酶抑制剂 PPT
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酶抑制剂
四面体过渡态类似物
腺苷脱氨酶（adenosine deaminase）是设计过渡态抑制剂的典型 靶酶。它将腺苷转变为肌苷的过程是通过水合作用形成四面体过 度态进行的
作用活性位点的不可逆抑制剂
这类抑制剂通常呈现两个特征：一是分子中具有与酶可逆结合的 部分，这部分称为识别基团；二是在识别基团上连接或修饰有反 应活性的化学基团或原子。按此概念而设计的第一个抑制剂是α糜蛋白酶（α-Chymotrypsin）抑制剂——对甲苯磺酰基-L-苯丙氨 酰-氯代甲基酮（TPCK）。
（3）反竞争性抑制剂(uncompetitive inhibition)：或称混合型抑制剂， 它必须在酶先与底物作用形成复合物以后再与ES结合，同时改变酶促反 应中的米氏常数和最大反应速率。
可逆性酶抑制剂实例
（1）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂:HMG-CoA还原酶（HMG-CoA reductase） 是调节内源性胆固醇的决定性靶点。选择性抑制该酶的化合物，能阻断胆固 醇的生物合成和达到防治高脂血症及动脉粥样硬化症的目的。最早由青霉菌 属中分离得到的美伐他汀（mevastatin）、洛伐他汀（lovastatin）以及后来 发现的美伐他汀的微生物氧化产物普伐他汀（pravastadin）及对洛伐他汀改 造得到的新伐他汀（simvastatin）均为强效的HMG-CoA还原酶的可逆竞争性 抑制剂.
大多数磷酰基转移过程的过渡态，都为五价磷原子的三角形双锥 ribonuclease 将尿苷2ˊ，3ˊ-环磷酸经过 渡态水解成尿苷-3ˊ-磷酸。氧化矾-尿苷复合物与过渡态十分相似， 故为该酶促反应的抑制剂。
四面体过渡态类似物
许多蛋白酶和酯酶的催化反应是先与底物形成酰基酶中间体， 然后水解成产物。反应中ES复合物通过四面体过渡态而分解。 这种过渡态很可能与α-糜蛋白酶催化时形成的四面体中间体 十分相似：
HMG辅酶A还原酶抑制剂(共115张PPT)
性和药代动力学性质。由于上市后出现因 横纹肌溶解症而导致的死亡病例，Bayer公 司于2001年将该药从市场上撤销。
Atrovastatin calcium(7)由 Lipha 公司研制，。其对人类 Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为10nM，未见明显的光 毒性和致突变性，具有良好的耐受性。
Squibb Co. Novartis AG
Warner-Lambert
Shionogi/AstraZeneca Kowa/Nissan Chemical
industries Ltd/Novarties/Sankyo
首次上市 剂量 日 (mg/d)
1987年上 市
20-80
1988年上 市
20-80
CH3
( 1 ) 美伐他汀
HO
O
O
R
H
O O
CH3
H 3C
R = H (2 ) R = C H 3 (3 )
洛伐他汀
昔伐他汀
第一代他汀类药物（Ⅰ型）
HO
O
O H
CH3
COONa OH
CH3
HO
( 4 ) 普伐他汀钠
Merck公司于1987年开发上市了第一个他汀类药物 洛伐他汀（Lovastatin）(2), 洛伐他汀是真菌代谢产 物。Merck公司于次年又上市第二个他汀类药物昔 伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一个半合成他
基、氧化、脱保护基后可制得单一异构 体的内酯化合物
AcOCH2
OAc OAc
HOCH2
1) Na , MeOH
O
2) Hg(OAc)2
OH O
OH HgOAc
7-21
OMe
Atrovastatin calcium(7)由 Lipha 公司研制，。其对人类 Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为10nM，未见明显的光 毒性和致突变性，具有良好的耐受性。
Squibb Co. Novartis AG
Warner-Lambert
Shionogi/AstraZeneca Kowa/Nissan Chemical
industries Ltd/Novarties/Sankyo
首次上市 剂量 日 (mg/d)
1987年上 市
20-80
1988年上 市
20-80
CH3
( 1 ) 美伐他汀
HO
O
O
R
H
O O
CH3
H 3C
R = H (2 ) R = C H 3 (3 )
洛伐他汀
昔伐他汀
第一代他汀类药物（Ⅰ型）
HO
O
O H
CH3
COONa OH
CH3
HO
( 4 ) 普伐他汀钠
Merck公司于1987年开发上市了第一个他汀类药物 洛伐他汀（Lovastatin）(2), 洛伐他汀是真菌代谢产 物。Merck公司于次年又上市第二个他汀类药物昔 伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一个半合成他
