医学统计学 十二实验设计

二、准确度和精密度（accuracy and precision）
准确度和精密度是用来评价某种测定 方法（包括仪器、试剂和操作步骤）测得 结果可信赖程度的两项指标。 “准确”是指测定值与真值的接近程 度，也称研究（测定）结果的真实性、有 效度（validity），不真实的东西是无效的。
“精密度”是指用同一仪器（或方法） 对同一标本进行多次测定的平均值，与各个 别测定值接近的程度。 其差值属于随机误差，用标准差或变异 系数来表示其大小，说明某方法的测定重现 性、可信性。所以精密度反映了可信度 （reliability）。
第十二章 实 验 设 计
科学研究 实验研究 调查研究 施加干预措施 不施加干预措施
第一节 实验研究的特点和类型
• 一、实验研究的特点
• ①处理因素（也称“干预因素”），可以人为设置； • ②受试对象可以随机分配到各组； • ③研究过程中除了处理因素不同外，其他干扰因素 能够控制齐同； • ④研究结果若各组间有差别，并且该差别经统计检 验后排除抽样误差的可能性，则可以认为这个差别 是由于不同的处理所致，因果联系较为直接。
随机数字 10 9 14 12 17 15 3 5 2 11 8 0 1 4 7 13 6 16 归 组 乙 乙 丙 丙 丙 丙 甲 甲 甲 乙 乙 甲 甲 甲 乙 丙 乙 丙
二、配对设计 (paired design)
设计方案 ：将实验对象按一定条件配成对
子，再随机分配每对中的两个 对象到实验组和对照组接受不 同处理。
与动物实验相比： ⑴临床试验是以人为研究对象，必须考虑受试对象 的安全及伦理道德问题，做到公正、透明（使受 试者及其亲属和监护人知情）、尊重人格，遵守 国内外有关科学机构、行政组织对临床试验所颁 布的一系列文件、宣言和法规，力求使受试者最 大限度受益和最小限度受损。 ⑵临床试验无法做到象动物实验那样严格控制条件 均衡，受试者组与对照组较难达到均衡、齐同， 同质性较差，医生无法完全地支配或指挥病人的 一切活动和行为，如病人对医嘱执行的依从性也 会出现差别等等。
1. 过失误差（blunder error）：不允许发生的 错误. 2.系统误差（system error）：有偏向性差值的 误差。如所用测量仪器不准，造成测定值偏大或 者偏小。 流行病学中系统误差亦称“偏倚” （bias），包括选择偏倚、测量偏倚和混杂偏倚。 3. 随机误差（random error）：也称“偶然误差” 或“统计误差”。同一仪器对同一对象重复测量 多次，每次测量结果不会完全相同，这是由偶然 因素造成的随机测量误差；又如“抽样误差”。
第六节 临床试验设计
一、一般概念 临床试验是以人体（病人和正常人）作为 研究对象的医学实验研究，经过严密的研 究设计将某种新药（或新疗法）在少数人 中间试用，与当今通用的药物（或疗法） 进行比较，以得出其对人体的作用（疗效 优劣）、不良反应及药物在人体内的吸收、 分布、代谢和排泄一系列动力过程，达到 改进、提高疾病的诊断、治疗和预防效果。
（二）人的选择 1.病人的选择：统一诊断标准。 住院、门诊病人优缺点： 住院病人所处环境较安静，条件容易控制，试验容易维持恒 定，便于医生作观察、检查和记录；资料完整且易达到一定 的精确度。门诊病人受客观环境和主观心理状态不断变化的 影响，对医嘱的依从性（compliance）得不到保障、病历 记录粗糙而难以达到所要求的精确度。但门诊病人并非处在 特殊环境下，所进行的试验而获得的结果经得起日常生活的 考验，不至于出现某种治疗方案在医院里效果好，出院后效 果差的情况，所以门诊病人的试验结果应用面较广。另外用 门诊病人作为受试对象，经济上较为合算，他们不需要特殊 的照顾与护理，且病例数量远多于住院病人。根据实际情 况，初步试验可在门诊病人中进行，较为细微和深入的试验 应该在住院病人中进行。
灵敏度反应其鉴别真阳性的能力
在社区观察防治缺铁性贫血的效果，临床症状、体征、 比色法测血红蛋白不灵敏，因只有缺铁明显时才会有 血红蛋白变化、贫血症状与体征；选血清铁蛋白较灵 敏。灵敏度愈高，漏诊率愈低。
