ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验
ICH-系列指导原则
I C H-系列指导原则-CAL-FENGHAI-(2020YEAR-YICAI)_JINGBIANICH：Quality质量Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision)新原料药和制剂的稳定性试验（第二版）Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新制剂的稳定性试验Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E: Evaluation of Stability Data对稳定性数据的评估处理Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures分析程序的验证Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology分析程序的验证：方法学Q3A(R): Impurities in New Drug Substances (Revised Guideline)新原料药中的杂质（修订版）Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质（修订版）Q3C: Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质：残留溶剂指南Q3C(M): Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance)杂质：残留溶剂指南（修改内容）Q4: Pharmacopoeias药典Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调Q4B: Regulatory Acceptance of Pharmacopoeial Interchangeability药典互替在法规上的可接受性Q5A: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C:Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/ Biological Products生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性Q6: Specifications for New Drug Substances and Products新原料药和制剂的质量规格Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准Q7: Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMPQ7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南Q8: Pharmaceutical Development药物研发Q9: Quality Risk Management质量风险管理ICH：Safety安全S1A: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究需要的指南S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals药物致癌性的检验S1C: Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究之剂量选择S1C(R): Addendum: Addition of a Limit Dose and Related Notes附录：极限剂量和有关注释的的补充S2A: Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals受法规管辖的药物基因毒性检验的特定方面的指南S2B: Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing for Pharmaceuticals 基因毒性：药物基因毒性检验的标准S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies毒物代谢动力学指南的注释：毒性研究中的全身性暴露量的评估S3B: Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药物代谢动力学：重复剂量的组织分布研究指南S4:??Single Dose Toxicity Tests单剂量毒性检验S4A:??Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing)动物体内慢性毒性持续时间的检验（啮齿动物和非啮齿动物毒性检验）S5A: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products药物对生殖发育的毒性的检验S5B(M): Maintenance of the ICH Guideline on Toxicity to Male Fertility:??An Addendum to the Guideline on Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products对男性生殖能力的毒性的指南的变动：药物对生殖发育的毒性的检验指南增加了一个附录S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals生物技术生产的药物的临床前安全评价S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals人用药的安全药理学研究S7B: The Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization(QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals药物延迟心室复极化（QT间期）潜在作用的非临床评价S8: Immunotoxicology Studies for Human Pharmaceuticals人用药免疫毒理学研究M3(M): Maintenance of the ICH Guideline on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals药物的对人临床试验的非临床安全研究指南的变动E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions对用于无生命危险情况下长期治疗的药物进行临床安全评估的族群暴露量范围E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting临床安全数据管理：速报制度的定义和标准E2B(R): Revision of the E2B(M) ICH Guideline on Clinical Safety Data