No.4 —— 溶出介质的选用与配制

上海市药品检验所
谢沐风
撰写
【No.4 ——溶出介质的选用与配制】
—— 上海市药品检验所 谢沐风 撰写
1. 溶出介质的选用 建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。选取原则建议如下： 【普通制剂】 (1)酸性药物制剂 pH 值分别为 1.0 或 1.2、5.5~6.5、6.8~7.5 和水； pH 值分别为 1.0 或 1.2、3.0~5.0、6.8 和水；
(2)中性或碱性药物/包衣制剂 (3)难溶性药物制剂 (4)肠溶制剂 【调释制剂】
pH 值分别为 1.0 或 1.2、4.0~4.5、6.8 和水；
pH 值分别为 1.0 或 1.2、6.0、6.8 和水；
pH 值分别为 1.0 或 1.2、3.0～5.0、6.8～7.5 和水。
2. 其他事项 (1) 以上含有 pH 值范围的，可分别按 0.5 或 1.0 间隔测试，如差异较大，应分别予以关注； 如无明显差异，酌情选择即可。pH 值 1.0 或 1.2，系因各国要求不同。
(2) 在了解了该药物 pKa 值之后，如 pKa±1.0 值未能涵盖于以上各 pH 值中，建议测定 pKa±1.0 值溶出曲线，以更好地把握该药物的溶出特性。
(3) 如能测定更多 pH 值曲线，自然可得到更多关于该制剂内在品质信息；当然工作量亦会 增加。
(4) 无论何种制剂都不建议采用 pH8.0 以上的介质进行表达。如确有必要，应提供充足的理 由。
(5) 某些品种还可根据临床使用情况， 考虑在“含有胃蛋白酶的模拟胃液”和“含有胰酶的模拟 肠液”中的体外溶出情况。 含有胃蛋白酶的模拟胃液，英文全称为 Simulated Gastric Fluid，简写为 SGF。有时 亦可附有下标“sp” ，缩写为 SGF[sp]。其配制方法—— 【中国药典】 取稀盐酸 16.4ml（相当于盐酸 3.84ml） ，加水约 800ml 与胃蛋白酶 10g，
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摇匀后，加水稀释成 1000ml，即得。 【美国药典】 取 2.0 氯化钠和 3.2g 胃蛋白酶（标识应为每 mg 中含 800~2500 个活度 单位） ，加 7.0ml 盐酸和水使溶解至 1000ml，即得。该溶液 pH 值应为 1.2。 注释：两配制法有一定差异，研究者可酌情选择。 含有胰酶的模拟肠液，英文全称为 Simulated Intestinal Fluid，简写为 SIF。有时亦可 附有下标“sp” ，缩写为 SIF[sp]。其配制方法—— 【中国药典】 取磷酸二氢钾 6.8g，加水 500ml 使溶解，用 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调 节 pH 值至 6.8；另取胰酶 10g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释至 1000ml，即 得。 【美国药典】 取磷酸二氢钾 6.8g， 加水 250ml 使溶解， 0.2mol/L 氢氧化钠溶液 77ml 加 和 500ml 水，再加胰酶 10g 使溶解后，用 0.2mol/L 氢氧化钠溶液或 0.2mol/L 盐酸溶液调 节 pH 值至 6.8±0.1，再加水稀释至 1000ml，即得。 注释：两配制法基本一致。
(6)
根据实际需要，可在溶出介质中添加表面活性剂，但应对添加种类与浓度进行评价。浓
度研究应从 0.01％(w/v)起点、按照 1、2、5 级别逐步增加，不建议采用 3.0%以上的浓度； 且应注意不同来源的表面活性剂可能会对试验结果带来显著性差异的情况，尤其是使用十二 烷基硫酸钠时，目前我国中检所已有相应标准的该试剂出售。 至于种类，日本倾向采用吐温-80 的原因系为：一者药物较易与十二烷基硫酸钠相互作 用，对试验结果带来影响，而吐温-80 作用较少；二者系因其一般不会因为来源不同而对试 验结果带来显著性影响。研究者可根据试验情况加以综合考虑。
(7)
禁止使用有机溶剂（因为患者是不可能“先喝二两白酒在吃药”的！所以，国外现已规
定必须革除有机溶剂。当体内生物利用度优良，必须放宽体外溶出度试验参数时，可通过加 大表面活性剂浓度的方式得以实现，绝无任何必要性添加有机溶剂！。 ）
(8)
