生理药物动力学模型1
生药学与药动学名词解释
BCS:是依据药物的渗透性和溶解度，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性。
Css（稳态血药浓度/坪浓度）：指药物进入体内的速率等于体内消除的速率时的血药浓度。
MRT：药物在体内平均滞留时间。
阿霉素；是一个有效的化疗药物，但由于对心脏的毒性较大，常常使用受到限制。
半衰期：指药物在体内消除一半所用的时间或血浆药物浓度降低一半所需的时间。
特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比因而半衰期为常数。
包合作用：将药物分子包钳与另一种物质分子的空穴结构内的制剂技术被动扩散：存在于膜两侧的药物服从浓度梯度扩散的过程。
（存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度向低浓度一侧扩散的过程。
）被动转运：是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。
崩解：系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶解成碎粒的过程表观分布容积：是血药浓度与体内药物间的一个比值，意指在药物充分分布的前提下，体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的液体总容积，并不代表具体生理空间。
反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度波动百分数：系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与稳态最大血药浓度值的百分数。
波动度：系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与平稳血药浓度的比值。
残数法：是药物动力学中把一条曲线分段分解成若干指数函数的一种常用方法。
肠肝循环：是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。
处置：分布、代谢和排泄的总过程。
促进扩散：是指某些药物在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度一侧向低浓度一侧的转运。
达坪分数fss（n）：是指n次给药后的血药浓度Cn与坪浓度Css相比，相当于Css的分数。
代谢：药物在吸收过程或进入人体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。
药代动力学
2) 达到稳态某一分数所需要的时间长短取决于半衰期，
而与滴注速率无关。当时间相当于3.32t1/2,时，血药浓度 相当于稳态浓度的90%， 当时间相当于6.64t1/2时，血药 浓度相当于稳态浓度的99%。
3)已知期望血药浓度，可以确定静脉滴注速率k0
k0 Cssk.V
6
（二）开放式二室模型
药物
Ke(k10) 中央室
如预测安替比林的清除率仅为其他外展 数据的1/7
.
29
预测方法
前提条件 1，每个种属的PK均为一级动力学过程
2，蛋白结合率相似
3，有关浓度为线性
4，消除过程为物理性
5，有足够的数据回归
.
30
至少4种动物
将70kg体重代入方程 预测人
.
31
二、生理模型法
前提条件
假定药物的组织和血浆药物浓度的比（Kp）等在动 物间是不变的
CT ,ss C A,ss
消除性组织 2）面积法
Kp
CT,ss CA,ss(1 E)
非消除性组织
Kp
AUCT AUCA
消除性组织 药物的清除率
Kp
AUCT AUCA(1E)
Cli nt
Vmax,i K.m,i
体外肝微粒体酶促反
应求算酶活性参数
（Vmax,i，Km，i）
23
四、 种属间药物代谢的比例扩大 （动物种属间比放）
符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacity －limited drug）或低摄取（l.ow extraction)药物，如华法林20
低摄取 华法林
高摄取 利多卡因
肝血流对肝清除率的影响
（实线代表正常时，虚线代表肝血流量减少时。
药动学概述
药动学研究的新进展