Management Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports个案安全报告送交的临床安全数据管理的数据要素指南（E2B（M））的修订版E2B (M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including: Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports临床安全数据管理的变动包括：个案安全报告送交的数据要素E2B(M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including Questions and Answers临床安全数据管理的变动，包括问答E2C: Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs临床安全数据管理：已上市药品的周期性安全数据更新报告Addendum to E2C: Periodic Safety Update Reports for Marketed DrugsE2C的附录：已上市药品的周期性安全数据更新报告E2D: Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting批准后的安全数据管理：速报制度的定义和标准E2E: Pharmacovigilance Planning药物警戒计划E3: Structure and Content of Clinical Study Reports临床研究报告的结构和内容E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration支持药品注册的剂量－效应资料E5: Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data引入海外临床数据时要考虑的人种因素E6: Good Clinical Practice: Consolidated GuidelineGCP：良好的临床规范：统一的指南E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics对特定族群的支持的研究：老人病学E8: General Considerations for Clinical Trials对临床试验的总的考虑E9: Statistical Principles for Clinical Trials临床试验的统计原则E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials临床试验中控制组和有关课题的选择E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population小儿科药物的临床调查E12A: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs新抗高血压药物的临床评价原则E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs非抗心率失常药物的QT/QTc 间期和致心率失常潜在作用的临床评价Multidisciplinary Guidelines 多学科兼容的指南M1: Medical Terminology医学术语M2: Electronic Standards for Transmission of Regulatory Information (ESTRI)药政信息传递之电子标准M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical Trials (See Safety Topics)有关临床试验的临床前研究的时间安排M4: The Common Technical Document (See CTD section for complete Status of the guidelines)通用技术文件（见有关CTD章节）M5: Data Elements and Standards for Drug Dictionaries药物词典的数据要素和标准。
ICH Q1~9主要内容列表
ICH：Quality质量各块主要内容：Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision)新原料药和制剂的稳定性试验（第二版）Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新制剂的稳定性试验Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E: Evaluation of Stability Data对稳定性数据的评估处理Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures分析程序的验证Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology分析程序的验证：方法学Q3A(R): Impurities in New Drug Substances (Revised Guideline)新原料药中的杂质（修订版）Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质（修订版）Q3C: Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质：残留溶剂指南Q3C(M): Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance)杂质：残留溶剂指南（修改内容）Q4: Pharmacopoeias药典Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调Q4B: Regulatory Acceptance of Pharmacopoeial Interchangeability药典互替在法规上的可接受性Q5A: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process 基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性Q6: Specifications for New Drug Substances and Products新原料药和制剂的质量规格Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准Q7: Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMPQ7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南Q8: Pharmaceutical Development药物研发Q9: Quality Risk Management质量风险管理。
ICH+Q1A新原料药的稳定性试验