基、氧化、脱保护基后可制得单一异构 体的内酯化合物
AcOCH2
OAc OAc
HOCH2
1) Na , MeOH
O
2) Hg(OAc)2
OH O
OH HgOAc
7-21
OMe
单胺氧化酶抑制剂 ppt课件
1.促智药： Duxil（都可喜）禁止与 MAOI 合用，因增加毒 性易出现心动过速、低血压及呼吸短促等症状。 2.抗心律失常药：莫雷西嗪、胺碘酮，MAOI可阻滞其代谢 灭活，作用增强造成心动过缓以及传导障碍。 3.镇痛药：芬太尼、吗啡、度冷丁，MAOI可通过抑制肝药 酶系统，阻滞其代谢灭活，引起严重的低血压、呼吸停止 及休克。
ppt课件
3
单胺氧化酶抑制剂的分类
一.按化学结构分类
1. 异烟肼类 MAOI 结构中都有异烟肼结构，如异丙烟肼 (ipr oniazid)和尼亚拉胺(nialamide)等。 2. 芳香烷肼类 MAOI 具有芳香环和肼的结构，如苯乙肼 (phenelzi ne) 、 异 卡 波 肼 (isocarboxzine) 、 司 来 吉 兰 (selegiline) 、 帕 吉 林 ( 优 降 宁 ， pargyline) 和 氯 吉 兰 (clorgiline)等。 3. 其它 属于芳香胺类的 MAOI 有吗氯贝胺 . 属于唑烷酮 类的MAOI有托洛沙酮(toloxatone)。
单胺氧化酶抑制剂(MAOI)
ppt课件
1
目录
单胺氧化酶抑制剂的概述
单胺氧化酶抑制剂的分类 单胺氧化酶抑制剂的作用与机制 单胺氧化酶抑制剂与其他药物的相互作用
ppt课件
2
概述
单胺氧化酶抑制剂 (MonoamineOxidaseI-mhibitor,MAOI) 是最早发现的抗抑郁剂，曾广泛应用，经长期观察，疗效 不很理想，且副作用大，已逐渐被三环抗抑郁药所取代。 但对于恐怖、焦虑症状较重的病人 , 对三环抗抑郁药无效 的病人,MAOI 具有较好疗效。单胺氧化酶抑制剂可抑制单 胺氧化酶活性，提高儿茶酚胺水平，促进新陈代谢，调节 神经系统平衡，增强记忆功能。它主要通过抑制单胺氧化 酶的降解，使突触有效介质浓度升高而发挥作用。
酶抑制剂
1、负碳离子样的过渡态类似物
2、正碳离子样的过渡态类似物
3、磷酰基转移的过渡态类似物
4、四面体过渡态类似物
负碳离子样的过渡态类似物
有些酶催化反应系通过类似于烯醇离子的过渡态进行。这一过程可 被和烯醇离子电荷分布相似的羧酸负离子所抑制，乙醇酸磷酸酯 （phosphoglycolic acid）就是被设计的结构稳定的过渡态类似物， 磷酸丙糖异构酶（triose phosephate ismerase）所以其可用作该酶 的抑制剂。
②基于机理的酶失活剂（Mechanism-based-enzyme-inactivators）或称催化常数 抑制剂（Kcat inhibitor），又称酶的自杀性抑制剂。
③伪不可逆抑制剂（pseudoirreversible inhibitors）。
作用于活性位点的不可逆抑制剂中的官能团及酶上相应受点
二、底物相似的方法与酶结合。
2、抑制剂必须到达作用部位即靶酶，并维持一定的浓度， 才能起到抑制作用，故应按PBDD的原理进行设计。
3、抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高选择 性。
三、酶抑制剂的类型
根据成键方式的不同，将酶抑制剂分为共价键结合 和非共价键结合的酶抑制剂。通常依据酶抑制剂（I） 与酶（E）结合方式及抑制作用可分为可逆性抑制剂 与不可逆性抑制剂两大类。
大多数磷酰基转移过程的过渡态，都为五价磷原子的三角形双锥 ribonuclease 将尿苷2ˊ，3ˊ-环磷酸经过渡态
正碳离子样的过渡态类似物
异戊烯基二磷酸异构酶（tsopenteny diphosphate isomerase）抑 制剂可通过过渡态类似物进行设计。2-（二甲氨基）-1-乙基二磷酸 与底物的正碳离子样过渡态在立体形状上类似，因而可作为异戊烯 基二磷酸异构酶的过度态类似物抑制剂。
2、正碳离子样的过渡态类似物
3、磷酰基转移的过渡态类似物
4、四面体过渡态类似物
负碳离子样的过渡态类似物
有些酶催化反应系通过类似于烯醇离子的过渡态进行。这一过程可 被和烯醇离子电荷分布相似的羧酸负离子所抑制，乙醇酸磷酸酯 （phosphoglycolic acid）就是被设计的结构稳定的过渡态类似物， 磷酸丙糖异构酶（triose phosephate ismerase）所以其可用作该酶 的抑制剂。
②基于机理的酶失活剂（Mechanism-based-enzyme-inactivators）或称催化常数 抑制剂（Kcat inhibitor），又称酶的自杀性抑制剂。
③伪不可逆抑制剂（pseudoirreversible inhibitors）。
作用于活性位点的不可逆抑制剂中的官能团及酶上相应受点
