激素及其作用机制
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激素及其作用机制
2020年4月28日星期二
激素的定义
激素是内分泌腺以及具有内分泌功能的 一些组织所产生的微量化学信息分子。它 们被释放到细胞外，通过扩散或被血液运 输到作用的细胞和器官，从而调节靶点代 谢，并通过反馈调节以适应机体内环境的 变化。
激素的特性
合成可调控性
在机体内的合成速度及合成量是受机体的内外环境改变而调控的。激素 由特定的组织、特定的细胞合成，合成后储存于特定部位，而不是直接 就释放到机体周围或体液中,而且一种或是一类激素的合成是可以受到另 一种或一类激素的调控。
腺苷环化酶（有活性）
ATP
cAMP
PKA
(无活性)
PKA
(有活性)
磷酸化酶激酶 磷酸化酶激酶-P
Pi
磷蛋白磷酸酶-1
–
糖原合酶
糖原合酶-P
磷酸化酶b 磷酸化酶a-P
Pi 磷蛋白磷酸酶-1
–
Pi 磷蛋白磷酸酶-1
–
磷蛋白磷酸酶抑制剂-P
PKA（有活性）
磷蛋白磷酸酶抑制剂
（2）调节其它功能蛋白质的磷酸化 (3)对基因表达的调节作用
elememts,HRE）。
类固醇激素与甲状腺素通过胞内 受体调节生理过程
激素受体的功能区域
DNA结合区 核定位序列 激素结合区 受体调节区
练习题
概念 激素、第二信使、受体、G蛋白偶联受 体、Ras蛋白、Raf蛋白 问答题 激素的特性？ 激素化学本质及性质？ 受体和配体结合的特性？ G蛋白介导腺苷酸环化酶系统及磷脂酰 肌醇系统作用模式？
能和受体结合，但不能产生生物学效应， 这种配体叫做拮抗剂（antagonist）。
受体功能
能识别自己特异的信号物质-配体。 把识别和接受的信号准确无误地放大
并传递到细胞内部，启动一系列细胞 内信号级联反应，最后导致特定的细 胞效应。
受体和配体结合的化学键
离子键、氢键、范德华力、疏水作用。
受体-配体结合的特点
GRB2
P
二聚化 SOS
P
细 Ras-GTP 胞
膜
Raf P
MAPKK
P
细
胞
反式作用因子 P
核
调控基因表达
MAPK
P
调节其他蛋白活性
细胞内受体作用机制
胞内受体 核内受体 胞浆内受体
配体 类固醇激素 甲状腺激素
激素调节元件
配体-受体二元复合物识别并结合到 特定的DNA顺序，从而诱导基因转录活 性，即受体本身就是一种转录调节因 子。被激素活化的受体结合的DNA序列 ，即激素调节元件（hormon regulatory
受体的定义
是细胞组成的一类生物大分子，能识别并特 异性地与有生物活性的化学信号物质结合，从而 引发细胞内一系列生化反应，最终导致该细胞产 生特定生物效应。从化学本质上看，受体主要是 蛋白质，特别是糖蛋白，还有一些糖脂等。
能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称
配体(ligand)。
配体与受体结合后产生生物效应，这种配 体称为激动剂（agonist）。
(1) DAG，IP3的生物合成和功能
DAG，IP3 的 功 能
IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合， 促使细胞内 Ca2+释放。
DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活 PKC。
PKC 的结构
C1
C2
C3
C4
调节域
，， 催化域
调节域
C1：富含 Cys，DAG结合部位 C2：Ca2+ 结合部位
作用特异性
一种激素只专一性地使一类或一种细胞产生特定的生理效应。激素的 作用因靶细胞存在有特异性识别和结合激素的受体来实现的。
作用的微量性
靶细胞产生生理效应所需激素的量少，一方面是作用的特异性，另一方 面是激素与其结合的受体的亲和力极高，再则通过级联放大机制扩增 信息强度
激素分泌的可控性
微量性—分泌的严谨性（一种或一类激素的分泌，受到机体、生理状 态、机体内外环境因素改变的调控。此外，也受到另一种或另一类激 素的调控）
cGMP的合成和降解
GＣ GTP
Mg2+
cGMP
PPi
磷酸二酯酶 H2O Ca2+ 或 Mg2+
5´- GMP
PKG的功能
使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化
激素
R
GC
胞膜
GC
NO
GTP
cGMP
PKG
蛋白质磷酸化
* 生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。
1.4 第二信使-NO系统
2 通过相关激酶的信号传导
作用通过中间介质
生化反应和多个相关分子的介导，信息的级联放大
作用“快反应”和“慢反应”
激素作用靶细胞后发挥生理效应的时间
脱敏作用
激素长时间作用靶细胞时，靶细胞会产生一种降低其自 身对激素应答强度的倾向
激素的化学本质和分类
依据化学本质分类： 氨基酸衍生物类(甲状腺分泌的甲状腺素、肾上腺髓质