(1) 矩量法(statistical moment theory)
➢ 统计矩概念的基础是：当一定量的药物输入机体时，不论是在 给药部位或在整个机体内，各个药物分子滞留时间的长短，均 属随机变量。药物的吸收、分布及消除可视为这种随机变量所 相应的总体效应，因而药－时曲线是某种概率统计曲线。
Pharmacokinetics,“PK” 药动学 应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种 途径进入体内吸收、分布、代谢、排泄过程的“量时”变化或 “血药浓度经时”变化动态变化规律的一门科学。
Pharmacodynamics ,“PD” 药效学
研究药物对机体的药理作用和作用机理，包括观测生理机能的改 变、生化指标的变化和组织形态学变化等内容。
杂的体内过程； ➢ 求出模型的特解与通解，推证与建立包括药物输入与输
出、体内与体外、药动与药效的关系、特殊个体动力学 参数与群体动力学参数的关系在内的一系列重要公式。 ➢ 理论上取得的重大突破，必将为药动学的实验设计及具 体应用开辟广阔前景。
二、药动学的基本研究任务
在实验上求参数
根据机体给药后观测到的样本药物浓度的经时数据，选择合适的模型， 并求出这种模型中有关的具体参数，使该模型与实验值能紧密地“嵌 合”起来，“模型嵌合”70年代前多采用残数法，后来多用计算机进 行编程处理。 准确的获得不同时间点体内药物的量：在线检测技术、固相微萃取技 术、液质联用技术等 用适宜的数据处理方法揭示药物在体内的动态变化规律： Laplace变 换法、输入函数与配置函数法、流线图法、残数法及人工神经网络等。
优点：
能更精细表征任何器官或组织中药物浓度的经时过程。 生理模型各参数采用真实解剖值，故机体生理病理的 改变而引起药物处置动力学的变化，能通过某些参数 的改变来估计。 种属之间的数据可以互相推算。
药为动力学模型-一室模型
药为动力学模型一般说来，一种药物要发挥其治疗疾病的作用，必须进入血液，随着血流到达作用部位。
药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸收，而借助于血液循环往体内各脏器组织转运的过程称为药物的分布。
药物进入体内以后，有的以厡型发挥作用，并以厡型经肾脏排出体外；有的则发生化学结构的改变--称为药物的代谢。
代谢产物可能具有药理活性，可能没有药理活性。
不论是厡型药物或其代谢产物，最终都是经过一定的途径(如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)离开机体，这一过程称为药物的排泄。
有时，把代谢和排泄统称为消除。
药物动力学(Pharmacokinetics)就是研究药物、毒物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢及排除过程的定量规律的科学。
它是介于数学与药理学之间的一门新兴的边缘学科。
自从20世纪30年代Teorell为药物动力学奠定基础以来，由于药物分析技术的进步和电子计算机的使用，药物动力学在理论和应用两方面都获得迅速的发展。
至今，药物动力学仍在不断地向深度和广度发展。
药物动力学的研究方法一般有房室分析；矩分析；非线性药物动力学模型；生理药物动力学模型；药物药效学模型。
下面我们仅就房室分析作一简单介绍。
为了揭示药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程的定量规律，通常从给药后的一系列时间(t) 采取血样，测定血(常为血浆，有时为血清或全血)中的药物浓度( C )；然后对血药浓度——时间数据数据(C —t 数据)进行分析。
一 一室模型最简单的房室模型是一室模型。
采用一室模型，意味着可以近似地把机体看成一个动力学单元，它适用于给药后，药物瞬间分布到血液、其它体液及各器官、组织中，并达成动态平衡的情况。
下面的图(一)表示几种常见的给药途径下的一室模型，其中C 代表在给药后时间t 的血药浓度，V 代表房室的容积，常称为药物的表观分布容积，K 代表药物的一级消除速率常数，故消除速率与体内药量成正比，D 代表所给剂量。
图一(a)表示快速静脉注射一个剂量D ，由于是快速，且药物直接从静脉输入，故吸收过程可略而不计；图一(b)表示以恒定的速率K ，静脉滴注一个剂量D ；若滴注所需时间为丅，则K=D/丅。
生理药物动力学模型的应用.
