抗结核药物概述和发展

利福定 (Rifandine):
HO
O
OH O
OH OH
O O
NH
N
N
O
N
O
OH
O
N-异丁基哌嗪作用增强
利福喷汀(Rifapentine):
HO
O
OH O
OH OH
O O
NH
N
N
O
N
O
OH
O
N-环戊基哌嗪作用增强
§3. 磺胺类药物及抗菌增效剂
Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists
与硝酸银作用,被氧化成异烟酸,析出金属银.
氨 制 硝 酸 银 异 烟 酸 铵 +N 2+A g(银 镜 反 应 )
O
体内代谢
Isoniazid口服吸收迅速 . 但宜空腹服用. 食物和各种耐酸药物,特别是含铝的耐酸药
物(氢氧化铝凝胶),可干扰或延迟吸收. N-乙酰化 (由乙酰化酶控制) 根据乙酰化速度差异,调节病人药量.
苯甲酸二氢叶酸
二氢叶酸
合成酶
还原酶
四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制
O HN H 2N N
OO
N
源自文库
PP
O O OH
OH OH
N
H
二氢喋啶焦磷酸酯
磺胺药物作用部位
二氢叶酸合成酶
H 2N
OO S NHR
H 2N
O N
HN
H 2N N N H
OO S NHR
N H ” 假的” 类似物
O
O
O
OH
OH
PABA HN
N
N
H
H 2N
N
N H
二氢喋啶对氨基苯甲酸
L-谷 氨 酸
二氢叶酸合成酶
二氢叶酸
TM P作 用 部 位
二氢叶酸还原酶 (DM FR)
四氢叶酸
代谢拮抗
设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相 似的化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代 谢物的利用,或掺入生物大分子的合成中形成伪生 物大分子,导致致死合成,从而影响细胞的生长.
霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺 外结核. 可单用, 多与异烟肼、链霉素合用.
二. 抗结核抗生素
链霉素（streptomycin） 卡那霉素（kanamycin） 利福霉素（rifamycins） 卷曲霉素（capreomycin） 紫霉素（viomycin） 环丝氨酸（cycloserin）
肼基具强还原易被氧化. 遇光变质.
4. 络合反应:
Isoniazid可与铜离子铁离子锌离子 等金属离子络合变色.
配制注射剂时,应避免与金属器皿接触.
H+ Cu2+
一分子螯合物 (红色)
pH7.5 Cu2+
二分子螯合物
5. 鉴别反应:
在弱酸性条件下, 与弱氧化剂如溴碘溴酸钾等 反应,生成异烟酸,放出氮气. 溴 酸 钾H+异 烟 酸 +K Br+N2 O
体内N-乙酰化. 主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些
抗结核药不能耐受时使用. 联合用药, 降低耐药性.
盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride):
OH
H N
N H
OH
. 2 HCl
2个手性碳, 3个异构体
作用特点
活性: 右旋体 > 内消旋体 > 左旋体 药用 ( R, R ) 右旋体. 盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链
Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的 途径,这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨 大贡献.
硫酸链霉素 (Streptomycin Sulfate):
临床用于治疗各种结核病.
常与Isoniazid和 Sodium Aminosalicylate合用,以克服其耐药性等 缺点.
1.利福霉素的基本结构
共轭双键
O OH
环合后成酰胺 * 为手性碳
四个甲基
*** ** ** * OH OH O O O
rimifon
发现
O
OH
代谢
拮抗
O
学说
OH
1946
H2N
OH
1944
O
R3
N
R1
N
R2
1952
S
N
N
NH2
H
O
-NH-CH=S
OH
OH
NH
CH3
H
N
O
NH2
O
S
N
N
NH2
H
N
N
N
理化性质
1. 性状:
Isoniazid为无色结晶或白色结晶 性粉末,无臭,味微甜后苦.
易溶于水, 在醇中微溶.
2. 稳定性:
四个羟基，其中乙酰 化、甲醚化各一个
醛环合时成烯醇醚
H O
O
HO O H HH
O H
H
OH
H R
H OH
O
O
N H
O
OHO
HO
萘环上都有取代
利福霉素B的结构剖析
第二节 抗结核药物(Tuberculostatics)
三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）
2.利福霉素的结构改造
代谢途径
H
O
N
N
N O
OH
O
O H N
NH
O OH
N
O
+ NH2NH
N
H
O
N
NH2
N
H
O
N
N
N
O
O-
OH O OH O
N
O NHNH O
+ NH2NH2
作用机制
Isoniazid可干扰细菌细胞壁的合成,使结 核杆菌失去耐酸性.
临床用途
Isoniazid具有强抑制(非复制的)和杀灭 (复制的)结核杆菌作用.
抗结核药物概述和发展
结构类型
合成抗结核药:
异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙 胺丁醇
抗结核抗生素:
硫酸链霉素、利福霉素、利福定、 利福平、利福喷丁
一. 合成抗结核药
异烟肼(Isoniazid):
N
O
NH2 N H
4-吡啶甲酰肼（ 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide)
一. 磺胺类抗菌药: 发现及发展
磺胺类药物的作用机制
Wood-Fields学说:
抑制二氢叶酸合成酶
与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生 竞争性拮抗, 取代PABA的位置, 生产无功能的化
合物, 妨碍了细菌的DNA合成, 影响细菌的生长繁
殖
磺胺类药物
甲氧苄啶
对氨基
二氢叶酸
四氢叶酸
利福平(Rifampicin):
HO
O
OH O
OH OH
O O
NH
N
N
O
N
O
OH
O
大环内酰胺, 1,4-萘二酚 8位: N-甲基哌嗪亚氨基甲基
作用特点
抑制分枝杆菌依赖 DNA的RNA聚合酶,对 结核杆菌产生抑制作用.
体内酯( 21位 )水解, 药效↓. 尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄,带红色.
抗结核首选药之一. 联合用药, 降低耐药性.
合成:
O
OH
O 2, V2O 5
H2O
N
H
N
ON
NH2
NH2NH2
N
对氨基水杨酸钠 (Sodium Aminosalicylate)
O ONa OH . 2 H 2O
NH2
4-氨基-2-羟基苯甲酸钠
作用特点
Sodium Aminosalicylate能与对氨基 苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,细菌蛋白质的 合成受阻,抑制结核杆菌的生长.