二、底物相似的方法与酶结合。
2、抑制剂必须到达作用部位即靶酶，并维持一定的浓度， 才能起到抑制作用，故应按PBDD的原理进行设计。
3、抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高选择 性。
三、酶抑制剂的类型
根据成键方式的不同，将酶抑制剂分为共价键结合 和非共价键结合的酶抑制剂。通常依据酶抑制剂（I） 与酶（E）结合方式及抑制作用可分为可逆性抑制剂 与不可逆性抑制剂两大类。
大多数磷酰基转移过程的过渡态，都为五价磷原子的三角形双锥 ribonuclease 将尿苷2ˊ，3ˊ-环磷酸经过渡态
正碳离子样的过渡态类似物
异戊烯基二磷酸异构酶（tsopenteny diphosphate isomerase）抑 制剂可通过过渡态类似物进行设计。2-（二甲氨基）-1-乙基二磷酸 与底物的正碳离子样过渡态在立体形状上类似，因而可作为异戊烯 基二磷酸异构酶的过度态类似物抑制剂。
α糖苷酶抑制剂.pptx
α-糖苷酶抑制剂的作用优势
α-糖苷酶在食物的吸收过程中起着重要作用，食物必须与这种酶结合才能被消 化吸收而使血糖升高。α-糖苷酶抑制剂的作用部位在小肠上段，它通过可逆性地抑 制肠系膜刷状缘的 α-糖苷酶，延缓 α-糖苷酶将多糖（如淀粉、寡糖等）分解为葡萄 糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，降低餐后血糖。阿卡波糖主要抑制 α-淀粉酶，作 用于大分子多糖的消化过程；伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶（麦 芽糖酶、蔗糖酶），使双糖分解为单糖的过程受阻。由于这种抑制作用是可逆的（α糖苷酶抑制剂与 α-糖苷酶结合数小时后又自行解离），所以碳水化合物向葡萄糖的转 化仅仅是推迟，而不是完全阻断。α-糖苷酶抑制剂对空腹血糖无直接作用，但可通 过延缓肠道内糖的消化和吸收，降低餐后高血糖，减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰 岛素抵抗，进而使患者的空腹血糖也得到一定程度的改善。
（1）阿卡波糖：商品名拜唐苹、卡博平，每片 50 毫克。为预防肠胀气，可由 小剂量开始，开始剂量 25 毫克，每日 1～2 次，观察数日，若无胃肠道副作用出现， 即可增加至每次 50 毫克，每日 3 次，一般每日 150 毫克即可取得较满意的效果。最 大剂量可加至每次 100 毫克，每日 3 次。为了提高本品抑制 α-糖苷酶的效果，该药 应与第一口饭一起嚼碎同服。另外，该药的疗效及肠道不良反应与所进食物的组成 有一定关系，食物中必须有足够量的碳水化合物（至少应占总热量的 30%以上）， 本 品方能奏效。
（2）伏格列波糖：商品名倍欣，每片 0.2 毫克，治疗量每次 0.2～0.3 毫克，每 日 3 次，与第一口饭嚼碎同服。由于其作用机制与阿卡波糖类似，故临床应用及注 意事项与之相同。
（3）米格列醇：每片 50 毫克，每次 1～2 片，每日 3 次。
α-糖苷酶抑制剂应用警示
α-糖苷酶在食物的吸收过程中起着重要作用，食物必须与这种酶结合才能被消 化吸收而使血糖升高。α-糖苷酶抑制剂的作用部位在小肠上段，它通过可逆性地抑 制肠系膜刷状缘的 α-糖苷酶，延缓 α-糖苷酶将多糖（如淀粉、寡糖等）分解为葡萄 糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，降低餐后血糖。阿卡波糖主要抑制 α-淀粉酶，作 用于大分子多糖的消化过程；伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶（麦 芽糖酶、蔗糖酶），使双糖分解为单糖的过程受阻。由于这种抑制作用是可逆的（α糖苷酶抑制剂与 α-糖苷酶结合数小时后又自行解离），所以碳水化合物向葡萄糖的转 化仅仅是推迟，而不是完全阻断。α-糖苷酶抑制剂对空腹血糖无直接作用，但可通 过延缓肠道内糖的消化和吸收，降低餐后高血糖，减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰 岛素抵抗，进而使患者的空腹血糖也得到一定程度的改善。
（1）阿卡波糖：商品名拜唐苹、卡博平，每片 50 毫克。为预防肠胀气，可由 小剂量开始，开始剂量 25 毫克，每日 1～2 次，观察数日，若无胃肠道副作用出现， 即可增加至每次 50 毫克，每日 3 次，一般每日 150 毫克即可取得较满意的效果。最 大剂量可加至每次 100 毫克，每日 3 次。为了提高本品抑制 α-糖苷酶的效果，该药 应与第一口饭一起嚼碎同服。另外，该药的疗效及肠道不良反应与所进食物的组成 有一定关系，食物中必须有足够量的碳水化合物（至少应占总热量的 30%以上）， 本 品方能奏效。
（2）伏格列波糖：商品名倍欣，每片 0.2 毫克，治疗量每次 0.2～0.3 毫克，每 日 3 次，与第一口饭嚼碎同服。由于其作用机制与阿卡波糖类似，故临床应用及注 意事项与之相同。
