生理药物动力学模型1

肺 脏P 心 脏 H 静 脑 Br 肌 肉M 靶器官 C 脉 脂 肪F 肾 脏K 尿 室 其它组织 i 脾S 肝 脏L Vmax Km 肠G 整体生理药物动力学模型 室 脉 动
二、药物在组织中的命运 1.组织房室 1.组织房室
药物在组织中的命运。 药物在组织中的命运。Q为组织血流灌注速率Ca和Cv 组织血流灌注速率Ca和 Ca 分别为动脉和静脉中药物浓度。 分别为动脉和静脉中药物浓度。
稳态时， 则有： 稳态时，dCT/dt=0, 则有： 消除速率=Q(Cin-Cout) 组织中药物清除率(Clearance, 组织中药物清除率(Clearance, Cl)
Cl= Q(Cin-Cout) /Cin =QE
组织药物的摄取率(extraction ratio， E 组织药物的摄取率(extraction ratio，E), F=1- 为组织药物的利用度(availability) (availability)。 F=1-E 为组织药物的利用度(availability)。 某药物通过肝脏E=0.75, 血流速率Q=1240 某药物通过肝脏E=0.75, 血流速率Q=1240 Cl=0.75× l/min, 则肝的清除率 Cl=0.75×1240=930 ml/min。药物一次通过肝脏时, 就有75% 75%的药 ml/min。药物一次通过肝脏时, 就有75%的药 物被肝脏摄取。 物被肝脏摄取。也就是说该药物的肝首过效应 绝对生物利用度仅为25% 25%。 为75%, 绝对生物利用度仅为25%。
3） 肝脏药物首过效应 （ first pass effect） ） 肝脏药物首过效应（ ）
口服给药首在进入血液循环之前， 口服给药首在进入血液循环之前，先通过肝 门静脉，进入肝脏。 门静脉，进入肝脏。药物的最大生物利用度 F。 。 F=1-E
肝脏中药物清除率Cl 肝脏中药物清除率 H=1.13 l/min。假定 。 肝脏血流速率Q为1.35 l/min, 肝药物摄 肝脏血流速率 为 取率E=ClH/Q=1.13/1.35=0.837, 药物的 取率 最大口服生物利用度F=1 F=1最大口服生物利用度F=1-0.837=0.163
几种代表性药物在肝中摄取率。 低摄取（E<0.3） 卡马西平(carbamazepine) 安定(diazepam) 萘普生(naproxen) 硝基安定(nitrzepam) 苯妥因(phenytion) 苯巴比妥(Phenobarbital) 茶碱(theophylline) 水杨酸(salicylic acid) 华法林(warfarin) 普鲁卡因胺(procainamide) 甲磺丁脲（tolbutamide） 中摄取(0.3< E<0.7) 阿司匹林(aspirine) 奎尼丁(quinidine) 可待因(codeine) 硝苯地平(nifedipine) 去甲阿米替林() 高摄取(E>0.7) 普萘洛尔(proprolol) 可卡因(cocaine) 去甲丙咪嗪(desipramine) 利多卡因(lidocaine) 派替啶(pethidine) 吗啡(morphine) 尼古丁(nicotine) 硝酸甘油(nitroglycerin) 维拉帕咪(verapamil) 镇痛新(pentazocine)
药物扩散屏障取决于药物的性质和组织特性 血流灌注速率模型(perfusion (perfusion1） 血流灌注速率模型(perfusion-rate limited)： limited)：扩散屏障仅仅限于细胞膜 药物进 入组织中的速率主要受到组织血流灌注速率的 控制 膜限制模型(membrane limited)： 2） 膜限制模型(membrane limited)：少数组 织如脑, 因脑毛细血管内皮的特殊功能, 织如脑, 因脑毛细血管内皮的特殊功能, 限制 大分子和极性化合物的通透, 大分子和极性化合物的通透, 对于这些药物来 说，膜的通透性成为药物进入组织的主要限制 因素。 因素。
2.药物清除模型及清除率 药物清除模型及清除率
血流灌注限制性的消除模型