ICH+Q1A新原料药的稳定性试验ICH+Q1A新原料药的稳定性试验陨悦匀匝员粤新原料药的稳定性试验王摇艳（安徽省食品药品监督管理局，安徽合肥摇圆猿园园圆猿）摘要：陨悦匀的第一个指导原则即匝员粤新药原料药及其制剂的稳定性试验，其目的是提供原料药或制剂在各种环境如温度、湿度和光等条件下，其质量随时间变化的情况，并由此建立原料药的再试验期或制剂的货架寿命期以及推荐的贮存条件。
本文摘编陨悦匀对新原料药稳定性试验的指导原则，以供读者在做新原料药稳定性研究时参考。
员摇强制破坏试验原料药的强制破坏试验有助于确定可能的降解产物，帮助了解降解途径和分子内在的稳定性，认证所使用的分析方法的有效性。
强制破坏试验的类型取决于各种原料药的性质。
强制破坏试验通常仅需对一批原料药进行试验，它包括温度砸匀苑缘豫（高于加速试验温度估原料药在溶液或混悬液状态时，或更大）、氧化、光解对原料药的影响。
该试验也应评员园益，如缘园益、远园益等）、湿度（如在一较宽责匀值范围内对圆摇水解的敏感程度。
批的选择进行正式的稳定性研究，应提供至少猿批申报批次原料药的稳定性资料，申报批次应是中试规模生产的批次，其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。
用于正式稳定性研猿摇究的各批次的总体质量应能代表规模生产时的质量。
包装容器进行稳定性研究的原料药应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。
源摇试验频率对于长期试验，试验的频率应足以确定原料药的稳定性状况。
对建议的再试验期至少为员圆个月的原料药，在长期放猿置条件下的试验频率一般为：第一年每猿个月一次，第二年每验放置条件下为期六个月的研究中，个月一次，以后每年一次，直到建议的再试验期。
在加速试至少进行包括初次和未次的猿个时间点（如园、猿、远个月）的试验。
根据研究开发的经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化限度，则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第源个时间点。
当加速试验结果产生了显著变化，则应进行中间放置条件试验，建议进行为期员圆个月的研究，其中至少包括初次和未次缘摇的四个时间点放置条件（如园、远、怨、员圆个月）的试验。
ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验
新原料药和制剂的稳定性试验ICH 三方协调指导原则（1993年10月27日 ICH 指导委员会通过）前言本指导原则是为在欧盟、日本和美国申请新药注册而制定的稳定性试验要求。
它不包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。
本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料的要求。
如有足够的科学依据也可使用其他方法，并不要求完全遵循本原则。
本指导原则对稳定性试验要求提供了一个总原则，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。
对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它满足本原则的要求，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。
本原则不涵盖对取样和特殊的剂型/包装等试验的具体要求。
目的稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件、复验期和货架寿命。
范围本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。
本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。
本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件对分析的影响来选择试验条件的。
世界上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得。
(Grimm, W. Drugs Made in Germany，1985，28:196—202 和1986，29:39—47)。
原料药总则原料药稳定性的资料是评价稳定性的一个组成部分。
强力破坏试验强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定性，并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。
正规研究主要稳定性研究旨在说明原料药在推荐的贮藏条件下贮存，在复验期内其质量仍符合规范。
批的选择加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。
在申报时，长期试验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少12 个月。
试产规模生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。
ICH Q1A R2新药物与新产品稳定性研究Q1A(R2)
ICH指导原则新药物与新产品稳定性研究Q1A（R2）2003.2.6现行第4版新药物与新产品稳定性研究Q1A（R）修正说明本说明意在指出引入ICH Q1F“国际气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申报稳定性数据”后Q1A（R）所作修正，修正如下：1.下列章节中，中间条件环境由30℃±2℃/60%RH±5%修正为30℃±2℃/65%RH±5%1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况3. 2.2.7.3 半透过性容器包装的制剂4. 3 术语-“中间条件检测”2.下列章节中，长期实验储存条件30℃±2℃/65%RH±5%可以替换25℃±2℃/60%RH±5%1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况3. 长期实验储存条件增加30℃±2℃/35%RH±5%作为25℃±2℃/40%RH±5%的可替换条件，其相应的失水率考察举例如下列章节中：1. 2.2.7.3半透过性容器包装的制剂中间条件储存环境可以由30℃±2℃/60%RH±5%转为30℃±2℃/65%RH±5%，储存条件及其转换日期应在注册申请文件中详细标注。
本修正指南颁布三年内，建议向各ICH机关提交的注册申请内容包括中间储存条件30℃±2℃/65%RH±5%全部试验数据。
新原料药及新制剂稳定性研究1. 引言1.1. 目的本指南为ICH Q1A修订版，界定了向欧盟、日本、美国三大机构提交新原料药和新制剂注册申请的稳定性数据包，无意满足向世界其他地区申报或出口药物之需。
本指南致力于解释新原料药和新制剂稳定性数据包，鉴于所考察药物的性质和特定科研用途，针对各种不同实际情况本指南留有充足的可变通之处，只要有正当的科学依据就可以采用这些变通。
ICH Q1A中文版
-一般情况
3术语-“中间试验”
2．在下面的章节中可以用温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%代替温度25℃±2℃/相对湿度60%±5%作为长期稳定性试验的储存条件：