（3）米格列醇：每片 50 毫克，每次 1～2 片，每日 3 次。
α-糖苷酶抑制剂应用警示
酶抑制剂PPT课件
一、酶的特性和分类
▪ 酶： ▪ 凭借特殊的三维结构而担负着非常专一的生化催化作
用的蛋白质。 ▪ 它是由活细胞产生的一类具有催化功能的生物分子，
所以又称生物催化(BiologicalCatalyst）。 ▪ 酶促反应： ▪ 酶催化的生物化学反应。条件温和、效率高。 ▪ 底物： ▪ 在酶的催化下发生化学反应的物质。
NH
N
N
O
N
O
F
Cl NH
N
HN
O N
1, Imatinib Mesylate 依马替尼家磺酸盐
O N
2, Gefitinib 吉非替尼
蛋白酪氨酸激酶
▪ 蛋白酪氨酸激酶：催化靶蛋白上的特异的酪 氨酸残基磷酸化，将三磷酸腺苷（ATP） 上的磷酸基向许多重要蛋白质的酪氨酸残 基上转移，并使酚羟基磷酸化的酶系。
应。延胡索酸水合酶只能催化延胡索酸（反丁烯二酸 ， 富马酸）水合生成L-苹果酸，而对马来酸（顺丁烯二酸） 不起作用。
3）、条件温和。一般pH=5-8，T:20~40℃。延胡索酸水合酶，最适 pH=6.58.0。 4）、酶活力可调节控制：抑制剂调节，共价修饰调节、反馈调节、酶原激 活及激素控制。
2、酶的命名及分类
附近维持一定的浓度。
5、抑制剂的类型
▪ 不可逆抑制剂：抑制乙酰胆碱酶的神经毒 物
▪ 可逆抑制剂：竞争性、非竞争
二、可逆抑制剂
▪ 竞争性、非竞争抑制剂 ▪ 竞争性抑制剂：抑制剂和底物竞争性的和酶作用，
作用位置一样。 ▪ 二氢叶酸合成酶抑制剂：磺胺类药物和底物对氨
基苯甲酸竞争性的和二氢叶酸合成酶作用。 ▪ 非竞争抑制剂：抑制剂和底物不在酶的同一位上
▪ 酪氨酸激酶与肿瘤的活性密切相关，超过50%的原癌基因 都具有蛋白酪氨酸激酶活性，他们的异常表达可直接导致 肿瘤的发生。
▪ 酶： ▪ 凭借特殊的三维结构而担负着非常专一的生化催化作
用的蛋白质。 ▪ 它是由活细胞产生的一类具有催化功能的生物分子，
所以又称生物催化(BiologicalCatalyst）。 ▪ 酶促反应： ▪ 酶催化的生物化学反应。条件温和、效率高。 ▪ 底物： ▪ 在酶的催化下发生化学反应的物质。
NH
N
N
O
N
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F
Cl NH
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O N
1, Imatinib Mesylate 依马替尼家磺酸盐
O N
2, Gefitinib 吉非替尼
蛋白酪氨酸激酶
▪ 蛋白酪氨酸激酶：催化靶蛋白上的特异的酪 氨酸残基磷酸化，将三磷酸腺苷（ATP） 上的磷酸基向许多重要蛋白质的酪氨酸残 基上转移，并使酚羟基磷酸化的酶系。
应。延胡索酸水合酶只能催化延胡索酸（反丁烯二酸 ， 富马酸）水合生成L-苹果酸，而对马来酸（顺丁烯二酸） 不起作用。
3）、条件温和。一般pH=5-8，T:20~40℃。延胡索酸水合酶，最适 pH=6.58.0。 4）、酶活力可调节控制：抑制剂调节，共价修饰调节、反馈调节、酶原激 活及激素控制。
2、酶的命名及分类
附近维持一定的浓度。
5、抑制剂的类型
▪ 不可逆抑制剂：抑制乙酰胆碱酶的神经毒 物
▪ 可逆抑制剂：竞争性、非竞争
二、可逆抑制剂
▪ 竞争性、非竞争抑制剂 ▪ 竞争性抑制剂：抑制剂和底物竞争性的和酶作用，
作用位置一样。 ▪ 二氢叶酸合成酶抑制剂：磺胺类药物和底物对氨
基苯甲酸竞争性的和二氢叶酸合成酶作用。 ▪ 非竞争抑制剂：抑制剂和底物不在酶的同一位上
▪ 酪氨酸激酶与肿瘤的活性密切相关，超过50%的原癌基因 都具有蛋白酪氨酸激酶活性，他们的异常表达可直接导致 肿瘤的发生。
药物设计学(酶抑制剂含实例)
血管紧张
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ACE）
内皮细胞膜表面
素II受体
AngⅡ拮抗剂
缓激肽
缓激肽降解
氯沙坦 Antiotensin II
血管扩张 间接引起血压上升
Receptor Antagonists
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
（1）海因类化合物
索比尼尔（sorbinil)：第一个在体内具有较高活性的海因 类化合物。1978年，辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状 体AR和人胎盘AR的IC50分别为70和680nmol/L，因过敏 反应严重终止于临床实验；
M-16209：对人重组AR 的IC50 为51 nmo l·L - 1； SN K-860：在链氮霉素毒性鼠模型中，可以有效改善周围
疏水结 合口袋
疏水结 合口袋
甲硫氨酸
酶受到抑制 疏水结 合口袋