VTdCT/dt= Q(Cin-Cout)-消除速率 CT组织中药物浓度；VT 组织大小 体积 组织中药物浓度； 组织大小(体积 体积); Cin输入溶液 相当于动脉血 中药物浓度 输入溶液(相当于动脉血 相当于动脉血)中药物浓度 Cout输出溶液 相当于静脉血 中药物浓度 输出溶液(相当于静脉血 中药物浓度, 相当于静脉血)中药物浓度 Q组织的血流速率。 组织的血流速率。 组织的血流速率
稳态分布容积 VT,ss:
VT ,ss AT , ss CT ,ss = = VT ⋅ C A,ss C A, ss
乙酰普鲁卡因在人肝 乙酰普鲁卡因在人肝、脑、肌肉、脂肪中药物 在人 肌肉、脂肪中药物 的分布半衰期分别为0.54 1.07、12.06和 0.54、 的分布半衰期分别为0.54、1.07、12.06和 31.87 min
药物的肾清除率（ 药物的肾清除率（Clr） Clr=fuGFR+Cls-ClRa Cls 分泌清除率 ClRa 重吸收清除率 GFR 肾小球滤 游离药物的肾清除率（ 游离药物的肾清除率（Clur） Clur=Clr/fu=GFR+(Cls-ClRa)/fu 大于GFR GFR， 如果 Clur大于GFR，说明存在主动分泌过程
生理药物动力学模型
Phsyiologically based pharmacokinetic model, PBPK model
一、生理药物动力学模型的基础 经典模型 PK： ：
中央室？组织？ 外周室？ 中央室？组织？，外周室？ 生理意义？ 参数 V, K 生理意义？ 与生理功能（ 肾功能）参数关系？ 与生理功能（肝、肾功能）参数关系？
研究意义 生理药物动力学模型: 生理药物动力学模型 (1)预测任何组织器官中药物浓度及代 预测任何组织器官中药物浓度及代 谢产物的经时变化; 谢产物的经时变化 (2)定量地描述病理生理参数变化对药 定量地描述病理生理参数变化对药 物处置性质的影响 (3)将在动物中获得的结果外推至人 从 将在动物中获得的结果外推至人, 将在动物中获得的结果外推至人 而预测药物在人体中血药浓度及组织中 药物浓度变化。 药物浓度变化。
二、分布 大多数组织仅参于药物分布, 大多数组织仅参于药物分布, 符合血流 灌注限制模型特征, 灌注限制模型特征,
VTdCT/dt= Q(Ca-Cv) 反映两种浓度间的关系。 用组织与血药浓度的比值 Kp 反映两种浓度间的关系 。 Kp 称 之 为 组 织 中 药 物 分 布 系 数 (partition 或称之组织/血液药物浓度比. coefficient of drug )或称之组织/血液药物浓度比. Kp=CT,ss/ Ca,ss = CT,ss / Cv,ss
二） 胆汁清除 药物包括代谢产物可以有胆汁中排泄。 药物包括代谢产物可以有胆汁中排泄。 高胆汁清除的药物特点：（ ：（1 高胆汁清除的药物特点：（1）该药物是 主动分泌的。（ 。（2 药物有较大的极性； 主动分泌的。（2）药物有较大的极性； 较大的分子量。 （3）较大的分子量。 主动分泌过程。 主动分泌过程。 肝肠循环。 肝肠循环。 药物在胆汁的排泄存在种属差异。 药物在胆汁的排泄存在种属差异。一般 来说，药物在小鼠、大鼠、 来说，药物在小鼠、大鼠、犬中排泄能 力强， 而在兔、豚鼠、 力强， 而在兔、豚鼠、猴和人中排泄能 力弱。 力弱。
PBPK: 建立在机体的生理、生化、 建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性 机体的生理 质基础上的一种整体模型, 质基础上的一种整体模型 它将每个相应的组织 器官单独作为一个房室看待, 房室间借助于血液 器官单独作为一个房室看待 循环连接。 循环连接。 房室建立： 房室建立： (1)生理学、解剖学参数如 组织大小 血流灌注 生理学、 生理学 解剖学参数如: 组织大小, 速、肾小球滤过率; 肾小球滤过率 (2) 生化参数如酶促反应参数（Vamx, Km）; 生化参数如酶促反应参数（ (3)药物的热力学性质如脂溶性 电离性等 药物的热力学性质如脂溶性, 药物的热力学性质如脂溶性 (4)药物与机体的相互作用性质 如膜通透性、药 药物与机体的相互作用性质, 药物与机体的相互作用性质 如膜通透性、 物血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等。 物血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等。