3.对于长期稳定性试验的储存条件，在温度25℃±2℃/相对湿度40%±5%的基础上增加了温度30℃±2℃/相对湿度35%±5%。在下面章节中包含了由此产生的失水比率的相关情况：
日期
新编码
2005年11月
Q1
指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意见。
1992年9月16日
Q1
Q1A
指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。
Q1被重新定名为Q1A。
1993年10月27日
Q1A
Q1A(R)
第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第二阶段草案对外征求意见。
如果在加速储存条件下的前3个月出现显着改变，应当对短期偏离标签上的储存条件的影响做出讨论，如在运输和处理过程中。可以用进一步的试验来支持该讨论，附加试验可采用单批原料药在不到3个月时间内增加检测频率。若前3个月就出现显着改变，通常没有必要将检测持续到6个月。
研究
储存条件
申报数据覆盖的最低时长
长期
-20℃±5℃
对于预期会随时间发生变化的某种定量指标来说，其分析方法是确定在95%的单侧置信度的平均曲线与可接受标准相交的时间点。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估，可以先对每批样品回归曲线的斜率和起始时间的截距进行统计检验（如将p值大于0.25作为无显着性差异的标准）。如果不能将几批数据合并，复检期的制定可基于质量合格保持时间最短的批次。
本指导文件中的试验基于对欧洲、日本、美国这三个地区的气候条件影响分析制定的。世界任何一个地区的平均动力学温度均可以从气象数据中获得，而世界可分为四个气候带Ⅰ～Ⅳ，本指导文件针对的是Ⅰ和Ⅱ气候带。稳定性资料建立的原则已经被确立，即欧洲、日本、美国这三个地区中的任一地区都应被其他两个地区所接受，提供的资料应与本指导文件相一致，而标签规格应与各自国家/地区的要求相一致。
Q1A新原料药和制剂的
30℃±2℃/65℃RH±5﹪RH
12个月 6个月
40℃±2℃/75℃RH±5﹪RH
6个月
注意
❖ ★长期试验在25℃±2℃/60﹪ RH±5﹪RH还是在 30℃±2℃/65﹪RH±5﹪RH条件下进行，由申请者决定
❖ ★★ 如果把30℃±2℃/65℃RH±5﹪RH作为长期试验条件， 则无中间试验条件。
❖ 当加速试验结果发生了显著变化，则应进行中间放置条件试 验。建议进行为期12个月的研究，其中至少包括初次和末次 的四个时间点（如0、6、9、12个月）的试验。
2.1.7 放置条件
❖ 一般，原料药应在一定的放置条件下（在适当的范围内）进 行评价，以检验其热稳定性，必要时也检验其对湿度的敏感 性。选择放置条件和研究时间的长短要充分考虑到的贮藏、 运输及其使用的整个过程。
Q1A(R2) 新原料药和制剂的稳定性试验
1 介绍Βιβλιοθήκη 1.1 指导原则的目的❖ 下述的指导原则是ICH Q I A 指导原则的修订版，它 规定了在欧盟 日本和美国三个地区注册申请新原料 药或制剂所需的一整套稳定性资料的要求，它不包 括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验 内容。
❖ 本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验 主要资料要求，它对实际情况中要求有特定的技术 和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。当有足 够的科学依据是，也可使用其他方法。
ICH Q1B 稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验
A、序言新原料药和制剂的光稳定特性应经过考察并评估，适当的光照应不会引起不可接受的变化。
通常，光稳定性试验批次按照总指导原则中“批次选择”采用一批样品。
在某些情况下，如产品发生变更或变化（如处方、包装）时，应重新进行光稳定性试验。
是否需要重新进行光稳定性试验，则应依据申报时测定的光稳定特性及产品变更和/或变化的类型确定。
本指导原则主要阐述注册申报新分子实体及其制剂所需报送的光稳定性试验资料，不包括已使用的药物（如在使用中的）的光稳定性试验及总指导原则中未涵盖的申请内容。
如果有已经证明其科学合理性的替代方法也可采用。
光稳定性试验研究包括：Ⅰ)原料药试验；Ⅱ)除去内包装的制剂试验；如需要，再进行Ⅲ)除去外包装（带内包装）的制剂试验；如需要，再进行Ⅳ) 上市包装的制剂试验。
制剂的试验是依据“制剂光稳定性决策流程图”，通过对其光暴露试验是否产生了不可接受的变化的结果判断进行设计。
“可接受的变化”是指该变化在申请者论证的合理的限度内。
国家/地区应对光敏性原料药和制剂的标签制定相应的要求。
B、光源以下所述的光源可用于光稳定性试验。
除非采用其他合理的方法，申请者应对温度进行适当的控制，以减少局部环境温度变化对试验的影响，或在相同环境中增加暗度控制样品（避光对照）。
药品生产商/申请者可根据光源制造商提供的光谱分布说明书选择1和2中介绍的光源。
选项1：采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。
D65是国际认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)]。
ID65相当于室内间接日光标准。
若光源发射光低于320n m，应滤光除去。
选项 2：相同的样品应同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。
1.冷白荧光灯应具有ISO10977(1993)所规定的类似输出功率。
2.近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～4 00nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。
ICH Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验
ICH-Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验ICH 三方协调指南1993 年10 月27 日，在ICH 进程第四阶段首次1999 年10 月7 日，在ICH 进程第二阶段修订，并于2000 年11 月8 日在ICH 进程的第四阶段被推荐使用。
本指南已第二资助修订并于2003 年2 月6 日达到ICH 进程的第四阶段，被推荐给三方的药政管理机构采用。
1．序言1．1 指南的目的本指南是ICH Q1A 指南的修订版本，定义了新原料药或制剂在欧盟、日本和美国三个地区注册申请所需要的稳定性资料。
它不包括到世界其它地区注册或出口所需要的检验的要求。
本指南寻求建立新原料药和制剂的核心稳定性数据的例示，但是留有充足的灵活性，以便包括由于特定的科学考虑和被评估产品的特性而产生的各种不同的实际情况。
在有科学正当理由的情况下，替代方法可以使用。
1．2 指南的使用范围本指南描述了新分子实体和相关制剂在注册申请时所需要递交的信息。
本指南通常不寻求包括简略申请、变更申请或临床试验申请等所递交的信息。
本指南不包括对具体剂型在其提交的包装系统中所要求的取样和检验的特定细节。