分泌的肾上腺激素等)
3 有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导
mitogen activated protein kinase kinase kinase
有丝分裂原活化蛋白的激酶 Ras蛋白家族
Raf蛋白家族 MAPK蛋白家族
受体型TPK-Ras-MAPK信息转导途径
细胞外信号 EGF、PDGF等
具PTK活性的受体
有两种构象：非活化型；活化型
信息传递过程中的Ｇ蛋白
家族 主要亚型 效应分子功能
Gs Gs
刺激腺苷环化酶和Ca2+通道
Gi Gil、Gi2 抑制腺苷环化酶 Gq Gq、G11 激活磷脂酶C-β G12 G12、G13 刺激/抑制Na+/H+交换
2 离子通道受体
烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构
3 具有内酶活性的受体
信息传导：
1 磷酸化下游靶分子。 2 重建包含特异性识别磷酸化残基的蛋白质 的信号复合物。
3 具有内酶活性的受体
丝氨酸/苏氨酸受体激酶
与酪氨酸受体激酶区别： 将ATP分子的γ磷酸转移到靶蛋白或
靶酶分子的丝氨酸/苏氨酸残基上。
tyrosine serine threonine
3 具有内酶活性的受体
催化域 C3：ATP 结合部位 C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所
1.2 第二信使-钙离子
Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径
( Ca2+－ CaM激酶途径 )
1.3 第二信使-环核苷酸
cGMP-蛋白激酶G途径 组成
受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)
蛋白质多肽类(垂体前叶、中叶及后叶等分泌） 甾体类（性腺 、肾上腺皮质分泌的，以环戊烷多氢菲为
母体的一类激素）
脂肪酸衍生物类（以前列腺素为代表，含有一个环戊烷
及两个脂肪酸侧链的二十碳脂肪酸）
气体分子：NO、CO
脂溶性和水溶性激素的性质
特征
脂溶性激素
水溶性激素
合成后储存 少见（甲状腺素除外） 储存
1 通过第二信使介导的信号传导 2 通过相关激酶的信号转导 3 有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导 4 靶细胞对配体信号的影响
1 通过第二信使介导的信息传导
第一信使first messager 由细胞分泌的调解细胞生命活动的 化学物质统称为细胞间信息物质， 又称为第一信使。
第二信使Second messager 在细胞内传递信息的小分子化合 物称为第二信使。 包括：cAMP、cGMP，IP3，Ca2+，DAG， Cer，花生四烯酸，NO
结合蛋白 总是
少见
半衰期
长
短
受体
细胞浆或细胞核
细胞膜
作用机制 直接作用于细胞核 通过第二信使
作用距离
内分泌激素
距离远，大多数属于这类，内分泌细胞将激素分泌到胞外，通 过体液循环作用于远距离的组织、器官和细胞。
旁分泌激素
只作用于临近的靶细胞
自分泌激素
作用于分泌细胞自身，自身的自我调节。
激素的作用机制与受体
2.1 酪氨酸受体激酶 2.2 丝氨酸/苏氨酸受体激酶 2.3 氨基酸激酶信号传导的级联放大
2.1 酪氨酸受体激酶
（protein tyrosine kinase,PTK）
A Ras-Raf-MAP 激酶途径
B 磷脂酶C-β
2.2 丝氨酸/苏氨酸受体激酶
激活后激活了丝氨酸/苏氨酸激酶活性 ，并通过Raf-MAP系统进行传导。
1 通过第二信使介导的信息传导
1.1 通过G蛋白偶联产生的第二信使
1.1.1 腺苷酸环化酶系统
腺苷酸环化酶
H
RＲ
β γ
βα GDP γ GTP
AA CC
cAMP
ATP
ATP AMP
腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC)
cAMP 磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE)
结构： 细胞外与配体的结合区、细胞内部具有激 酶活性的结构区、连接两个部分的跨膜结 构区。
3 具有内酶活性的受体
受体酪氨酸受体激酶(PTKs)
结构：细胞外与配体的结合区、细胞内部 具有酪氨酸蛋白激酶活性、连接两个部分 的跨膜结构区。
作用机制：
没有配体---受体是单体 有 配 体---受体是多聚体
1.1.2 磷脂酰肌醇系统
组成 胞外信息分子，受体， G蛋白 (Gp) 磷脂酶C(phospholipase C, PLC) 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2） 甘油二脂(diacylglycerol, DAG) 三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ) 蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)