3. 方程求解
选择合适的程序
(二)生理药物动力学模型的种间外推和种属内推
1. 生理类比法 假定：
药物的表观分配系数和组织摄取率在动物间是不变的，则
可将人体的生理、生化参数代入在动物体内中建立的相应
的方程中，求解就可得到人体的药物动力学方程。
2. 体形变异法 解剖、生理参数是体重的指数函数 X = aWb
生理药物动力学模型的应用
(一)研究方法的应用和数据处理软件 1. 建立模型：房室数目的确定应恰当 血流限速模型 膜限速模型
2. 收集参数
生理模型参数:
器官模型参数:
表观分配系数(Kp) 药物的游离分数(f) 内在清除率(CLint) ——需要通过实验求算
X：解剖或生理参数；W：体重；a：体形变异系数；b： 体形变异指数
3. 等价时间法
•不同种族动物完成整个生命过程和 完成药物体内过程所需时间有可比性
以静脉给药的MRT或血容量对心输出量的比值作指标，人参比标准为1 人 1 min 小鼠 大鼠 0.13 min 0.22 min 猴 0.49 min 犬 0.52 min
以上是相对于人体等价时间。与动物平均体重的1/4成正比
药物动力学模型 数学建模
………………(5.4)
可见半衰期是常数，且与消除速率常数成反比。
例如，给一名志愿者一次静脉注射某药物100mg，测得给药后一些时刻的血药浓度见下表，和在坐标系上作出各数据点，它们是呈直线散布趋势，故可采用一室模型。
一次静注100mg所得数据
t (h)
C( )
lnC
tlnC
0.5
2
3
6
12
24
5.52
药物动力学模型
一般说来，一种药物要发挥其治疗疾病的作用，必须进入血液，随着血流到达作用部位。药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸收，而借助于血液循环往体各脏器组织转运的过程称为药物的分布。
药物进入体以后，有的以厡型发挥作用，并以厡型经肾脏排出体外；有的则发生化学结构的改变--称为药物的代。代产物可能具有药理活性，可能没有药理活性。不论是厡型药物或其代产物，最终都是经过一定的途径(如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)离开机体，这一过程称为药物的排泄。有时，把代和排泄统称为消除。
假如t=丅时，所给剂量D滴注完毕，则此后的血药浓度便按静注射时的规律下降(如图二)，
不过此时初始浓度为 ，故滴注停止后的C一t方程(为区别起见，特记为 )如下：
药物的药物动力学模型构建与验证
药物的药物动力学模型构建与验证药物动力学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。
构建和验证药物动力学模型是药物研发和临床应用的重要环节，可以帮助科学家和医生更好地理解和预测药物在人体内的药效和副作用。
本文将介绍药物动力学模型的构建过程和验证方法。
一、药物动力学模型的构建药物动力学模型的构建是一个复杂的过程，需要考虑药物的属性、体内过程和数学模型等多个因素。
下面将介绍药物动力学模型构建的主要步骤：1. 收集数据：构建药物动力学模型的第一步是收集与药物相关的数据，包括药代动力学参数、药物浓度随时间的变化等。
这些数据可以通过实验室研究、临床试验或文献调研等方式获得。
2. 选择数学模型：根据收集到的数据，选择适合的数学模型来描述药物在体内的动力学过程。
常用的数学模型包括一室模型、二室模型和生理药动学模型等。
3. 建立方程：根据选择的数学模型，建立描述药物动力学的数学方程。
方程需要考虑生物体的解剖和生理特征，以及药物的特性和作用机制等因素。
4. 参数估计：利用数学统计方法，估计药物动力学模型中的参数。
参数估计的准确性将对模型的可靠性和预测能力产生重要影响。
5. 模型优化：对已建立的药物动力学模型进行优化，不断修改和调整参数，以提高模型的精确度和适应性。
二、药物动力学模型的验证药物动力学模型的验证是评价模型准确性和可靠性的过程，通常通过与实际数据的对比来进行。
1. 内部验证：将已获得的数据分为训练集和验证集，利用训练集来建立药物动力学模型，并将模型应用于验证集来验证模型的预测能力。
内部验证主要评估模型的拟合程度和预测精度。
2. 外部验证：将已验证过的药物动力学模型应用于独立的实验数据，并与实际数据进行对比。
外部验证重点评估模型的适应能力和预测能力，以及模型是否具有广泛的适用性。
3. 敏感性分析：通过对模型中的参数进行敏感性分析，评估模型对各个参数的敏感程度，以及参数变化对模型预测结果的影响。
敏感性分析有助于了解和优化模型的可靠性。
药物动力学一室模型单室模型
=1-4h，庆大霉素，利多卡因，
红霉素，氟喹喹诺酮类；
3、中等消除类
t
1 2
=4-8h，四环素类；
4、慢速消除类
t
1 2
=8-24h，丙硫咪唑；
5、极慢消除类
t
1 2
>
24h，阿维菌素类药物。
部分药物在不同动物体内的消除半衰期见表2-4。
二 、 消 除 速 率 常 数 （ Elimination rate constant，K）
图2-1 快速静脉注射一室模型示意图 其中X0为给药剂量；X为血液中药量；t为变化时间；V为表观分 布容积；k为消除速率常数。