2、基于机理的不可逆抑制剂 （1）黄素参与的单胺氧化酶（MAO）抑制剂
控制机体内生物胺的水平， 如去甲肾上腺素的浓度
黄素（在单胺氧化酶上）
巴吉林 降压药
活性基团 酶不可逆失活
（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸
有机磷化合物
羟基
失活酶
酸
解磷定（PAM）等药物可与有机磷杀虫剂结合，使酶和 有机磷杀虫剂分离而复活。
巯基酶
路易士气
失活酶
酸
失活酶 二巯基丙醇（BAL） 巯基酶
结合物
不可逆 抑制剂
定向活性部位抑制剂 基于机理的抑制剂 伪不可逆抑制剂
二、设计原理和方法 1、定向活性部位不可逆抑制剂 （1）α-糜蛋白酶抑制剂
酶的抑制作用.ppt
反应模式:
12
反竞争性抑制
某些抑制剂不能与游离的酶结合，而只能在酶与底物结合成复合物后再与酶结合，使中间 产物的量下降，从而减少了产物的生成，这种作用称为反竞争性抑制作用。
Vmax 变小；Km 值变小 13
特点：
反竞争性抑制
14
三种可逆性抑制剂作用的比较
15
谢谢观看~ 请老师同学们批评指正！
人可利用外源叶酸，而细菌则不能！不影响人体健康。 7
非竞争性抑制
某些抑制剂结合在酶活性中心外的必需基团，与底物和酶的结合无竞争。但酶-底物抑制剂复合物不能生成产物，这种抑制作用称为非竞争性抑制。
反应模式:
8
非竞争性抑制
某些抑制剂结合在酶活性中心外的必需基团，与底物和酶的结合无竞争。但酶-底物抑制剂复合物不能生成产物，这种抑制作用称为非竞争性抑制。
5
竞争性抑制剂应用举例
——药物设计 → 别嘌呤醇药物的抑制机制——抑制黄嘌呤氧化酶 痛风病药物
过高，结晶 沉积，引起 关节疼痛
6
竞争性抑制剂应用举例
——药物设计 → 磺胺类 药物的抑菌机制——抑制细菌二氢叶酸合成酶 抗菌药物
磺胺类药物（SAS） 对氨基苯甲酸（PABA） （具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称）
抑制作用
酶的抑制作用：酶的功能基团或活性中心受到某种物质的影响，而导致酶 活力降低或丧失的作用。引起抑制作用的物质称为抑制剂价键结合， 可用透析、超滤等 除去。
1
竞争性抑制
抑制剂与底物的结构相似，与底物竞争酶的活性中心并与之结合，减少了酶与 底物的结合，因而降低酶反应速度。
10
非竞争性抑制剂应用举例
1. 金属络合剂：如EDTA、F-、CN-、N3- 等可以与金属酶中的金属离子 络合，从而抑制酶的活性。
12
反竞争性抑制
某些抑制剂不能与游离的酶结合，而只能在酶与底物结合成复合物后再与酶结合，使中间 产物的量下降，从而减少了产物的生成，这种作用称为反竞争性抑制作用。
Vmax 变小；Km 值变小 13
特点：
反竞争性抑制
14
三种可逆性抑制剂作用的比较
15
谢谢观看~ 请老师同学们批评指正！
人可利用外源叶酸，而细菌则不能！不影响人体健康。 7
非竞争性抑制
某些抑制剂结合在酶活性中心外的必需基团，与底物和酶的结合无竞争。但酶-底物抑制剂复合物不能生成产物，这种抑制作用称为非竞争性抑制。
反应模式:
8
非竞争性抑制
某些抑制剂结合在酶活性中心外的必需基团，与底物和酶的结合无竞争。但酶-底物抑制剂复合物不能生成产物，这种抑制作用称为非竞争性抑制。
5
竞争性抑制剂应用举例
——药物设计 → 别嘌呤醇药物的抑制机制——抑制黄嘌呤氧化酶 痛风病药物
过高，结晶 沉积，引起 关节疼痛
6
竞争性抑制剂应用举例
——药物设计 → 磺胺类 药物的抑菌机制——抑制细菌二氢叶酸合成酶 抗菌药物
磺胺类药物（SAS） 对氨基苯甲酸（PABA） （具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称）
抑制作用
酶的抑制作用：酶的功能基团或活性中心受到某种物质的影响，而导致酶 活力降低或丧失的作用。引起抑制作用的物质称为抑制剂价键结合， 可用透析、超滤等 除去。
1
竞争性抑制
抑制剂与底物的结构相似，与底物竞争酶的活性中心并与之结合，减少了酶与 底物的结合，因而降低酶反应速度。
10
非竞争性抑制剂应用举例
1. 金属络合剂：如EDTA、F-、CN-、N3- 等可以与金属酶中的金属离子 络合，从而抑制酶的活性。
微生物酶抑制剂的课件全篇
在糖尿病治疗中的应用
微生物来源胆固醇生物合成酶抑制剂
随着人们生活水平的提高，生活节奏的加快， 肥胖症、高脂血症正日益影响着人类的健康。
血液胆固醇含量过高，即高胆固醇血症，是 产生动脉粥样硬化，进而引发一系列疾病如 冠心病、心肌梗塞等的始动环节
在这一过程中涉及了许多酶促反应
血脂：中性脂肪（甘油三酯(TG)和胆固醇 （C） 一种为分子生物学的分类，根据末端氨基酸序列 及编码基因的位点来分，可分为四类（Ambler 分类） ：
A类，为丝氨酸酶，由质粒编码
B类，为金属酶，由染色体编码
C类，为丝氨酸酶，由染色体编码
D类，为丝氨酸酶，由质粒编码