有关新剂型和生物技术产品/生物制品的后续指南，可以分别在ICH 指南Q1C 和Q5C 中获得。
1．3 一般原则稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间是如何变化的，并且由此建立原料药的复验期或制剂的有效期和推荐的贮存条件。
本指南中定义的试验条件的选择是根据对欧盟、日本和美国三个地区的气候条件影响分析的基础上。
世界上任何一个地区的平均动力学温度可以从气象数据中获得，世界可划分为I-IV 四个气候带。
本指南描述了I 和II 气候带。
下列原则已经确立，只要数据符合本指南和标签符合国家或地区的要求，在欧盟、日本和美国三个地区中的任何一个地区获得的稳定性数据将被其它两个地区相互承认。
2．指南2．1 原料药2．1．1 通则原料药稳定性的资料是稳定性评价系统性方法的一个主要组成部分。
ICHQ1A中文版
ICH三方协调指导原则新原料药和制剂的稳定性试验2003年02月06日最新第四版Q1A(R)版前言新原料药和制剂的稳定性试验本前言旨在列举出采用ICH Q1F“在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据”后引起的Q1A(R)变化，包括：1.中间条件从30℃±2℃/60%RH±5%RH调整至30℃±2℃/65%RH±5%RH，此变化适用于：2.1.7.1原料药-贮存条件-通常情况2.1.7.1制剂-贮存条件-通常情况2.1.7.3制剂-半密封容器包装3 术语表–“中间试验”2.在下述部分，30℃±2℃/65%RH±5%RH也可代替25℃±2℃/60%RH±5%RH的长期贮存条件：2.1.7.1原料药-贮存条件-通常情况2.1.7.1制剂-贮存条件-通常情况3.在下述部分，增加30℃±2℃/65%RH±5%RH作为25℃±2℃/60%RH±5%RH长期贮存条件的替代条件，并包括相应的失水率取样：2.1.7. 3制剂-半密封容器包装中间蒸汽开关应可以满足中间条件由30℃±2℃/60%RH±5%RH调整至30℃±2℃/65%RH±5%RH，书面详细记录开关使用日期并在注册申请中提交。
本版指导原则在各自ICH三方地区公布后，如适用推荐在注册申请中提供30℃±2℃/65%RH±5%RH中间条件研究结束后三年的所有数据。
新原料药和制剂的稳定性试验ICH三方协调指导原则首次在1993年10月27日遵照ICH4步程序进行推荐使用。
在1999年10月7日遵照ICH2步程序进行改版，并于2000年11月8日遵照ICH4步程序进行推荐使用。
本指导原则在2003年2月6日的ICH指导委员会上遵照ICH4步程序进行二次改版，并推荐应用于ICH三方政策主体中。
ICH Q1B 新原料药和新制剂药物的光稳定性测试中文版
Q1B新原料药和新制剂药物的光稳定性测试1．概述ICH三方协调指导原则中包含了新原料和新制剂药物的稳定性测试，其中光稳定性测试应该是强力破坏试验的一个组成部分。
该文件是总指导原则的一个补充文件，对光稳定性试验的建议A．前言新原料药和新制剂药物的光稳定性应当被评估和考察，以证明适当的光照不会使药品产生不可接受的改变。
正常情况下，按照总指导原则文件中批次选择的原则，选择一批物料，进行光稳定性测试。
在某些情况下，当产品发生了改变或变化（比如，组成或者包装）时，应该重复进行此研究。
此研究是否要重复进行，取决于初期文件中所测定的光稳定性和发生改变的类型该文件主要描述了新化合物及相关制剂药物注册申报时，所需要报送的光稳定性测试的试验资料。
该指南不包括给药后的光稳定性，也不包括在总指导原则文件中没有包含的使用。
如果提供了确实可信的证据，可以选择使用其他的方式代替稳定性测试的系统的方法要进行的研究内容如下：I.原料药光稳定性测试II.未进行内部包装的药物光稳定性测试III.进行了内部包装，但是未进行外部包装的药物光稳定性测试IV.包装已经完毕，上市药物的光稳定性测试药物测试的程度应该根据在药物光稳定性测试的曲线示意图中表述的，可根据到哪一步发生了可以接受的变化来决定试验到哪一步即可停止，“可接受的变化”是指经申报者论证合理的限度内的变化。
光敏性药物和制剂是否要在标签上标记要求，由国家地区相关管理部门来定。
B．光源以下描述的光源可以用于光稳定性测试。
申报者应该对温度进行适当的控制，以降低温度对该检测的影响或者是在相同的环境下进行暗度控制（避光对照）。
对于选择1还是2，药剂生产者或者申报者都需要以光源的光谱分布规格为准选择1：采用任何输出相似于D65／ID65发射标淮的光源，如具有可见紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。
D65是国际上认可的室外日光标准，在1993年的ISO10977中对此进行了规定，ID65是相当于室内间接日光光照的标准。
ICH Q1：稳定性指导原则介绍
名称
总指导原则
Q1A（R2） 新原料药和制剂的稳定性试验
阶段 Step 5
Q1B 稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验
Step 5
Q1C 新剂型的稳定性试验
Step 5
Q1D 新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计 Step 5
Q1E 稳定性数据的评价 Q1F 气候带III和IV注册申请的稳定性数据
5
二、Q1A和Q1B介绍
前言
目的： 列举新原料药及制剂稳定性试验的主要研究内容，对需基于特定科学考虑和具有特
殊性的药物而引起的实际情况的多变性保留了充分的灵活性。当有足够的科学依据时 ， 也可使用其他方法。
范围： 适用于新化学实体药物申报上市及其新剂型的申报。 目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等。
注册批次（Primary batch） 用于正式稳定性研究的原料药或制剂批次，其稳定性数据在注册申报时可分别用于建立复检期或
货架期。原料药的注册批次至少是中试生产规模批次。对于制剂，三批中至少两批是中试规模批次， 第三批规模可小一些，只要它代表了关键生产步骤。然而，一个注册批次也可以是生产规模的批次。
16
二、Q1A和Q1B介绍
稳定性承诺
•当注册批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的货架期时，应承诺在批准 后继续进行稳定性研究，以建立确切的货架期。 •当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的货架期，则认为不需进行批 准后的承诺。否则，有下列情况之一的也应承诺： •1．如果递交资料包含了至少三批生产规模批次的稳定性研究数据但未至货架期，应 承诺继续这些研究直到建议的货架期和进行六个月的加速试验。
新剂型是指与已被相关管理机构批准的现有药品具有相同活性物质但剂型不同 的药品。
ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R2）在2003年2月6日由ICH指导委员会推荐进入ICH进程第四阶段根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。
在ICH进程第四阶段，最后的草案将推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。