根据一室模型准则和示意图（图2-1）给出微分方程：
dx kx
dt
（2.1）
其中dx/dt为消除速率，x为快速注射经时间t的体内药量 ，负号代表药物从体内消除，消除速率常数k的单位为时间 的倒数（h－1），将上式两边进行变换和积分：
（二）求AUC方法
1、梯形法则（trapezoidal method） 非血管内给药血药浓度时间曲线下面积示意图见图3-5。
图3-5 药时曲线下面积示意图
根据梯形法则可知：
AUC
1 2
[(C1
C0 ) t1
(C2
C1 )(t2
t1 )
(C3
C2 )(t3
t2)
(C(n)
C(n1) )(t(n)
0.3
0.693
0.5
=0.97h-1
三 、 表 观 分 布 容 积 （ Apparent
distribution Volume，Vd）
（一）表观分布容积计算公式
定义：药物在体内分布达到平衡时，体内药量和血药浓度之
药代动力学模型ppt(38张)
Css
k0 kV
定义任意时间血药浓度与稳态浓度比为fss, 即：
f ss
C C ss
从而可以计算血药浓度达到稳态浓度的某一分数fss所需要的时间长短。
假定该时间相当于nt1/2，由3-19式得到： n ln(1 f ss ) 0.693
静脉滴注给药存在下列特征：
1) 按恒速滴注给药， 血药浓度随时间递增，当时间趋
药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制 膜限制模型(membrane limited) 毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。 如脑、睾丸等
药代动力学模型(PPT38页)
药代动力学模型(PPT38页)
肝清除率(Hepatic clearance,CLH )
概念：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当
无穷大时， 血药浓度达稳态。对于同一药物，稳态浓度
大小取决于滴注速率。
2) 达到稳态某一分数所需要的时间长短取决于半衰期，
而与滴注速率无关。当时间相当于3.32t1/2,时，血药浓度 相当于稳态浓度的90%， 当时间相当于6.64t1/2时，血药 浓度相当于稳态浓度的99%。
3)已知期望血药浓度，可以确定静脉滴注速率k0
各阶统计矩的计算
1.零阶矩
AUC c(t)dt
0
2.一阶矩
MRT 0 tC(t)dt AUMC
AUC
AUC
3.二阶矩
误差大、结果不肯定、应用价值小，故不用
药代动力学模型(PPT38页)
用统计矩计算药代动力学参数
一、清除率
是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。
Cl
( dx )dt 0 dt
第3节 生理药物代谢动力学模型 一、生理药物代谢动力学模型的基础
药物按一级动力学消除的特点
药物按一级动力学消除的特点
一级动力学消除是描述药物在体内被代谢和排泄的过程的一种数学模型。
药物按一级动力学消除的特点可以概括如下：
1. 指数衰减：药物按一级动力学消除的过程是指数衰减的。
这意味着在单位时间内，药物在体内的浓度会以固定的比例减少，直到药物完全被清除出体外。
2. 常数半衰期：一级动力学消除中，药物的消除速率和体内浓度成正比。
这导致药物在体内的浓度以常数速率减少。
常数半衰期是指使药物浓度降低50%所需要的时间。
尽管半衰期在不同的个体和药物之间可能有所变化，但在一级动力学消除中，它保持恒定。
3. 一阶速率常数：一级动力学消除还要依赖于一阶速率常数，它表示单位时间内药物被消除的分数。
一阶速率常数与药物的代谢和排泄速度相关，且与药物本身的性质密切相关。
4. 独立于药物浓度：在一级动力学消除中，药物的消除速率仅与一阶速率常数有关，而与药物的浓度无关。
这是一级动力学消除的重要特点之一，它意味着无论药物浓度高低，药物按此模型消除的速率始终保持不变。
总结起来，药物按一级动力学消除的特点包括指数衰减、常数半衰期、一阶速率常数和独立于药物浓度。
了解药物的消除特点可以帮助医生和药物研究人员更好地理解和预测药物在体内的动态过程，从而优化药物的使用和疗效。
临床药物代谢动力学：药物代谢动力学公式
一室模型
一、静脉注射
1. 血药浓度经时方程
浓度时间关系
对数时间关系
一室模型 一、静脉注射
2. 重要参数：
Vd
X X0 C C0
一室模型 一、静脉注射
3. K的求算：
1）血药浓度
2）尿速度法
2）尿亏量法
一室模型 二、静脉滴注
1. 血药浓度时间方程：
k C (1 e kT) e k .t ' (t ' t T ) V .k
三、多剂量给药
1.多剂量函数
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药（经时方程）
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药
一室模型
（一）多剂量给药
3.间歇静脉滴注给药
一室模型
1）稳态最大和最小浓度