另一种为临床上较为实用的分类方法，是 根据各种酶的底物及抑制剂类型分成五型 （Bush-J-M分类） ： ①CEP-N酶， ②PEN-Y酶， ③BSD-Y酶， ④EBS-Y酶即ESBLS（超广谱酶） ⑤金属酶。
（三）酶抑制剂的筛选
寻找新药取得成功基于以下诸因素： 微生物分离 筛选模型的有效性 发酵条件 所需的化合物的分离
其中关键在于建立有效的筛选模型
β-内酰胺酶抑制剂筛选模型
产色头孢菌素法：Nitrocefin(头孢硝噻吩) 是一种反应性很强的头孢菌素，易被β-内 酰胺酶水解，颜色由黄色转变为红色，提 取物或发酵液中如有抑制剂存在，则 Nitrocefin 颜色不变
他汀类药物的非调脂作用
抗凝固作用 改善内皮细胞功能作用 抗炎症作用 抗骨质疏松作用 抗肿瘤作用 预防痴呆 防治慢性心力衰竭 防治高血压 防治周围动脉疾病 抗心律失常 保护心脏瓣膜
毒副作用较少 肌病（CPK） 肝毒性（谷丙和谷草转氨酶）
1998年美国心脏协会（AHA）主席指出， 我们面临一场"脂质革命"，进入了一个"他 汀"的全新时代。他汀类药物在动脉粥样硬 化的预防方面的贡献和成就将至少相当， 甚至超出青霉素问世对传染性疾病和风湿 热预防的贡献与成就。
微生物来源胆固醇生物合成酶抑制剂
随着人们生活水平的提高，生活节奏的加快， 肥胖症、高脂血症正日益影响着人类的健康。
血液胆固醇含量过高，即高胆固醇血症，是 产生动脉粥样硬化，进而引发一系列疾病如 冠心病、心肌梗塞等的始动环节
在这一过程中涉及了许多酶促反应
血脂：中性脂肪（甘油三酯(TG)和胆固醇 （C） 一种为分子生物学的分类，根据末端氨基酸序列 及编码基因的位点来分，可分为四类（Ambler 分类） ：
A类，为丝氨酸酶，由质粒编码
B类，为金属酶，由染色体编码
C类，为丝氨酸酶，由染色体编码
D类，为丝氨酸酶，由质粒编码
另一种为临床上较为实用的分类方法，是 根据各种酶的底物及抑制剂类型分成五型 （Bush-J-M分类） ： ①CEP-N酶， ②PEN-Y酶， ③BSD-Y酶， ④EBS-Y酶即ESBLS（超广谱酶） ⑤金属酶。
（三）酶抑制剂的筛选
寻找新药取得成功基于以下诸因素： 微生物分离 筛选模型的有效性 发酵条件 所需的化合物的分离
其中关键在于建立有效的筛选模型
β-内酰胺酶抑制剂筛选模型
产色头孢菌素法：Nitrocefin(头孢硝噻吩) 是一种反应性很强的头孢菌素，易被β-内 酰胺酶水解，颜色由黄色转变为红色，提 取物或发酵液中如有抑制剂存在，则 Nitrocefin 颜色不变
他汀类药物的非调脂作用
抗凝固作用 改善内皮细胞功能作用 抗炎症作用 抗骨质疏松作用 抗肿瘤作用 预防痴呆 防治慢性心力衰竭 防治高血压 防治周围动脉疾病 抗心律失常 保护心脏瓣膜
毒副作用较少 肌病（CPK） 肝毒性（谷丙和谷草转氨酶）
1998年美国心脏协会（AHA）主席指出， 我们面临一场"脂质革命"，进入了一个"他 汀"的全新时代。他汀类药物在动脉粥样硬 化的预防方面的贡献和成就将至少相当， 甚至超出青霉素问世对传染性疾病和风湿 热预防的贡献与成就。
间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议2024版解读PPT课件
研究ALK-TKIs与其 他治疗手段的联合应 用，如免疫治疗、化 疗等。
对临床实践的指导意义
为医生提供ALK-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的 规范化建议。
帮助医生制定个体化的治疗方案，提高患者的 生存质量和预后。
促进多学科合作，共同推动晚期非小细胞肺癌 的诊疗水平提升。
THANK治疗 晚期非小细胞肺癌中国专家建议 （2024版）解读
汇报人：xxx 2024-03-13
目录
• 引言 • 晚期非小细胞肺癌概述 • 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂介绍 • 中国专家建议2024版核心内容解读 • 临床实践中的挑战与对策 • 总结与展望
01
引言
背景与目的
药物种类与特点
第一代ALK-TKIs
如克唑替尼，具有良好的疗效和耐受性，但部分患者可能出现耐 药。
第二代ALK-TKIs
如阿来替尼、布加替尼等，具有更强的ALK抑制作用和更广的抗肿 瘤谱，对部分克唑替尼耐药的患者仍有效。
第三代ALK-TKIs
如劳拉替尼，对多种ALK耐药突变具有抑制作用，为ALK阳性 NSCLC患者提供了更多的治疗选择。
04
中国专家建议2024版核心内容 解读
患者筛选标准与评估方法
筛选标准
患者应为晚期非小细胞肺癌，且经过基因检测确认为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性。同时，患者需满足一定的 体能状态和器官功能要求，以耐受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。
评估方法