受体鸟苷酸环化酶系统
膜受体
可溶性受体
胞外
胞 PKH
内
GC
GC
具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域 GC： 鸟苷酸环化酶结构域
3 具有内酶活性的受体
受体一氧化氮合酶系统
精氨酸
瓜氨酸
4 与酪氨酸酶活性相关的受体
干扰素诱导 JAK、STAT复 合体 核内转移及 调节基因转 录机制
细胞膜受体作用机制
（cAMP-dependent protein kinase，PKA）
cAMP
R
Ｃ
R
Ｃ
R： 调节亚基 C： 催化亚基
蛋白激酶的作用
⑴ 调节酶的活性
通过对效应蛋白的磷酸化作用，实 现其调节功能。
糖原合酶经过磷酸化后抑制； 磷酸化酶激活后活性增强。
激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+ 受体
腺苷环化酶 （无活性）
腺苷酸环化酶系统 组成
胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化 酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激 酶A(protein kinase A，PKA)。
细胞外信号分子： 肽类，蛋白质与儿茶酚胺类激素。
cAMP的作用机理
PKA的激活 R 调节亚基 C 催化亚基
蛋白激酶A
受体饱和度（％）
•饱和性 •高亲和性 •专一性 •可逆性 •产生强大的生物学效应。 •体外重组受体的功能再现
配体浓度
配体－受体结合曲线
受体的分类
细胞膜受体：配体为亲水性生物大 分子，如细胞因子、蛋白多多肽类等 。
细胞内受体：脂溶性的甾体类激素 、甲状腺素和维甲酸等。
细胞膜受体
1.G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs)
又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentine receptor)
G蛋白偶联受体的结构
矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。
※ G蛋白(guanylate binding protein)
是一类和GTP或GDP相结合、位于细 胞膜胞浆面的外周蛋白，由、、 三 个亚基组成。
2020年4月28日星期二
激素的定义
激素是内分泌腺以及具有内分泌功能的 一些组织所产生的微量化学信息分子。它 们被释放到细胞外，通过扩散或被血液运 输到作用的细胞和器官，从而调节靶点代 谢，并通过反馈调节以适应机体内环境的 变化。
激素的特性
合成可调控性
在机体内的合成速度及合成量是受机体的内外环境改变而调控的。激素 由特定的组织、特定的细胞合成，合成后储存于特定部位，而不是直接 就释放到机体周围或体液中,而且一种或是一类激素的合成是可以受到另 一种或一类激素的调控。
腺苷环化酶（有活性）
ATP
cAMP
PKA
(无活性)
PKA
(有活性)
磷酸化酶激酶 磷酸化酶激酶-P
Pi
磷蛋白磷酸酶-1
–
糖原合酶
糖原合酶-P
磷酸化酶b 磷酸化酶a-P
Pi 磷蛋白磷酸酶-1
–
Pi 磷蛋白磷酸酶-1
–
磷蛋白磷酸酶抑制剂-P
PKA（有活性）
磷蛋白磷酸酶抑制剂
（2）调节其它功能蛋白质的磷酸化 (3)对基因表达的调节作用
elememts,HRE）。
类固醇激素与甲状腺素通过胞内 受体调节生理过程
激素受体的功能区域
DNA结合区 核定位序列 激素结合区 受体调节区
练习题
概念 激素、第二信使、受体、G蛋白偶联受 体、Ras蛋白、Raf蛋白 问答题 激素的特性？ 激素化学本质及性质？ 受体和配体结合的特性？ G蛋白介导腺苷酸环化酶系统及磷脂酰 肌醇系统作用模式？
能和受体结合，但不能产生生物学效应， 这种配体叫做拮抗剂（antagonist）。
受体功能
能识别自己特异的信号物质-配体。 把识别和接受的信号准确无误地放大
并传递到细胞内部，启动一系列细胞 内信号级联反应，最后导致特定的细 胞效应。
受体和配体结合的化学键
离子键、氢键、范德华力、疏水作用。
受体-配体结合的特点
GRB2
P
二聚化 SOS
P
细 Ras-GTP 胞
膜
Raf P
MAPKK
P
细
胞
反式作用因子 P
核
调控基因表达
MAPK
P
调节其他蛋白活性
细胞内受体作用机制
胞内受体 核内受体 胞浆内受体
配体 类固醇激素 甲状腺激素
激素调节元件
配体-受体二元复合物识别并结合到 特定的DNA顺序，从而诱导基因转录活 性，即受体本身就是一种转录调节因 子。被激素活化的受体结合的DNA序列 ，即激素调节元件（hormon regulatory
受体的定义