特异度反应其鉴别真阴性的能力
在高血压病的研究中，用血压作指标特异度高；而用头 昏、失眠作为指标特异性差。特异度愈高，误诊率愈低。
二、优效性检验
H 0 : T C，H1 : T C
三、等效性检验
H 0 : T C ，H1 : T C
四、非劣效性检验 H 0 : C T ，H1 : C T
临床试验还和临床治疗有很大的区别：
临床治疗是根据每一位患者的具体情况对 症施治，无需统一的方案，目的只是将患 者治愈，不必追求样本例数的多少。而临 床试验目的是探索某种新药或新疗法是否 安全、有效。必须有一个共同遵循的试验 方案，对所有参与试验的对象均按同一方 案进行处理，不得因人而异、自行其事。 需要追踪的后续性效果（属前瞻性调查） 必须达到较大的样本例数，一次试验达不 到还需长期积累（原因是大多数后续效果 为药物副作用，发生率极低，只有样本量 足够大时才能监测到）。
优点：增强处理间的均衡性，提高检验效能。
临床常用自身（同源）配对和异体配对。
例12-6 有8对受试者，试将每一对随机分配 在甲乙两种处理组中。 方法：第1对两个编号1.1，1.2；第2对编号 2.1，2.2，余仿此。在随机排列表中任一行 依此抄录“0～7”八个随机数字，事先规定 奇数时按甲乙顺序，偶数时取乙甲顺序
（随机进行行间或列间交换）
6种药物注射6只家兔6个部位的拉丁方设计 家兔编号 （行区组） 1 2 3 4 5 6 注射部位编号（列区组） 1 A B E F C D 2 B A D C F E 3 C E F B D A 4 E F C D A B 5 D C B A E F 6 F D A E B C
二、受 试 对 象 • 受试对象（研究对象）：处理因素作用的 客体，由研究目的确定的研究总体（人、 动物、植物、生物材料） 动物实验:动物 临床实验:患者、健康人 现场实验:社区人群 • 基本条件：⑴对处理敏感 ⑵反应稳定
• • • • •
（一）动物的选择 与临床试验相比，动物实验具有许多独特的优点： 1.可以更严格地控制实验条件； 2.可以对实验对象进行有害或可能有害的因素研究； 3.可以直接获取反映实验效应的样本资料。如可把 内脏如肝脏取出测定。 • 4.多数实验动物传代比人类快得多，为遗传、免疫、 肿瘤研究提供极大便利； • 5.实验动物在饲养、管理上一般都比较经济。
第三节 实验设计的基本原则
基本原则
随机原则 对照原则 重复原则 均衡原则
一、对照原则
对照组除了实验因素不同以外，实验过程 中的实验条件和辅助措施，都应相同 常见的对照 安慰剂(placebo): 一种外形与实验药物一样， 内容为无治疗效果的糖丸，外形指的是形状、 颜色、味觉都应相同。
（二）重复原则
受试者 1.1 1.2 2.1 2.2 3.1 3.2 4.1 4.2 5.1 5.2 6.1 6.2 7.1 7.2 8.1 8.2 随机数字 0 6 1 2 4 3 7 5 归组 乙 甲 乙 甲 甲 乙 乙 甲 乙 甲 甲 乙 甲 乙 甲 乙
三、随机区组设计
设计方案: 将条件相近的实验对象配成组，再
表现为实验的例数（样本含量） 和实验重复的次数。
（三）随机原则
随机化的定义是抽取时要使每一观察单位都有同 等的机会被抽取。随机化的方法有抽签和随机数 wk.baidu.com表。
（四）均衡原则
各组除处理因素外，其它条件一致
第四节 研究资料的质量
一、误差（error） 统计上将实验和调查观测到的原始数据计 算得到的某指标的值与真值之差别，即样 本统计量与总体参数之差别称为“误差”。
⑶人除了与动物一样具有一切生物和生理特 征外，更有人的心理活动和人类社会的社 会影响，主观偏见（包括病人和医生两方 面）及精神状态等等影响，使试验结果出 现偏性。
临床试验的检验种类
一、差异性检验
H 0 : T C，H1 : T C ( T C , T C )
二、实验研究的类型
1.实验室实验： 实验对象为动物（动物实 验） 植物 生物材料 2.临床试验 ：实验对象大多为患者 3.社区干预实验：实验对象为社区人群