采用影像学检查（如CT、MRI等）评估肿瘤大小和转移情况，结合患者临床症状和体能状态进行综合评估。定期 进行血常规、生化指标等实验室检查，以监测治疗反应和副作用。
鳞癌
鳞癌在NSCLC中的比例仅次于腺癌，其组织形态多样，包 括角化型、非角化型和基底细胞样型等。鳞癌的生长速度 较慢，但容易侵犯周围组织和器官。
核苷类逆转录酶抑制剂课件
抑制逆转录酶活性
通过抑制逆转录酶的活性，阻止病毒RNA逆转录为DNA，从而阻断病毒复制过 程。
选择性抑制作用
核苷类逆转录酶抑制剂对宿主细胞的DNA聚合酶影响较小，因此具有较高的选择 性抑制作用。
核苷类逆转录酶抑制剂的分类与特点
核苷类逆转录酶抑制剂主要分为核苷类似物和非核苷类似物两类。
核苷类似物：结构与天然核苷相似，能够竞争性地结合到逆转录酶的活性位点，抑 制其活性。常用的核苷类似物有齐多夫定、拉米夫定等。
表型检测法
通过测定病毒在药物存在 下的复制能力，判断病毒 的耐药性。
生物信息学方法
利用生物信息学技术对大 量基因序列进行分析，预 测可能的耐药突变位点。
耐药性的应对策略
药物联合使用
将多种核苷类逆转录酶抑制剂联 合使用，增加病毒对药物的敏感
性，降低耐药性产生风险。
交替使用药物
定期更换不同种类的核苷类逆转 录酶抑制剂，避免长时间使用同
不良反应监测
核苷类逆转录酶抑制剂的常见不良反应包括 胃肠道反应、皮疹、头痛、失眠等。在使用 过程中应密切关注患者的不良反应情况，及 时调整治疗方案。对于严重的不良反应，应
立即停药并采取相应的治疗措施。
05
CATALOGUE
核苷类逆转录酶抑制剂的耐药 性与应对策略
耐药性的产生机制
01
02
03
药物作用靶点突变
一种药物导致耐药性产生。
开发新药
研发新型核苷类逆转录酶抑制剂 ，作用于病毒生命周期的不同阶 段，降低对现有药物的耐药性。
06
CATALOGUE
核苷类逆转录酶抑制剂的未来 展望
新型核苷类逆转录酶抑制剂的研究方向
结构与活性关系研究
通过改变核苷类似物的化学结构，寻找更高效、低毒的抑制剂。
通过抑制逆转录酶的活性，阻止病毒RNA逆转录为DNA，从而阻断病毒复制过 程。
选择性抑制作用
核苷类逆转录酶抑制剂对宿主细胞的DNA聚合酶影响较小，因此具有较高的选择 性抑制作用。
核苷类逆转录酶抑制剂的分类与特点
核苷类逆转录酶抑制剂主要分为核苷类似物和非核苷类似物两类。
核苷类似物：结构与天然核苷相似，能够竞争性地结合到逆转录酶的活性位点，抑 制其活性。常用的核苷类似物有齐多夫定、拉米夫定等。
表型检测法
通过测定病毒在药物存在 下的复制能力，判断病毒 的耐药性。
生物信息学方法
利用生物信息学技术对大 量基因序列进行分析，预 测可能的耐药突变位点。
耐药性的应对策略
药物联合使用
将多种核苷类逆转录酶抑制剂联 合使用，增加病毒对药物的敏感
性，降低耐药性产生风险。
交替使用药物
定期更换不同种类的核苷类逆转 录酶抑制剂，避免长时间使用同
不良反应监测
核苷类逆转录酶抑制剂的常见不良反应包括 胃肠道反应、皮疹、头痛、失眠等。在使用 过程中应密切关注患者的不良反应情况，及 时调整治疗方案。对于严重的不良反应，应
立即停药并采取相应的治疗措施。
05
CATALOGUE
核苷类逆转录酶抑制剂的耐药 性与应对策略
耐药性的产生机制
01
02
03
药物作用靶点突变
一种药物导致耐药性产生。
开发新药
研发新型核苷类逆转录酶抑制剂 ，作用于病毒生命周期的不同阶 段，降低对现有药物的耐药性。
06
CATALOGUE
核苷类逆转录酶抑制剂的未来 展望
新型核苷类逆转录酶抑制剂的研究方向
结构与活性关系研究
通过改变核苷类似物的化学结构，寻找更高效、低毒的抑制剂。
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该抑制作用又可分为竞争性抑制和非竞争性抑制。 竞
争性抑制是抑制剂争夺底物与酶结合，增加底物浓度
可使抑制减弱，如丙二酸抑制琥珀酸脱氢酶；非竞争
性抑制则相反，如氰化物能与细胞色素氧化酶的Fe3+
结合成氰化高铁细胞色素氧化酶，使之丧失传递电子
的能力，引起内窒息。 大家好
8
三、酶抑制剂的作用
作用于或影响酶的活性中心或必需基团，
大家好
4
酶抑制剂的分类
一，按抑制剂的化学性质分类
1.无机化合物类
此类物质对脲酶有明显的抑制作用。如重金属盐类。还有 一些化合物如硼酸盐，氯化物，氟化物，磷酸盐等具有抑 制脲酶的作用。
2.有机化合物类
如异位酸类化合物，包括异丁酸，异戊酸，异己酸等支链 脂肪酸，它们有抑制脲酶活性的共同结构特点，都有一个 供氢基团；还包括尿素衍生物，羟胺，多聚甲醛，醌，杂 环硫醇等；脲酶单克隆抗体对脲酶具有抑制作用，新近研 究赭曲霉素具有脲酶抑制作用
酶抑制剂
大家好
1
一、基本概念
酶抑制剂（enzyme inhibitor）是指 特异性作用于酶的某些基团，降低酶 的活性甚至使酶完全丧失活性的物质。 是很多外来化合物产生毒作用的机理。 由于抑制特定酶的活性可以杀死病原 体或校正新陈代谢的不平衡，许多相 关药物就是酶抑制剂。一些酶抑制剂 还被用作除草剂或农药。并非所有能 和酶结合的分子都是酶抑制剂，