肝清除 多个药酶参与反应：VH dCH / dt = ∑ 多个药酶参与反应：
Vmax CuH Km,i + CuH
内在清除率(intrinsic 内在清除率(intrinsic clearance, Clint)
Cl int =
∑
V max
,i
K m + C uH
Cl int = ∑ Vmax,i / K m ,i
4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 0 2 肾 浓度(ug/g)
脑 肌肉 脂肪
4
6
8
10
时间(min)
图 10-3. 动脉血中浓度为 2 µg/mL 时,乙酰普鲁卡因在的人组织中浓度-时间曲线
整体生理药物动力学模型的建立 建立一个整体的生理药物动力学模型, 建立一个整体的生理药物动力学模型, 必需根据研究的目的和实际要解决的问 通常确定的组织房室应包括:(1) :(1)主 题, 通常确定的组织房室应包括:(1)主 要生命器官;(2)消除器官和(3) ;(2)消除器官和(3)靶器官 要生命器官;(2)消除器官和(3)靶器官 药效和毒性) (药效和毒性)。 1 收集资料 2 整体生理药物动力学模型 3 物质平衡方程
dCT Q ⋅ C A Q ⋅ CT = − dt VT VT ⋅ K p
如果动脉血药物浓度为常数, 如果动脉血药物浓度为常数,
CT = 1 − e − kT ⋅t CT ,ss
kT= QT/(VTKp)，分别半衰期t1/2=0.693/kT。 分别半衰期t 药物在组织中达平衡时间取决于组织大小V 药物在组织中达平衡时间取决于组织大小VT、血流灌 注速率Q 和组织/血液药物浓度比K 注速率QT和组织/血液药物浓度比Kp。对于特定的药物 QT/VT大, 达平衡时间快. 达平衡时间快.
肝脏清除模型
模型（ 模型（model) 充分搅拌模型(well (well1) 充分搅拌模型(well-stirred model), 即假 定组织静脉血中药物浓度与肝组织中药物浓度瞬 间达到动态平衡. 间达到动态平衡.
2)平行管模型或称窦管灌注模型(parallel 2)平行管模型或称窦管灌注模型(parallel tube 平行管模型或称窦管灌注模型 即假定药物沿窦管壁消除, model), 即假定药物沿窦管壁消除, 窦管和肝细 胞中药物浓度由动脉端向静脉方向逐渐降低。 胞中药物浓度由动脉端向静脉方向逐渐降低。
Vmax,i CuH Vmax,i f u Cout Q( Cin − Cout ) = ∑ =∑ Km,i + CuH Km,i + f u Cout
f u Clint E= Q + f u Clint
Qf u Clint Cl = QE = Q + f u Clint
讨论： 讨论： 低摄取药物(low 1）低摄取药物(low extraction) ： fuClint<<Q,
Cl = Qf u Clint ≈ f u Clint Q + f u Clint
药物的消除率受药酶活性和血浆蛋白结 合率控制. 合率控制.
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2）高摄取的药物 (high extraction):
Qf u Clint fuClint>>Q, Cl = ≈Q Q + Clint
药物的清除率受血流灌注速率控制, 药物的清除率受血流灌注速率控制, 最 大清除率等于肝血流灌注速率 。若口服 给药, 因有强大的首过效应, 给药, 因有强大的首过效应, 生物利用 度非常低。 度非常低。
三) 肾清除模型 肾小球滤过, 肾小球滤过, 肾小管分泌和重吸收也是 影响肾脏药物排泄的因素。 影响肾脏药物排泄的因素。 肾小球滤（ 肾小球滤（glomerular filtration GFR） rate, GFR）过取决于血浆中药物游离分 数和血流灌注速率 肾小管重吸收与药物的脂溶性有关, 肾小管重吸收与药物的脂溶性有关,受尿 液的pH影响 液的pH影响 pH 肾小管的分泄又涉及到载体转运机制。 肾小管的分泄又涉及到载体转运机制。