* 我国5000-8000万残疾人，听力残疾占1/3，其 中因药物至残占60-80%
不良反应现状
Adverse Drug Reaction ADR
• 武汉地区 • 1/7死于不合理用药，占住院死亡率11% • 处方错误 ：4% • 无必要甾体抗炎药 47% • 不良反应没有得到合理治疗23%
Cytochrome P450
细胞色素P450酶 在药物研究中的应用
武汉大学药学院
细胞色素P450 在药物合理用药中的作用
最大的医疗和社会效益 最小的卫生资源投入
安全、有效、经济使用药物 选择正确的药物 正确判断疾病
目前医药界存在的问题
乱研
急于求成的科学家
乱产 乱销 乱用
急于发财的商家
急于救人的医生、 急于治病的病人
前药（prodrug)—酶活化靶向前体药物
• 3毒性明显增强— 异烟肼
• 4致癌性增加—环境致癌物与肿瘤易感性
细胞色素P450概述
肝脏内存在许多药物代谢酶系统:
➢微粒体药物代谢酶系统：—— 主要为细
胞色素450(cytochrome P450,CYP)，
➢非微粒体酶系统
➢肠道菌群酶系统；
CYP450酶系
急于 接轨 的管理
用药问题太多
•滥用抗生素—关于上感用抗生素，浪费
25%
养殖业
• 用药剂量过大—产生毒性作用 •联合用药过多—产生药物相互作用
提高医生的用药水平！！！ 提高病人的自我保护意识！！！ 提高职业药师的责任感！！！
不良反应现状
Adverse Drug Reaction ADR
* WHO报道： 因ADR住院5%Байду номын сангаас住院病人ADR发生率10-20%
CYP450S命名
• CYP450酶家族是由字母CYP, CYP正体表示酶，斜体
CYP 表示基因
• 根据蛋白质一级结构氨基酸序列的同源性，>40%归为
同一类， 由阿拉伯数字1～10来表示,如：CYP2;
• 每个家族又分为亚家族（subfamily), 同源性>55%归
于同一个亚族，用大写英文字母进行区分,如 CYP3A、 CYP2D 等；
例：年轻的癫痫死亡病例—无明显病理变化 卡马西平+苯妥英钠— 血药浓度降低
思考
• 比较注重知识的积累，较少讨论实际案例
• 医生查房，主要讨论诊断，不查合理用药
方案
医生诊断
药师参与用药决策
合理用药必备条件
临床药理学的基本知识 生物药剂学的基本知识
药物的体内过程
靶部位浓度高、低、持续时间——疗效
药物代谢 是维持血药浓度的关键因素
• 同一亚族中，根据发现的顺序用阿拉伯数字编序，区分不
同的个体，如CYP3A4、 CYP2C19等
• 再以` 1表示野生型,` 2以后表示变异型的变种,
如CYP1Ａ1` 2
几中重要的CYP450酶
• CYP3A4
• CYP2D6 • CYP2C • CPY1A2 • CYP2E1
由各种p450酶代谢的药物的相对比例
• 催化药物代谢——药物代谢酶
• 决定药物代谢速度——药物代谢酶活性
• 药物代谢酶存在的部位——肝、肠、脑、肾、肺
• 药物代谢主要途径——氧化、还原、水解、结合
I相
II 相
• 药物代谢酶类型——细胞色素P450
•
非细胞色素P450
药物代谢结果
• 1 失活（减毒或解毒）— 大多数药物
• 2 活性明显增加— 非那西丁 对乙酰氨基酚
4%左右。
• 参与异喹胍、抗心律失常、抗高血
压药、三环类抗抑郁药等50多种临 床药物的代谢。
CYP2D6-最具遗传多态性的酶系
• 人类的CYP2Ｄ6基因簇位于22号染色体的长臂上。 • 最常见的变异等位基因为CYP2Ｄ6Ｂ,是第4外显
总反应式：
2e-,2H+
RH+O 2
ROH+H2O
P450
由Ｐ450酶所催化的药物Ｉ相反应常为其在体内代谢的限速步骤, 可影响药物的生物利用度,而药物在体内的药动学个体差异往往是 由于参与代谢的Ｐ450酶活性的个体差异所致,因为Ｐ450酶活性 常受到遗传因素、年龄、疾病状态或其它药物相互作用的影响而 发生改变。
表明其存在遗传多态性。
• 低的CYP3Ａ4活性是浸润期膀胱癌发展的危险因素。
Romker等证实3Ａ4的低活性与ｐ53的过度表达有显著 联系,可能为CYP3Ａ4参与了环境中一种目前尚不清楚的 可诱导ｐ53突变的前致癌物的解毒反应。
CYP2D6-最具遗传多态性的酶系
• CYP2Ｄ6占成人CYP450S的总量
• 内源性化合物： 雌二醇、可待因
CYP3A4
• CYP3Ａ4基因位于7号染色体2区1带,近年来发现的变异
等位基因ＣＹＰ3Ａ4 ｌＢ为5’启动区Ａ290→Ｇ,其分布 频率在白人为4.2%,黑人为66.7%,而在中国人中未见。
• 变异体与酶活性关系有待更深入的研究。 • 尽管CYP3Ａ4活性存在广泛的个体差异,但目前尚无证据
CYP450S分类
• CYP450S由许多异构体组成,这些异构体组成了
Ｐ450酶家族或亚家族。
• (1)线粒体P450：参与类固醇激素的生物合成,
与药物或外来物质代谢无关,不属于药物代谢酶 的范畴; (2)微粒体P450：参与药物、致癌物、类固醇 激素和脂肪酸的代谢。
(3)线粒体和微粒体皆有分布的P450：参与一 些具有重要生理功能的内源性物质的生物合成 与代谢,如血栓素、前列环素、胆固醇、维生素 Ｄ3和胆汁酸等。