是细胞组成的一类生物大分子，能识别并特 异性地与有生物活性的化学信号物质结合，从而 引发细胞内一系列生化反应，最终导致该细胞产 生特定生物效应。从化学本质上看，受体主要是 蛋白质，特别是糖蛋白，还有一些糖脂等。
能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称
配体(ligand)。
配体与受体结合后产生生物效应，这种配 体称为激动剂（agonist）。
(1) DAG，IP3的生物合成和功能
DAG，IP3 的 功 能
IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合， 促使细胞内 Ca2+释放。
DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活 PKC。
PKC 的结构
C1
C2
C3
C4
调节域
，， 催化域
调节域
C1：富含 Cys，DAG结合部位 C2：Ca2+ 结合部位
作用特异性
一种激素只专一性地使一类或一种细胞产生特定的生理效应。激素的 作用因靶细胞存在有特异性识别和结合激素的受体来实现的。
作用的微量性
靶细胞产生生理效应所需激素的量少，一方面是作用的特异性，另一方 面是激素与其结合的受体的亲和力极高，再则通过级联放大机制扩增 信息强度
激素分泌的可控性
微量性—分泌的严谨性（一种或一类激素的分泌，受到机体、生理状 态、机体内外环境因素改变的调控。此外，也受到另一种或另一类激 素的调控）
cGMP的合成和降解
GＣ GTP
Mg2+
cGMP
PPi
磷酸二酯酶 H2O Ca2+ 或 Mg2+
5´- GMP
PKG的功能
使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化
激素
R
GC
胞膜
GC
NO
GTP
cGMP
PKG
蛋白质磷酸化
* 生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。
1.4 第二信使-NO系统
2 通过相关激酶的信号传导
作用通过中间介质
生化反应和多个相关分子的介导，信息的级联放大
作用“快反应”和“慢反应”
激素作用靶细胞后发挥生理效应的时间
脱敏作用
激素长时间作用靶细胞时，靶细胞会产生一种降低其自 身对激素应答强度的倾向
激素的化学本质和分类
依据化学本质分类： 氨基酸衍生物类(甲状腺分泌的甲状腺素、肾上腺髓质
分泌的肾上腺激素等)
3 有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导
mitogen activated protein kinase kinase kinase
有丝分裂原活化蛋白的激酶 Ras蛋白家族
Raf蛋白家族 MAPK蛋白家族
受体型TPK-Ras-MAPK信息转导途径
细胞外信号 EGF、PDGF等
具PTK活性的受体
有两种构象：非活化型；活化型
信息传递过程中的Ｇ蛋白
家族 主要亚型 效应分子功能
Gs Gs
刺激腺苷环化酶和Ca2+通道
Gi Gil、Gi2 抑制腺苷环化酶 Gq Gq、G11 激活磷脂酶C-β G12 G12、G13 刺激/抑制Na+/H+交换
2 离子通道受体
烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构
3 具有内酶活性的受体
信息传导：
1 磷酸化下游靶分子。 2 重建包含特异性识别磷酸化残基的蛋白质 的信号复合物。
3 具有内酶活性的受体
丝氨酸/苏氨酸受体激酶
与酪氨酸受体激酶区别： 将ATP分子的γ磷酸转移到靶蛋白或
靶酶分子的丝氨酸/苏氨酸残基上。
tyrosine serine threonine
3 具有内酶活性的受体
催化域 C3：ATP 结合部位 C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所
1.2 第二信使-钙离子
Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径
( Ca2+－ CaM激酶途径 )
1.3 第二信使-环核苷酸
cGMP-蛋白激酶G途径 组成
受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)
蛋白质多肽类(垂体前叶、中叶及后叶等分泌） 甾体类（性腺 、肾上腺皮质分泌的，以环戊烷多氢菲为
母体的一类激素）
脂肪酸衍生物类（以前列腺素为代表，含有一个环戊烷
及两个脂肪酸侧链的二十碳脂肪酸）
气体分子：NO、CO
脂溶性和水溶性激素的性质
特征
脂溶性激素
水溶性激素
合成后储存 少见（甲状腺素除外） 储存
1 通过第二信使介导的信号传导 2 通过相关激酶的信号转导 3 有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导 4 靶细胞对配体信号的影响
1 通过第二信使介导的信息传导
