第三章 药动学1

2、局部器官的血流量： （1）药物吸收后首先向血流量大的 器官分布； （2）然后向血流量小的组织转移 （再分布） 硫喷妥——大脑（麻醉）——全身脂 肪再分布——效应消失；
3、组织的亲和力：
药物对于不同的组织的亲和力不一样
——分布不均匀
碘——甲状腺（是血液10000倍）；
钙——骨骼；
4、体液的PH值：
（1）药物的制剂可影响F：
苯妥英钠（硫酸钙，乳糖）
（2）药物制剂质量的一个重 要指标；
三、药物消除动力学和有关参数 (根据消除速度和血中药物浓度之间的关系)
• （一）零级动力学消除 • （二）一级动力学消除
•（ 三 ） 非 线 性 动 力 学 ：
（一）、一级动力学消除特点：
（恒比消除，dC/dt=KC t1/2=0.693/Ke ）
孔，渗透压，小的，水溶性物质的转 运方式。
简单扩散 （脂溶性扩散） 扩散速
度取决于浓度梯度和脂溶性。
药物的解离度对简单扩散影响很大，药 物—弱酸或弱碱性。 非解离型---脂溶性---易通过生物膜 解离型---非脂溶性---难通过生物膜 药物的扩散速度取决于非解离型与解离型 的浓度比。取决于药物的pKa, pH值。用
• 青霉素G t1/2=0.5h，—加大剂量给 药—维持时间长；
•
半衰期太短，毒性大：
• 硝普钠 t1/2=几分钟，ivgtt； • （3）半衰期长,毒性大
•
减少用量
• 7、曲线下面积（AUC）： • 反映药物进入体循环的相对量，
8、生物利用度（F）：
• 药物制剂经经非血管途径的AUC与该 药的参比制剂(静注)或相同给药后的 AUC比值,以吸收百分率来表示.
一级消除动力学,恒速
• 坪值的意义：是多次用药的常用指标 • 之一，可以用公式进行计算
（二）零级动力学消除
• 又称恒量消除
•
t1/2=0.5C0/k
• (C0为初始血药浓度，K为常数)
• 1、半衰期变，取决于初始血药浓度；
• 2、单位时间内消除的药量与血药浓度无关；
• 3、单位时间内消除的药量相等，例：酒精 10ml/小时；
• ①药物的分子量和脂溶性： • 分子量小，脂溶性大——易通过；
②药物与血浆蛋白结合率的高低： • 低——易通过；SD——流脑；
（2）胎盘屏障：
• ——脂溶性高易通过胎盘屏障。 • 如全麻药、巴比妥类、吗啡 • 有的药物对胎儿不利，慎用或忌用 • 如吗啡。
三、药物的代谢（生物转化）
• （一）定义：药物在体内发生的一系 列结构变化，也称作转化
Handerson-Hasselbalch方程式表示：
弱 酸
在偏碱性体 液中解离
解离型
极性大
难以扩散；
性
药
物
在偏酸性体 液中解离
非解离型
极性小 易扩散
1.2 载体转运
---是指细胞膜上的载体与药 物结合，并载运它到膜另一侧 的过程。
《本草纲目
主动转运 特点：
①逆浓度梯度或逆电化学梯度 ②载体对药物有特异的选择性 ③消耗细胞能量 ④同一载体转运的两种化合物出现 竞争性抑制 ⑤转运速度有最高限度。 易化扩散： 不能逆浓度梯度移动， 也不耗能。葡萄糖进入红细胞，
第三章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics
• 目的要求：
• 掌握机体对药物处置的过程------吸收、分布、代谢和排泄。
内容 第一节 药物的体内过程 第二节 体内药量变化的时间过
程 第三节 药物消除动力学
• 药动学：
• 定(di义st：rib吸"u药收tio(物na)b、(sdo生rrpu物tgi转o"n化)、分布
• 1、半衰期不变；
• 2、单位时间内药物消除的百分率相同；
• 3、单位时间内消除的药量与血药浓度 成正比；
• 4、绝大多数药物以一级动力学消除。
连续恒速给药
2 1
01 2 3 4 56
坪值 定义：又称稳态的血药浓度，多次给 药，经4到5个半衰期后，给药速度与 消除速度相等时的血中药物浓度称坪
值。也称坪浓度
第三节 体内药量变化的时间
过程
一、药时曲线
浓
度 达峰时间
最
小
药峰浓度
有
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效
浓
度
潜伏期
持续期
时 间
残留期
• 1、潜伏期： • 用药后到开始出现疗效的时间
• 2、 持续期： • 药物维持有效浓度时间
•
• 3、 残留期：体内药物已降到有效浓度以 下的时间
4、药峰浓度：用药后能达到的最高 浓度——与药物剂量成正比；
2、吸收环境：
•（1）胃内容物的多少：多——慢、 少——快； （2）胃、肠排空：快——少、慢—— 多； （3）药物的相互作用：四环素+铁、 钙剂—络合， （4）脂肪和油：促进脂溶性药物的吸 收 —驱虫药—药效降低、毒性增加— 忌油； •（5）血液循环：丰富——快；
二、药物的分布及影响因
素
• （一）分布：血液 器官的过程。
• 胃肠道给药 • 注射给药 • 呼吸道给药 • 皮肤和粘膜给药
1、消化道给药
（1）口服：口服——胃肠道粘膜吸 收 ——门静脉——肝脏——血循
口服药物吸收示意图
药 代谢
全 身 各 处
➢ 生物学因素 A 胃肠pH B 胃排空速度和肠蠕动 C 胃肠食物及其他内容物
➢首关效应 （first-pass effect），又
3、呼吸道给药：
• （1）气雾剂：颗粒小——可达支气管 和肺泡——支气管哮喘——异丙肾上腺 素；
• （2）喷雾剂：颗粒比较大——口、鼻 腔局部——局部感染——双料喉风散；
4、皮肤和粘膜给药
• 硝酸甘油缓释贴皮剂
（二）影响药物吸收的因素
1、药物的理化性质
• （1）分子大小 • （2）脂溶性； • （3）剂型（注射剂、片剂）
变化从细胞外进入内发挥药理效应.