新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R）修订本的注释本注释的目的是概述这个指导原则相对Q1A（R）的变化，这些变化是因采纳了ICH Q1F,即“在气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申请的稳定性研究要求”这一指导原则而产生的相关内容，内容包括：1在下列章节中,中间放置条件由30℃±2℃/60%RH±5%RH改变为30℃±2℃/65%RH±5%RH：·2.1.7.1 原料药-放置条件-一般情况·2.2.7.1 制剂-放置条件-一般情况·2.2.7.3 储藏在半渗透包装容器中的制剂·3 术语-“中间试验”2在下列章节中,30℃±2℃/65%RH±5%RH可作为长期试验放置条件25℃±2℃/60%RH±5%RH的合适替代条件：·2.1.7.1 原料药-放置条件-一般情况·2.2.7.1 制剂-放置条件-一般情况3在下列章节中,30℃±2℃/35%RH±5%RH已作为长期试验放置条件25℃±2℃/40%RH±5%RH的合适替代条件，相应的计算失水率比值的例子已包括其中:·2.2.7.3 包装在半渗透包装容器中的制剂中间放置条件可从30℃±2℃/60%RH±5%RH切换为30℃±2℃/65%RH±5%RH，但必须清楚记录切换前后的放置条件和切换日期并在注册申请中阐明。
在本修订的指导原则出版三年后，建议在ICH三地区注册申请中包含有在中间放置条件30℃±2℃/65%RH±5%RH试验的全部数据。
ICHQ1A（R2）新原料药和制剂的稳定性实验（原料药部分）
ICHQ1A（R2）新原料药和制剂的稳定性实验（原料药部分）适用范围本指导原则主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。
对于特殊剂型，其实验样品及实验的特定要求不包括在本指导原则中。
指导原则强制破坏实验目的：有助于确定可能的降解产物，从而进一步了解降解途径和分子内在的稳定性，并对现有的分析方法进行验证。
批次：强制破坏实验通常仅需对一批原料药进行实验。
类型：温度：通常高于加速实验温度10℃，如50℃、60℃等；湿度：如 RH 75%或更大；氧化、光照及较宽pH值范围内对水解的敏感程度。
结果：对于强制破坏条件下出现的降解产物，如果在加速或长期放置条件下并不形成，则可不必再做专门检查。
相关研究的结果应整理成文并报告给相关部门。
稳定性研究的批次至少3个批次（中试规模），且其合成路线和生产工艺应与最终生产时相同。
其质量应能代表规模化生产时的产品的质量。
还可提供其他支持性资料。
包装容器进行稳定性研究的原料药应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。
质量标准质量标准详见 ICH Q6A 及 Q6B 中；此外，原料药降解产物的控制要求详见 ICH Q3A。
实验频率长期稳定性实验：建议复测期至少为12个月的原料药，在长期放置条件下的实验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直到建议的复测期。
加速稳定性实验：在加速实验放置条件下为期6个月的研究中，至少进行包括初次和末次在内的3个时间点（如0、3、6个月）的实验。
注：（1）预计加速实验结果可能会接近显著变化限度，则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第 4 个时间点。
（2）当加速实验结果发生显著变化，则应进行中间放置条件实验。
建议进行为期 12 个月的研究，其中至少包括初次和末次在内的四个时间点（如0、 6、 9、 12 个月）的实验。
放置条件原料药应在一定的放置条件下（在适当的范围内）进行考察，以考察其热稳定性，必要时也考察其对湿度的敏感性。
2016年最新ICH Q1A(R2)《新原料药及其制剂的稳定性试验》指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导文件ICH Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验2003年2月6日发布，现行第4版根据ICH进程，本指导文件由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。
在ICH进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。
Q1A (R2)文件历程原编码历程日期新编码2005年11月Q1 指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意见。
1992年9月16日Q1Q1A 指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。
Q1被重新定名为Q1A。
1993年10月27日Q1AQ1A(R) 第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第二阶段草案对外征求意见。
1999年10月7日Q1A(R1)Q1A(R) 第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。
2000年11月8日Q1A(R1)现行第4版本Q1A(R2) 第二次修订文本得到指导委员会的批准，直接进入第四阶段而无需对外征求意见。
此文本包含了因采纳Q1F（Ⅲ和Ⅳ气候带注册申请的稳定性数据包）所引起的改变，并推荐给ICH三方的法规机构采纳。
2003年2月6日Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验修订说明本说明的目的是概括由于采用了ICH Q1F“Ⅲ和Ⅳ气候带注册申请的稳定性数据包”而使Q1A(R)产生的变更。
这些变更如下：1．在下面的章节中将中间的储存条件从温度30℃±2℃/相对湿度60%±5%改变为温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%：● 2.1.7.1 原料药-储存条件-一般情况● 2.2.7.1 制剂-储存条件-一般情况● 2.2.7.3 在半透性容器中包装的制剂● 3. 术语-“中间试验”2．在下面的章节中可以用温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%代替温度25℃±2℃/相对湿度60%±5%作为长期稳定性试验的储存条件：● 2.1.7.1 原料药-储存条件-一般情况● 2.2.7.1 制剂-储存条件-一般情况3. 对于长期稳定性试验的储存条件，在温度25℃±2℃/相对湿度40%±5%的基础上增加了温度30℃±2℃/相对湿度35%±5%。
新原料药和制剂的稳定性试验
} }
} } } } }
原料药：不符合质量标准 制剂：
1. 含量：与初始值差5%，或用生物或免疫法测定时效价不符合标准 2. 降解产物：超过认可标准 3. 外观、物理常数、功能性试验：不符合认可标准 4. pH：不符合认可标准 5. 溶出度：12个剂量单位不符合认可标准
如运输过程
} }
}
}
}
中间试验：在25℃的原料药或制剂，在30℃/65%RH条件下
试验，适当加速其化学降解或物理变化速率。
}
}