不建议采用推荐以外的溶出介质。如必须，应提供详细验证资料和充足理由。
(9) 试验前应首先进行原料药在各 pH 值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确 测定。 3. 溶出介质的配制
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现阶段，各国对于用于溶出度试验要求的缓冲液配制互不相同，研究者可酌情选用并加 以遴选与验证。现分别列举如下： 【欧洲药典配制法】 各溶出介质列表 pH 值 1.0 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 3.8 4.5 5.5 5.8 6.8 7.2 7.4 7.5 7.6 7.8 8.0 盐酸溶液 制备一系列不同 pH 值的溶出介质时，取规定量的盐酸置 1000ml 量瓶中，用水稀释至 刻度、摇匀、即得。 （参见表 3） 表 3 盐酸溶液的配制 1.0 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 pH 值 盐酸(ml) 9.00 7.65 6.05 4.79 3.73 2.92 2.34 1.84 1.46 1.17 0.92 0.70
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溶出介质 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 盐酸溶液 醋酸盐缓冲液 醋酸盐或磷酸盐缓冲液 醋酸盐或磷酸盐缓冲液 醋酸盐或磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液
上述各溶出介质的组成和配制详述如下。
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醋酸盐缓冲液 — 2mol/L 醋酸溶液。取 120.0g 冰醋酸用水稀释至 1000ml。 — pH3.8 醋酸盐缓冲液。将 0.67g 醋酸钠用水溶解。加入 2mol/L 醋酸溶液 22.6ml 并 用水稀释至 1000ml。 — pH4.5 醋酸盐缓冲液。将 2.99g 醋酸钠用水溶解。加入 2mol/L 醋酸溶液 14.0ml 并用 水稀释至 1000ml。 — pH5.5 醋酸盐缓冲液。将 5.98g 醋酸钠用水溶解。加入 2mol/L 醋酸溶液 3.0ml 并用 水稀释至 1000ml。 — pH5.8 醋酸盐缓冲液。将 6.23g 醋酸钠用水溶解。加入 2mol/L 醋酸溶液 2.1ml 并 用水稀释至 1000ml。
磷酸盐缓冲液 各 pH 值的磷酸盐缓冲液的配制方法见表 4。即将 250ml 0.2mol/L 磷酸二氢钾试液加至 1000ml 量瓶中，加入表中规定量的 0.2mol/L 氢氧化钠溶液，用水稀释至 1000ml，即得。 表4 pH 值 NaOH（ml） pH 值 4.5 0 6.8 磷酸盐缓冲液的配制 5.5 9.0 7.0 5.8 18.0 7.2 6.0 28.0 7.4 6.2 40.5 7.6 6.4 58.0 7.8 6.6 82.0 8.0
NaOH（ml） 112.0 145.5 173.5 195.5 212.0 222.5 230.5
【日本配制法】 (1) pH = 1.2 溶液：取氯化钠 2.0g，加水适量使溶解，加盐酸 7ml，再加水稀释至 1000ml， 混匀，即得。 (3) pH 值 3.0～6.0 介质：取十二水合磷酸氢二钠 17.91g，加水溶解并稀释至 1000mL，即 得 0.05mol/L 的磷酸氢二钠溶液；另取一水合柠檬酸（亦称“枸橼酸” ）5.25g，加水溶解并 稀释至 1000mL，即得 0.025mol/L 的柠檬酸溶液。然后用柠檬酸溶液调节磷酸氢二钠溶液， 使最终 pH 值至目标值即可。 (3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾 1.7g 和无水磷酸氢二钠 1.775g，加水适量使溶解 后，定容至 1000ml，即得。其中的离子浓度（亦称“离子强度” ）较我国药典附录中记载的 约低一倍。
【美国药典配制法（请原谅、尚未进行翻译） 】
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