• （二）跨膜转运的方式： • 1.被动转运 • 2.载体转运 • 3.膜动转运
1.1. 被动转运
.大多数药物属于简单扩散；
.指药物从高浓度通过物理扩散向低 浓度一侧转运的过程。
.特点：不消耗细胞能量、无饱和现象、 不被其他转运物质所抑制。
滤过 （水溶性扩散） 通过亲水膜
(metabolism) 和排泄(excretion) 过程的动态变化的学科。
• 吸收、分布和排泄——转运； • 代谢——生物转化； • 代谢和排泄——消除。
血管或
体
血管外
作用部位
外
分布 体循环
吸收
排泄
药物
游离型药物
代谢型
结合型药物 肝脏
生物转化 肠肝循环
小肠
胆囊
（一）生物膜： 细胞膜 细胞器膜（线粒体膜、内
质网膜、核膜等结构）
生物膜结构：
由脂质（70％以上）、蛋白质、多糖组成——流 动性；
蛋白质：镶嵌有表在蛋白或内在蛋白— —生物膜的结构
脂质双分子层：中间为疏水区 内外为亲水区。
中间镶嵌有表在蛋白或内在蛋白
膜蛋白的组成与作用：
• 组成: • 酶、受体、载体、离水通道 • 药理作用: • 药物通过和蛋白质结合或膜的运动
（2）舌下给药：舌静脉吸收， 快,但不规则
（3）直肠给药：直肠粘膜吸收，吸收快， 不规则，给药不方便；
2、注射给药：
•（1）皮下注射或肌肉注射（sc或im）： • 用于：病情较严重者——PG、庆大；
•（2）静脉注射：包括iv和ivgtt • 用于：急诊、休克病人；
•（3）动脉注射：直接将药物注入动脉分布 的部位 • 用于：心肌梗塞——纤溶药直接将纤 溶药注入冠状动脉；
排出体外；
泌
（水溶性、极性大）
影响因素
• （1）药物与血浆蛋白的结合： • （2）尿液的PH值： • （3）竞争性抑制： • 两种弱酸性或弱碱性药物同用时会发生， • （4）肾功能：好——快；差——慢；
• （5）尿量：多——快；少——慢
2、胆汁排泄： 血液中药物 肝细胞
胆道
小肠
排出体外（粪便）
2、胆汁排泄：
有关的组织
• （二）部位：
•
靶器官（组织）浓度高、效果好；
• 非靶器官（组织）
作为贮存部位—维持药效；
（三）影响药物分布的因素
1、血浆蛋白的结合
• 特点： • （1）与药物的分布直接相关 • （2）具有饱和性与竞争性
血液中 游离型 结合型
组织中 消除
（1）游离型与结合型药物的区别
•
游离型
结合型
血液中药物 肝细胞
肝肠循环
门静脉
胆道
胆 汁
小肠
排出体外（粪便）
肝肠循环示意图
肝脏
小肠
药
肝肠循环
意义：1、某些药中毒的解救——减少 肝肠循环——泻下；
2、延长作用时间，增加疗效。 如四环素，治胆道感染。
3、乳腺排泄：
乳液——弱酸性，弱碱性药物易排出
哺乳期妇女用药注意。如吗啡
4、其他如汗液、泪液、唾液排泄：
5、达峰时间：用药后达到最 高浓度所需要的时间——吸 收与消除速率相等；
6、（消除）半衰期：
血药浓度下降一半所需要的时间
（四）半衰期的意义： • 1、计算血药浓度随时间变化
• 2、确定临床给药间隔
• （1）当t1/2中等，给药间期≤t1/2 ， • 例SMZco t1/2=12小时，Bid； • （2）半衰期太短，毒性小：
• （二）主要场所：肝脏
• （三）结果：使药物的活性发生改变
• 灭活：活性——无活性；
• 活化：无活性——有活性
•
活性低—活性高，如非那
西丁—对乙酰氨基酚；
（三）方式：有氧化、还 原、水解及结合四种方式
• 第一步：氧化、还原和水解
• 1、氧化反应：包括羟化、醇或醛脱氢、脱胺氧
•
化等；
• 2、还原反应：偶氮基和硝基药物还原为胺类、