长期试验：在推荐的储存条件下进行稳定性研究，以确定
申请人提出的(或批准的)复检期或有效期。
}
生产批次：使用制造厂房中的生产设备按规模化生产
}
储存条件
申报数 据最低 时长
12个月 6个月
检测频率
推荐研 究期限
25℃± 2℃/60%RH±5%RH 或30℃± 2℃/65%RH±5%RH 30℃± 2℃/65%RH ±5%RH
第1年每3个月1次 第2年每6个月1次 此后每年1次 至少4个时间点， 包括起点和终点 (如0、6、9、12) 至少3个时间点， 包括起点和终点 (如0、3、6)
} } } }
}
}
避免使用”环境条件”或”室温” 标签：如适合，复检日或失效日应显示
}
}
}
} } }
光源
方法1：采用任何输出相似D65/ID65发射标准的光源 如：具有可见－紫外输出的人造日光荧光灯、金属卤化物灯 D65：国际认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)] 方法2：相同样品同时暴露在冷白色荧光灯和近紫外灯下
答：递交失败的分析(如讨论观察到的失败现象)，建议递交3批中间条件 的数据。
ICH学习汇报-part 1
3. 未包含生产批次样品的 应承诺采用生产规模生产的 稳定性试验数据（仅为注册 前3批样品进行长期稳定性 批次样品的稳定性试验数据） 试验，直到建议的复验期。
2
Q1B：原料药和制剂的光稳定性试验
项目 光稳定性试验 目的 原料药 制剂 光稳定性试验 为储存、包装、标签等提供 信息。
2.1 光稳定性试验
1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验
1.2.1 原料药的稳定性试验设计
项目 内容 试验频 率 申报最 短时间 强制降解试验 / 长期试验 原料药 中间试验 加速试验
拟复检期12个月以上 推荐12个月 6个月（0、3、6）* （0,3,6,9,12,18,24,3 （0、6、9、 （冷冻贮藏原料药试验 6) 12） 时间可适当调整） 12个月 初次申报至 少6个月 6个月
4.2 括号设计法（括号法）和矩阵设计法（矩阵法）
定义
前提
在特定时间点被测定的每一组样 品的稳定性具有代表性。
1. 数据收集量减少，估测有效 期准确性稍差。 2. 若简化过度，试验数据将缺 乏代表性。
17
潜在风险
5
Q1E：稳定性数据评价
5.1 复检期/有效期的拟定 5.1.1 定义
原料药的显著变化：指不符合质量标准。 制剂的显著变化： • 含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定； • 降解产物超过标准限度要求； • 外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、 每揿剂量）不符合标准要求。但是，一些物理性能（如：栓剂的变软、 霜剂的熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现； 另外，对于某些剂型： • pH值不符合规定； • 12个剂量单位的溶出度不符合标准的规定。
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新原料药和制剂的稳定性试验ICH 三方协调指导原则（1993年10月27日 ICH 指导委员会通过）前言本指导原则是为在欧盟、日本和美国申请新药注册而制定的稳定性试验要求。
它不包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。
本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料的要求。
如有足够的科学依据也可使用其他方法，并不要求完全遵循本原则。
本指导原则对稳定性试验要求提供了一个总原则，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。
对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它满足本原则的要求，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。
本原则不涵盖对取样和特殊的剂型/包装等试验的具体要求。
目的稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件、复验期和货架寿命。
范围本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。
本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。
本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件对分析的影响来选择试验条件的。
世界上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得。
(Grimm, W. Drugs Made in Germany，1985，28:196—202 和1986，29:39—47)。
原料药总则原料药稳定性的资料是评价稳定性的一个组成部分。
强力破坏试验强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定性，并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。
正规研究主要稳定性研究旨在说明原料药在推荐的贮藏条件下贮存，在复验期内其质量仍符合规范。
批的选择加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。
在申报时，长期试验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少12 个月。
试产规模生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。
用于稳定性研究的各批次原料药的总体质量应既能代表临床前研究的质量，又能代表临床研究以及规模生产时的质量。
实验室规模生产的原料药所得的稳定性数据，可作为辅助性资料。
如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批原料药，应按已批准的稳定性方案进行长期稳定性研究。
试验步骤和试验标准试验项目包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和(或)有效性的内容。
稳定性资料应当包括物理、化学和微生物试验方面的内容。
应使用已论证的、能反映稳定性的试验方法。
重复的程度取决于论证研究的结果。
规范根据临床前和临床研究中所用样品的总体研究的结果来制订可接受的限度。
这些限度需包括单个及总的杂质和降解产物的上限，并依据对临床前和临床试验中所用药物的杂质水平，来证明限度的合理性。
试验放置条件研究时间的长短及放置条件应当充分考虑到今后的贮藏、运输及其使用的整个过程。
采用与制剂相同的放置条件，将易于作比较和评价。
也可使用经确证合理的其他放置条件。
对温度敏感的原料药可选择一个较低的温度，并可作为长期试验放置的温度。
6 个月的加速试验应当在比设计的长期放置温度至少高15℃的条件下进行，并采用和这个温度相适应的湿度。