2）τ 、t`和 K0的估算
2.303 Ka t max lg Ka K K
c
e
Ka(t t 0)
max
FXo Vd
e
Kt max
c
KaFX 0 K (t t 0) ( Vd ( Ka K )
e
)
一室模型
三、血管外给药
2.重要参数
KaXo V /F ( Ka K ) A
一室模型
一室模型
（一）多剂量给药
4.口服给药
二室模型
血药浓度经时方程
二室模型
3）参数间的关系
K10、K12
二室模型
药代动力学
前言药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。
通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。
近年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。
药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。
通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进行预测。
因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。
药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。
中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。
全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。
因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。
编者药物代谢动力学主编：王广基副主编：刘晓东，柳晓泉编者（姓氏笔画为序）王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。
本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
药动-单室模型-1
0 t
t
AUC
0 t
(C2 C3 ) (C3 C4 ) (C1 C2 ) (t 2 t1 ) (t3 t 2 ) (t 4 t3 ) 2 2 2 （ C n -1 C n ) .......... . ( t n t n 1 ) 2
AUC
符合一级动 力学方程
iv 单室模型静脉注射给药模型图
X0—给药剂量；X—体内t时间的药物量； C--体内t时间的药物浓度；V—表观分布容积； K—一级消除速度常数
根据上述模型图建立微分方程式如下：
dx kx dt
求 解 方
程
一级动力学 方程
拉普拉斯变换（Laplace）
拉氏运算子
L f (t ) f (t ) e dt F ( s )
C0 k lg =t1 / 2 + lg C0 2 2.303
t1 / 2
lg 2 0 . 693 k k
半衰期与剂量无关，与消除速率常数成反比，除药物本身性质 外，与人自身机体条件也有关。
（2）表观分布容积：
体内药量与血药浓度间关系得一个比例常数
X0 X V C0 C
• V＜血浆容量，说明该药物分布在血液中； • V=体液总量，说明该药物在体液分布均匀； • V＞体液总量，说明该药物多被机体的器官、 组织所摄取。
K 为一级消除速度常数； X0为给药剂量。
• 表观分布容积与给药剂量及血药浓度 之间的关系如下 ：
iv
x V C
x C V
C C0 .e
kt
x x0 .e
kt
C C0 .e
取以10为底 的对数
kt
取自然对数
生理模型药物动力学.
所以：
CL· Cin
= QCin – QCout
Q为流经该组织的血流量 Cin 为药物进入组织的动脉血药浓度 Cout为药物离开组织的静脉血药浓度 CL为药物在该特定组织中的表观清除率
上式可进一步表示为：
C in - C out CL Q( ) QE C in
(E表示组织对药物的萃取率)
考虑到游离药物浓度：CL·Cin = Q (Cin - Cout) = CLint·fCout (f为药物的游离分数，CLint为组织的内在清除率)
特性等将机体划分成一定的房室数
• 再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/血浆药物
浓度比、蛋白结合率等参数建立模型 • 有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组， 求解可得相应的药动学参数
(二)组织和器官生理药物动力学模型 • 单个具体房室中药物的清除转运过程， 同样根据物质平衡原理：
dX dX dX dX ( ) in ( ) out ( ) CL dt dt dt dt
( dX ) in dt
为药物进入组织的速度 为药物离开组织的速度
(
dX ) out dt
(
dX ) CL 为药物在组织内被清除的速度 dt
稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：
dX dX dX ( ) in ( ) out dt dt dt
用清除率来表示:
dX CL C Q C 因为： dt
根据上2式可得：
Cout CLint f Q CL CLint f Cin (Q CLint f)
上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系
当组织的内在清除率很小时，即：Q >> CLint
生物药剂学名词解释
1.生物药剂学：研究药物及其剂型吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物疗效三者之间相互作用的科学。
2.消除：代谢+排泄。
3.转运：吸收+分布+排泄。
4.处置：分布+代谢+排泄。
5.药物动力学：是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。
6.吸收：药物由用药部位进入体循环的过程。
7.分布：指进入体循环的药物随血液向组织和脏器转运。
8.代谢：指一种化学结构的物质转变成另一种化学结构的物质。
这个过程在酶的参与下进行，又称生物转化。
9.排泄：指药物或代谢物排出体外。
10.首过效应：吸收的药物随血液首先到达肝脏。
肝脏是药物的主要代谢器官，因为药物进入全身循环前首先受肝脏代谢，使最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称~。
11.表观分布容积：是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，是药动学的一个重要参数。
12.药物的累积：当药物对组织有特殊亲和性时，该组织往往就起了一种贮存的作用。
此时常看到药物从组织解离进入血液的速度要比进入组织的速度慢。
这样当连续用药时，能引起组织中药物浓度逐渐上升的趋势，这种现象称为蓄积。
13.血脑屏障：药物注射后，可迅速进入全身各组织，但向脑转运少。
这说明血液与脑组织之间存在着某种屏障——血脑屏障。
14.第一相反应：引入官能团，大多数脂溶性药物经氧化还原，水解生成极性基团。
15.第二相反应：结合反应，化合物的极性基团或由于第一相反应生成极性基团与机体成分结合。
16.酶促作用：给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，因此促进药物代谢，称酶诱导。
引起诱导的化合物称诱导剂。
17.酶抑作用：某些药物可抑制肝微粒体中酶的作用而抑制另一些药物的代谢，导致后者的药理活性及毒副作用增强，这种药物称为抑制剂。
18.被动扩散：物质服从浓度梯度由高向低转运的过程。
19.主动转运：生物体内一些必要的物质，如K+、Na+、葡萄糖、氨基酸等，通过生物膜转运时，借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运，称~。
生理药代动力学模型
生理药代动力学模型
生理药代动力学模型是关于药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄
过程的数学描述。
这种模型旨在对药物在体内的各种过程进行有效的量化，并且可以用来优化药物治疗方案和预测药物响应。
生理药代动力学模型包括以下几个方面：
1.质量平衡方程。
描述药物在体内各组织间的分配和转换。
2.药物吸收。
药物从给药部位进入体内的速率。
3.药物分布。
药物在各组织之间的分布方式和速率。
4.药物代谢。
药物在体内的转化、代谢和清除过程。
5.药物排泄。
药物在体内的排泄途径和速率。
生理药代动力学模型可以利用物理学、生理学、生化学等知识来建立，以理解和预测药物在体内的行为，从而指导药物的设计和使用。
同时，这
些模型也有助于制定个性化的用药方案，使药物治疗更加精确和有效。
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三) 肾清除模型 肾小球滤过, 肾小球滤过, 肾小管分泌和重吸收也是 影响肾脏药物排泄的因素。 影响肾脏药物排泄的因素。 肾小球滤（ 肾小球滤（glomerular filtration GFR） rate, GFR）过取决于血浆中药物游离分 数和血流灌注速率 肾小管重吸收与药物的脂溶性有关, 肾小管重吸收与药物的脂溶性有关,受尿 液的pH影响 液的pH影响 pH 肾小管的分泄又涉及到载体转运机制。 肾小管的分泄又涉及到载体转运机制。
dCT Q ⋅ C A Q ⋅ CT = − dt VT VT ⋅ K p
如果动脉血药物浓度为常数, 如果动脉血药物浓度为常数,
CT = 1 − e − kT ⋅t CT ,ss
kT= QT/(VTKp)，分别半衰期t1/2=0.693/kT。 分别半衰期t 药物在组织中达平衡时间取决于组织大小V 药物在组织中达平衡时间取决于组织大小VT、血流灌 注速率Q 和组织/血液药物浓度比K 注速率QT和组织/血液药物浓度比Kp。对于特定的药物 QT/VT大, 达平衡时间快. 达平衡时间快.