•
含有卤素的脱卤等；
• 3、水解：酯键、酰胺键、酰肼类和甙类的水解；
（四）药物代谢酶系：
• 1、微粒体酶：主要是细胞色素 P450——存在于肝脏内质网上—— 也称肝药酶；
• 2、非微粒体酶：存在于血浆和线粒 • 体中，如胆碱酯酶、单胺氧化酶等；
3、酶系统的特点：
• （1）专一性低： • （2）活性有限 • （3）个体差异大： • （4）容易受到某些药物的诱导和抑
称首关消除或首关代谢，它是指某些药物首 次通过肠壁经门静脉进入肝脏时被其中的酶 所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。
药
首过效应示意图
血
液
代谢
循
代谢
环
首过效应强的药 举例
•硝酸甘油（90%）、氯丙嗪、乙酰水杨酸、 哌醋甲酯、喷他 佐辛、杜冷丁、异丙肾上 腺素、心得安、可乐定、利多卡因等—— 舌下给药
• 巴比妥类药物中毒时为何用碳酸氢钠解 救？
• 碱化血液和尿液——脑中巴比妥向血液 和尿液转移——排出增加——缓解中毒。
5、体内屏障：
（1）血脑屏障 （2）胎盘屏障 （3）血眼屏障
（1）血脑屏障（BBB）：
定义：血-脑之间一种选择性地阻止各种 物质由 血入脑的屏障
意义：保证大脑的安全
• 药物能否通过血脑屏障与两个因素 有关：
制
肝药酶诱导剂： 凡能使药酶的活性增加 或合成增加， 使药物的代谢加快的物质
如：苯巴比妥、苯妥英、利福平、 水合氯醛等，有200多种；
苯巴比妥+双香豆素 结果如何，应如何处 理？
双香豆素抗凝血作用↓—— 加大剂量 停用苯巴比妥——双香豆素 抗凝血作用↑——出血—— 减量
肝药酶抑制剂：
凡能使药酶的活性降低 或合成减少， 使药物的代谢减慢的物质 如氯霉素、异烟肼、保泰松；
VB12从胃肠道吸收。
3、膜动转运：大分子物质的转动伴有 膜的运动，称之膜动转运。
（1）胞饮： （2）胞吐：
第一节 药物的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄
一、药物的吸收 （一）定义：
药物自给药部位 的过程。
血液循环
吸收的速度——药物起效的快慢，
吸收的程度——药物起作用的程度 多——作用强；
2、给药途径：四种
( 药物） （药物+血浆蛋白）
•特点：分子量
小
大
•
跨膜转运
可
不能
•
生物效应
有
无
•
消除
会
不
•
体内维持时间 短
长
（2）药物与血浆蛋白的结合的意义：
A、体内血浆蛋白降低的病理状态
药物剂量下调
B、当两种药物与血浆蛋白结合率都高 剂量下调
C、当药物与血浆蛋白结合达到饱和时
不能随便超剂量用药
如：甲糖灵+保泰松（96%） 保泰松——与血浆蛋白结合率高— —甲糖灵浓度↑——血糖↓↓—— 低血糖休克；
与药酶抑制同用结果？ 蓄积中毒
五、药物的排泄
• 定义：以原形或代谢产物形式排
出体外的过程；
• 意义：排泄快——维持时间短；
•
慢——维持时间长
• 药物中毒时要促进药物排出体外；
（二）药物排泄途径
• 1、肾排泄： 非挥发性药物的主要 排泄途径
肾小球滤过
肾小管重吸收
血 药
回血液（极性低、脂溶性大）
肾小管主动排
• 4、体内药物过多时，机体以最大的能力将体 内药物消除；
五、多次用药和给药方案
（一）多次用药：
• 前面所讲的药时曲线为一先升后降的 曲线，为一次用药所致，
• 多次用药药时曲线为一锯齿型曲线， • 每次用药后血药浓度上升一定幅度， • 在给药间隔内按一级动力学消除，而 降至原血药浓度的一定值，经过4-5个半 衰期，血药浓度达坪值。