第一信使first messager 由细胞分泌的调解细胞生命活动的 化学物质统称为细胞间信息物质， 又称为第一信使。
第二信使Second messager 在细胞内传递信息的小分子化合 物称为第二信使。 包括：cAMP、cGMP，IP3，Ca2+，DAG， Cer，花生四烯酸，NO
结合蛋白 总是
少见
半衰期
长
短
受体
细胞浆或细胞核
细胞膜
作用机制 直接作用于细胞核 通过第二信使
作用距离
内分泌激素
距离远，大多数属于这类，内分泌细胞将激素分泌到胞外，通 过体液循环作用于远距离的组织、器官和细胞。
旁分泌激素
只作用于临近的靶细胞
自分泌激素
作用于分泌细胞自身，自身的自我调节。
激素的作用机制与受体
2.1 酪氨酸受体激酶 2.2 丝氨酸/苏氨酸受体激酶 2.3 氨基酸激酶信号传导的级联放大
2.1 酪氨酸受体激酶
（protein tyrosine kinase,PTK）
A Ras-Raf-MAP 激酶途径
B 磷脂酶C-β
2.2 丝氨酸/苏氨酸受体激酶
激活后激活了丝氨酸/苏氨酸激酶活性 ，并通过Raf-MAP系统进行传导。
1 通过第二信使介导的信息传导
1.1 通过G蛋白偶联产生的第二信使
1.1.1 腺苷酸环化酶系统
腺苷酸环化酶
H
RＲ
β γ
βα GDP γ GTP
AA CC
cAMP
ATP
ATP AMP
腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC)
cAMP 磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE)
结构： 细胞外与配体的结合区、细胞内部具有激 酶活性的结构区、连接两个部分的跨膜结 构区。
3 具有内酶活性的受体
受体酪氨酸受体激酶(PTKs)
结构：细胞外与配体的结合区、细胞内部 具有酪氨酸蛋白激酶活性、连接两个部分 的跨膜结构区。
作用机制：
没有配体---受体是单体 有 配 体---受体是多聚体
1.1.2 磷脂酰肌醇系统
组成 胞外信息分子，受体， G蛋白 (Gp) 磷脂酶C(phospholipase C, PLC) 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2） 甘油二脂(diacylglycerol, DAG) 三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ) 蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)
受体鸟苷酸环化酶系统
膜受体
可溶性受体
胞外
胞 PKH
内
GC
GC
具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域 GC： 鸟苷酸环化酶结构域
3 具有内酶活性的受体
受体一氧化氮合酶系统
精氨酸
瓜氨酸
4 与酪氨酸酶活性相关的受体
干扰素诱导 JAK、STAT复 合体 核内转移及 调节基因转 录机制
细胞膜受体作用机制
（cAMP-dependent protein kinase，PKA）
cAMP
R
Ｃ
R
Ｃ
R： 调节亚基 C： 催化亚基
蛋白激酶的作用
⑴ 调节酶的活性
通过对效应蛋白的磷酸化作用，实 现其调节功能。
糖原合酶经过磷酸化后抑制； 磷酸化酶激活后活性增强。
激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+ 受体
腺苷环化酶 （无活性）
腺苷酸环化酶系统 组成
胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化 酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激 酶A(protein kinase A，PKA)。
细胞外信号分子： 肽类，蛋白质与儿茶酚胺类激素。
cAMP的作用机理
PKA的激活 R 调节亚基 C 催化亚基
蛋白激酶A
受体饱和度（％）
•饱和性 •高亲和性 •专一性 •可逆性 •产生强大的生物学效应。 •体外重组受体的功能再现
配体浓度
配体－受体结合曲线
受体的分类
细胞膜受体：配体为亲水性生物大 分子，如细胞因子、蛋白多多肽类等 。
细胞内受体：脂溶性的甾体类激素 、甲状腺素和维甲酸等。
细胞膜受体
1.G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs)
又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentine receptor)
G蛋白偶联受体的结构
矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。
※ G蛋白(guanylate binding protein)
是一类和GTP或GDP相结合、位于细 胞膜胞浆面的外周蛋白，由、、 三 个亚基组成。