二、分布 大多数组织仅参于药物分布, 大多数组织仅参于药物分布, 符合血流 灌注限制模型特征, 灌注限制模型特征,
VTdCT/dt= Q(Ca-Cv) 反映两种浓度间的关系。 用组织与血药浓度的比值 Kp 反映两种浓度间的关系 。 Kp 称 之 为 组 织 中 药 物 分 布 系 数 (partition 或称之组织/血液药物浓度比. coefficient of drug )或称之组织/血液药物浓度比. Kp=CT,ss/ Ca,ss = CT,ss / Cv,ss
稳态时， 则有： 稳态时，dCT/dt=0, 则有： 消除速率=Q(Cin-Cout) 组织中药物清除率(Clearance, 组织中药物清除率(Clearance, Cl)
Cl= Q(Cin-Cout) /Cin =QE
组织药物的摄取率(extraction ratio， E 组织药物的摄取率(extraction ratio，E), F=1- 为组织药物的利用度(availability) (availability)。 F=1-E 为组织药物的利用度(availability)。 某药物通过肝脏E=0.75, 血流速率Q=1240 某药物通过肝脏E=0.75, 血流速率Q=1240 Cl=0.75× l/min, 则肝的清除率 Cl=0.75×1240=930 ml/min。药物一次通过肝脏时, 就有75% 75%的药 ml/min。药物一次通过肝脏时, 就有75%的药 物被肝脏摄取。 物被肝脏摄取。也就是说该药物的肝首过效应 绝对生物利用度仅为25% 25%。 为75%, 绝对生物利用度仅为25%。
药物扩散屏障取决于药物的性质和组织特性 血流灌注速率模型(perfusion (perfusion1） 血流灌注速率模型(perfusion-rate limited)： limited)：扩散屏障仅仅限于细胞膜 药物进 入组织中的速率主要受到组织血流灌注速率的 控制 膜限制模型(membrane limited)： 2） 膜限制模型(membrane limited)：少数组 织如脑, 因脑毛细血管内皮的特殊功能, 织如脑, 因脑毛细血管内皮的特殊功能, 限制 大分子和极性化合物的通透, 大分子和极性化合物的通透, 对于这些药物来 说，膜的通透性成为药物进入组织的主要限制 因素。 因素。
稳态分布容积 VT,ss:
VT ,ss AT , ss CT ,ss = = VT ⋅ C A,ss C A, ss
乙酰普鲁卡因在人肝 乙酰普鲁卡因在人肝、脑、肌肉、脂肪中药物 在人 肌肉、脂肪中药物 的分布半衰期分别为0.54 1.07、12.06和 0.54、 的分布半衰期分别为0.54、1.07、12.06和 31.87 min
Cl = Qf u Clint ≈ f u Clint Q + f u Clint
药物的消除率受药酶活性和血浆蛋白结 合率控制. 合率控制.
2）高摄取的药物 (high extraction):
Qf u Clint fuClint>>Q, Cl = ≈Q Q + Clint
药物的清除率受血流灌注速率控制, 药物的清除率受血流灌注速率控制, 最 大清除率等于肝血流灌注速率 。若口服 给药, 因有强大的首过效应, 给药, 因有强大的首过效应, 生物利用 度非常低。 度非常低。
药物的肾清除率（ 药物的肾清除率（Clr） Clr=fuGFR+Cls-ClRa Cls 分泌清除率 ClRa 重吸收清除率 GFR 肾小球滤 游离药物的肾清除率（ 游离药物的肾清除率（Clur） Clur=Clr/fu=GFR+(Cls-ClRa)/fu 大于GFR GFR， 如果 Clur大于GFR，说明存在主动分泌过程
4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 0 2 肾 浓度(ug/g)
脑 肌肉 脂肪
4
6
8
10
时间(min)
图 10-3. 动脉血中浓度为 2 µg/mL 时,乙酰普鲁卡因在的人组织中浓度-时间曲线
整体生理药物动力学模型的建立 建立一个整体的生理药物动力学模型, 建立一个整体的生理药物动力学模型, 必需根据研究的目的和实际要解决的问 通常确定的组织房室应包括:(1) :(1)主 题, 通常确定的组织房室应包括:(1)主 要生命器官;(2)消除器官和(3) ;(2)消除器官和(3)靶器官 要生命器官;(2)消除器官和(3)靶器官 药效和毒性) (药效和毒性)。 1 收集资料 2 整体生理药物动力学模型 3 物质平衡方程
肝脏清除模型
模型（ 模型（model) 充分搅拌模型(well (well1) 充分搅拌模型(well-stirred model), 即假 定组织静脉血中药物浓度与肝组织中药物浓度瞬 间达到动态平衡. 间达到动态平衡.