导致酶活性下降或丧失而降低酶促反应速 率的物质，可分为可逆抑制剂和不可逆抑 制剂。对酶有一定的选择性，只能对某一 类或几类酶起抑制作用。如一价阴离子 （X—、NCO—、NCS—、CN—、 CH3COO—等），磺胺，草酸盐，苯胺， 咪唑，喹啉羧酸，吡啶羧酸盐等都是天然 碳酸酐酶抑制剂。抑制剂进入酶活性部位 并且改变金属离子的配位层。利用抑制剂 作为酶的修饰剂，可获得有关活性部位结 构及反应机理等信息。
四二硝基氟苯，酸酐，磺酰氯等。这类抑制剂主
要作用于酶分子上的不同基团或作用于几类不同
的酶。属于后一类的抑制剂通常只作用于酶蛋白
分子中的一种氨基酸侧链或仅作用于一类酶，例
如，二异丙基氟磷酸（DPP）和有机磷化合物专
一作用于丝氨酸的羟基，是胆碱酯酶的不可逆抑
制剂，含汞，含砷的有机物是含巯基酶的不可逆
抑制剂。
β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗 生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。
大家好
11
HMG-CoA还原酶抑制剂
即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 （hydroxymethylglutaryl coenzyme inhibitor）肝细胞合成胆固醇过程中的限速 酶，作用是催化生成甲羟戊酸，抑制HMGCoA还原酶能阻碍胆固醇合成。
是近年来上市的一类新型降血脂药物，这
类药物通过抑制HMG-COA还原酶而阻断或
减少体内胆固醇的合成，用此类药物治疗
高血脂病时同时可降低冠心病和心肌梗死
到了各种新的微生物类群中，如海洋微生物、极
端微生物。自然界植物种类丰富，但仅有不到
10%被测定过某种生物活性，从植物中筛选酶抑
制剂存在巨大的潜力，在未来相当长时间内仍是
酶抑制剂新药的主要来大源家好。
10
具代表性的酶抑制剂
β-内酰胺酶抑制剂
青霉素和头孢霉素等β-内酰胺类抗生素的发现与 使用为人类抵抗细菌感染做出了巨大的贡献，挽 救了无数人的生命。但在长期的使用中，细菌逐 渐对其产生了抗药性特别是β-内酰胺酶，能够破 坏抗生素中的内酰胺环结构，经常出现使用效果 不理想的现象。
四、酶抑制剂的来源
目前，酶抑制剂主要来源于植物、微生物和
化学合成。微生物产生酶抑制剂是来源于微生物
的初级代谢产物和次级代谢产物，研究最多的是
放线菌，也是产生微生物药物最多的类群，其中
最重要的是链霉菌属（streptomyces）；细菌、
真菌也是酶抑制剂的重要药源微生物。除了传统
的药源菌筛选分离外，研究人员的注意力更集中
大家好
7
2.可逆抑制作用
这类抑制剂与酶的结合是可逆的，结合后可以用透析，
超滤等简单的物理学方法去除抑制剂使酶全部恢复活 性。这种结合往往是非共价键的结合，这类抑制剂与 酶分子的结合部位可以是酶的活性中心，又可以是酶 的非活性中心。由于这类抑制剂与游离态酶之间存在 着平衡关系，因此它的抑制程度是由酶和抑制剂之间 的亲和力的大小，抑制剂的浓度以及底物浓度所决定 的，与作用时间无关。
酶抑制剂的概念是日本科学家梅泽滨夫提出的， 这是他发现新抗生素后的另一项重大贡献。
酶的抑制剂及其抑制作用对生物体很重要，机体
往往只要有一种酶被抑制就会代谢不正常，以致
表现病态，严重时甚至使机体休克死亡。有不少
酶的抑制剂以用于杀虫，灭菌和临床治病。因此
研究酶的抑制作用，既有理论意义，又有重要的
应用价值。它的研究已成为酶工程的一个重要分
支。其研究成果在工业生产上是代谢调控提高发
酵产物质量的有效措施之一，同时在农业生产，
医药设计及军事领域也应用广泛。其前景非常广
阔。
大家好
3
•
酶抑制剂的种类很多，一些对生物有剧毒的 物质，大都是酶的抑制剂，如氰化物抑制细 胞色素氧化酶的活性，有机磷农药抑制胆碱 酯酶。日常生活中接触到的砷化物，一氧化 碳，硫化氢，生物碱，麻醉剂等都属于酶的 抑制剂。另外某些动物组织（如胰脏，肺） 和某些植物（大豆等）种子都能产生胰蛋白 酶抑制剂，蛔虫等寄生虫能产生抑制胃蛋白 酶和胰蛋白酶的抑制剂，从而使它在动物和 人体内不会被消化大家好 Nhomakorabea6
四，按与酶作用机制分类
1.不可逆抑制作用
这类抑制剂与酶的某些基团以共价的方式结合， 一经结合后就很难自发分解，不能用透析或超滤 等物理方法解除抑制而使酶恢复活性。它的抑制 程度随着抑制剂的浓度以及抑制时间的增强而增 强。
这类抑制剂又可分为非专一性不可逆抑制和专一
性不可逆抑制两类，属于前一类的有碘乙酸，二
大家好
5
二，按抑制剂的类型分类
按照酶所催化反应的类型，可分为氧化还 原酶抑制剂，转移酶抑制剂，水解酶抑制 剂，裂解酶抑制剂，异构酶抑制剂和合成 酶抑制剂六大类
三，按对疾病治疗作用分类
这种分类很多，一般有：降血脂作用的酶 抑制剂，抗血栓作用的酶抑制剂，抗肿瘤 作用的酶抑制剂，HIV复制的酶抑制剂，抗 炎症的酶抑制剂和其他酶抑制剂。