第二节 实验设计的基本要素
处理因素
（study factor or treatment）
受试对象（study subjects）
实验效应
（experimental effect）
三、实验效应 （experimental effect）
实验效应：处理因素作用于受试对象的反应和 结局，由观察指标体现。 要求指标： 1. 客观性 2. 精确性： 准确度（观察值与真值的接近程度，主要 由系统误差引起）； 精密度（观察值与其均值的接近程度，主要 由随机误差引起）
3. 灵敏度和特异度：
按随机的方法将每个配伍组中的个 体分配到各个对比组中去，给予不 同处理。 优点：增强处理间的均衡性，提高检验效能。
• 例12-7 12名受试者，按性别、年龄和病情 等特征分为三个区组（每组4名），并编号 成1～4号为第Ⅰ区组，5～8号为第Ⅱ区组， 余类推。拟在每一区组内分别给予A、B、 C、D四种处理。 • 操作：先从随机排列表中任意指定三行， 如第6～8行，每行内依次取“1～4”四个随 机数字列在区组内受试者编号之下，事先 规定随机数字1、2、3、4分别代表A、B、 C、D四种处理。
区组 受试者编号 1 随机数字 2 2 1
Ⅰ 3 4 4 3 5 3 6 2
Ⅱ 7 8 4 1
Ⅲ 9 10 11 12 3 2 1 4
12 名受试者构成的三区组四处理的双因素方差分析表 区组 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 处 A 2 8 11 B 1 6 10 C 4 5 9 理 D 3 7 12
四、拉丁方设计 6×6基本拉丁方表： A B C D E F B C D E F A C D E F A B D E F A B C E F A B C D F A B C D E
一、处理因素
由研究目的确定的欲施加或欲观察的、能引 起受试对象直接或间接效应的（生物的、化学的、 物理的）因素。 注意： （1）处理因素标准化 （2）分清处理与非处理因素 非处理因素：与处理因素相对应并同时存在，能 使受试对象产生混杂效应，也称混杂因素。如研 究不同药物对某疾病的疗效，病情是混杂因素。
2.正常人做受试对象：
（1）事先向受试者讲清试验方法和目的，做到 知情选择（inform conseut），不允许隐瞒 和保密； （2）应该保证做到受试对象的健康不受损害， 试验绝对安全。 3.志愿受试者： 耐受性会比普通人更好。会使试验方法 （新药或新疗法）的“副作用”灵敏度下降， 相 对应的是使“效果”灵敏度升高。
第五节 常用的实验设计方法
完全随机化设计
配对设计
配伍组设计 拉丁方设计
一、 完全随机化设计 (randomized control trial)
研究因素为一个，又称为单因素设计。
设计方案 ：将受试对象随机分配到实验
组和对照组。
方 法 ：抽签、随机数字表（或随机
排列表）
例12-4 设有同种系同性别小白鼠14 只，试用随机数字表将它们分成两组。 方法：先将小白鼠随机编号为1， 2， ……，14，然后在附表16随机数字表内任 一列及任一行作为起点向任何方向（上、 下、左、右，甚至对角线斜方向）连续抄录 14个二位数，事先规定奇数归入甲组，偶数 归入乙组（反之亦可）。
动物编号 随机数字 归 组 1 37 甲 2 85 甲 3 94 乙 4 35 甲 5 12 乙 6 33 甲 7 39 甲 8 50 乙 9 08 乙 10 30 乙 11 42 乙 12 34 乙 13 07 甲 14 96 乙
例12-5 试将18只小白鼠随机等分成三 组。方法：先将18只动物随机编号：1～18， 从附表15随机排列表内任意一行，假定为第 13行，依次抄录除去“18、19”的从0～17的 十 八个随机数字。规定：0～5为甲，6～11为乙 ， 121 ～2173 为丙 动物编号 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18