2)平行管模型或称窦管灌注模型(parallel 2)平行管模型或称窦管灌注模型(parallel tube 平行管模型或称窦管灌注模型 即假定药物沿窦管壁消除, model), 即假定药物沿窦管壁消除, 窦管和肝细 胞中药物浓度由动脉端向静脉方向逐渐降低。 胞中药物浓度由动脉端向静脉方向逐渐降低。
研究意义 生理药物动力学模型: 生理药物动力学模型 (1)预测任何组织器官中药物浓度及代 预测任何组织器官中药物浓度及代 谢产物的经时变化; 谢产物的经时变化 (2)定量地描述病理生理参数变化对药 定量地描述病理生理参数变化对药 物处置性质的影响 (3)将在动物中获得的结果外推至人 从 将在动物中获得的结果外推至人, 将在动物中获得的结果外推至人 而预测药物在人体中血药浓度及组织中 药物浓度变化。 药物浓度变化。
生理药物动力学模型
Phsyiologically based pharmacokinetic model, PBPK model
一、生理药物动力学模型的基础 经典模型 PK： ：
中央室？组织？ 外周室？ 中央室？组织？，外周室？ 生理意义？ 参数 V, K 生理意义？ 与生理功能（ 肾功能）参数关系？ 与生理功能（肝、肾功能）参数关系？
二） 胆汁清除 药物包括代谢产物可以有胆汁中排泄。 药物包括代谢产物可以有胆汁中排泄。 高胆汁清除的药物特点：（ ：（1 高胆汁清除的药物特点：（1）该药物是 主动分泌的。（ 。（2 药物有较大的极性； 主动分泌的。（2）药物有较大的极性； 较大的分子量。 （3）较大的分子量。 主动分泌过程。 主动分泌过程。 肝肠循环。 肝肠循环。 药物在胆汁的排泄存在种属差异。 药物在胆汁的排泄存在种属差异。一般 来说，药物在小鼠、大鼠、 来说，药物在小鼠、大鼠、犬中排泄能 力强， 而在兔、豚鼠、 力强， 而在兔、豚鼠、猴和人中排泄能 力弱。 力弱。
3） 肝脏药物首过效应 （ first pass effect） ） 肝脏药物首过效应（ ）
口服给药首在进入血液循环之前， 口服给药首在进入血液循环之前，先通过肝 门静脉，进入肝脏。 门静脉，进入肝脏。药物的最大生物利用度 F。 。 F=1-E
肝脏中药物清除率Cl 肝脏中药物清除率 H=1.13 l/min。假定 。 肝脏血流速率Q为1.35 l/min, 肝药物摄 肝脏血流速率 为 取率E=ClH/Q=1.13/1.35=0.837, 药物的 取率 最大口服生物利用度F=1 F=1最大口服生物利用度F=1-0.837=0.163
Vmax,i CuH Vmax,i f u Cout Q( Cin − Cout ) = ∑ =∑ Km,i + CuH Km,i + f u Cout
f u Clint E= Q + f u Clint
Qf u Clint Cl = QE = Q + f u Clint
讨论： 讨论： 低摄取药物(low 1）低摄取药物(low extraction) ： fuClint<<Q,
几种代表性药物在肝中摄取率。 低摄取（E<0.3） 卡马西平(carbamazepine) 安定(diazepam) 萘普生(naproxen) 硝基安定(nitrzepam) 苯妥因(phenytion) 苯巴比妥(Phenobarbital) 茶碱(theophylline) 水杨酸(salicylic acid) 华法林(warfarin) 普鲁卡因胺(procainamide) 甲磺丁脲（tolbutamide） 中摄取(0.3< E<0.7) 阿司匹林(aspirine) 奎尼丁(quinidine) 可待因(codeine) 硝苯地平(nifedipine) 去甲阿米替林() 高摄取(E>0.7) 普萘洛尔(proprolol) 可卡因(cocaine) 去甲丙咪嗪(desipramine) 利多卡因(lidocaine) 派替啶(pethidine) 吗啡(morphine) 尼古丁(nicotine) 硝酸甘油(nitroglycerin) 维拉帕咪(verapamil) 镇痛新(pentazocine)