所设长期试验的放置条件，将在标签和再试验日期上反映出来。
放置条件申报的最短时间期限长期试验：25±2℃/60%RH±5% 12 个月加速试验：40±2℃/75%RH±5% 6 个月如果制剂是在25℃/60％RH 的条件下作长期稳定性试验的，而其原料在40±2℃／75％RH±5％的加速试验条件下放置6 个月后发生“明显变化”，则原料应在中间试验条件(如30±2℃／60％RH±5％)下作附加试验，这些资料均应包括在注册申请中。
最初的注册申请应当包括12 个月研究中的至少6 个月的资料。
如在40℃／75％RH 或30℃／60％RH 条件下发生“明显变化”，表明已不符合规范。
长期试验应在12 个月以后继续进行，以覆盖整个复验期。
积累的数据可在注册申请评价期间向管理机构提交。
从加速试验或从中间试验条件下得到的数据，可用于估测如在运输期间发生短期的储藏条件与标签上规定不符可能会造成的影响。
试验次数试验次数应足以确定原料药的稳定性特点。
在规定的长期试验条件下，试验一般第一年每3 个月测一次，第二年每6 个月测一次，以后每年测一次。
包装溶器进行长期稳定性试验所用的容器应当与实际贮藏和分装时的包装相同或相似。
评价对至少三批原料药的试验和对其物理、化学和微生物稳定性资料的评价，旨在建立未来在相似情况下，大规模生产出的原料药适用的复验期。
批号间变化的程度将会影响未来生产的产品在再试验日期内质量符合规范的可信度。
随时间降低的定量参数的再试验日期，一个可接受的方法是以平均降解曲线的95％单侧置信限与规定的低限相交的时间来确定。
如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估，具体做法是首先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验(如P 值＞0．25 表示无显著性差异)。
如果不能合并，复验期可以根据其中某批样品预期保持在可接受的合理范围内的最少时间来定。
进行线性回归分析时，是否需要进行数据转换，取决于降解关系的性质。
通常可用算术或对数的一次、二次或三次函数关系来表示。
各批次及合并批次(如有必要)的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。
有时数据表明降解和变异非常小，以至于从数据上就可以明显看出所申请的复验期是合理的。
这时通常不必进行正式的统计分析，只需提供正当的理由。
特别是在有加速试验数据支持时，可在观察时间范围外，将实测数据外推到失效日期。
但是这种外推是假定在观察范围外也存在相同的降解关系，因此外推法在每次应用时，必须从降解机制、数学模型的拟合度、批量大小和支持性资料的情况来判断其合理性。
所有评价不仅应包括含量测定，还应包括降解产物的量和其他有关的项目。
说明/标签贮藏温度范围可以与相应国家地区的要求相一致。
但范围的规定应建立在对原料药稳定性的评价基础上。
必要时，应当说明特别要求，尤其是对不能冷冻的原料药。
不能使用如“自然条件”或“室温”这一类术语。
从稳定性资料中可得出复验期。
制剂通则成品稳定性试验设计应以原料药的性质以及从临床处方研究和原料药稳定性研究中得到的经验为基础，应阐述贮存中可能发生的变化以及将产品可变因素选人试验方案的理由。
批的选择加速和长期试验的稳定性资料至少应包括与上市产品具有相同处方、剂型和容器及闭塞物的三批样品的数据，三批中至少有两批样品应是试生产规模生产的，第三批可以少一些(如：固体口服剂型可以25000~50000 片剂或胶囊)。
长期试验至申报时至少应进行12 个月。
所用生产工艺应尽可能模拟用于上市药品大规模生产的工艺，该生产工艺应能提供与上市质量相同的药品，同时也要符合与出厂产品相同的质量要求。
若可能，应该用不同批号的原料药生产几批成品。
实验室规模生产的样品数据不得作为主要稳定性资料。
有关筛选处方或包装的资料可作为辅助资料申报。
如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批制剂，应按已批淮的稳定性方案进行长期稳定性研究。
试验步骤和试验标准试验项目应该包括在贮存期内易于改变和可能影响质量、安全性和(或)药效的那些因素。
分析试验步骤应该经过充分论证，含量测定方法应反映其稳定性。
重复试验程度取决于论证研究的结果。
试验范围不仅应包括化学和生物学稳定性，而且还应包括防腐剂的损失、物理性能和特性、外观以及必要的微生物特性。
应该对在试验放置样品的防腐有效性进行试验和检测，以确定抗微生物防腐剂的含量和效果。
规范可接受的限度与出厂限度有关，出厂限度应从全部所有的稳定性资料中推得。
货架寿命规范应从出厂的规范中合理推得，出厂规范是以稳定性评价和在贮存期内观察到的变化为基础制定的。
它需包括降解产物的上限，其合理性应当依据对临床前和临床验证所用的药物中所观察的结果来判断。
其他试验如颗粒大小和(或)溶出速率所规定的限度，其合理性的判断需要参考在生物利用度和(或)临床研究中所使用批次的样品的观察结果。
抗微生物防腐剂在出厂和货架寿命的规范之间的任何差异应该基于防腐有效性试验。
试验放置条件研究所持续的时间长短和放置条件应充分考虑今后的贮存、运输和随后使用(如：按标签说明配制或稀释)的整个过程。
加速试验和长期试验的放置条件及最短所需时间见下表。
应保证长期试验进行至能涵盖所预期的货架寿命期。
放置条件申报的最短时间期限长期试验：25±2℃/60%RH±5% 12 个月加速试验：40±2℃/75%RH±5% 6 个月当加速试验中样品发生“显著性变化”时，需在中间条件如30±2℃/60%RH±5%下，进行附加试验。
加速试验中发生的“显著性变化”包括：①某批样品的含量比初始测定值低5％；②任何特定的降解物超过了规定限度；③pH 值超出限度；④12 粒胶囊或片剂的溶出度超出了规定限度；⑤外观或物理性质，如色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。
如果在40℃/75%RH 条件下发生显著性变化，那么原注册申请书应该包括有30℃／60％RH 条件下正在进行的一年研究中最少6 个月的数据，也应用上述相同的“显著性变化”的标淮进行判断。
在长期试验进行12 个月以后，应以一个合适的试验周期继续进行一段时间，以涵盖货架寿命期。
在注册申请评估期间应向专家递呈进一步的累积数据。
在批准后最初生产的三批制剂，假如与原注册申请的样品有差异，应该按批准了的药物申请书中相同的稳定性试验方案再进行一次加速和长期稳定性研究。
试验次数应有足够的试验次数，以便确定制剂稳定性特征。
通常第一年每3 个月试验一次，第2年每6 个月试验一次，以后每年试验一次。
在合理前提下，可以使用矩阵法或括号法(参见术语汇编)。
包装材料试验应该按上市时最终包装的要求进行，对未包装药品进行的附加试验可以成为强力破坏性试验和包装评价的辅助资料，对另外相关包装材料的研究有助于确定最后包装。
评价稳定性资料的描述和评价应该采用系统评估法，包括必要的物理、化学、生物和微生物的质量特征等，同时包括该剂型的特定性质(如口服固体剂型的溶出度)。
至少对三批制剂进行稳定性研究，旨在建立起适合于以后所有在相同环境下，以相同工艺生产的相同包装的样品的货架寿命和贮存条件。
个别批号间变化的程度会影响将来生产的产品在保质期内质量符合规范的可信度。
对于随时间降低的参数的货架寿命，一个可接受的方法是确定平均降解曲线的95％单侧置信限与规定的可接受的低限相交的时间。