如何选择肿瘤临床试验的结果和终点(综述)

如何选择肿瘤临床试验的结果和终点（综述）临床试验的结果和终点应当结合治疗方法和癌症类型，因为这些因素能够影响临床医生和患者的期望值。

来自加拿大的多伦多大学 Princess Margaret 癌症中心的 Wilson 等联合了美国、澳大利亚和英国的研究者，在综述中探讨肿瘤临床试验结果与终点的问题，文章于 2015 年 1 月发表于 The Lancet Oncology。

作者在综述中就临床试验设计的终点问题展开论述：如何明确终点的重要性、如何使终点为患者所了解、患者报告结局的结果怎样提高使用、如何预测终点发顺应试验设计变化和治疗性干预、以及如何将这些改进整合到临床试验和临床实践中。

临床试验终点必须反映患者的获益，表明肿瘤大小的变化具有临床相关性，无论是绝对值大小（缓解和进展）或与对照的相对值（进展）。

临床试验设计的改进应同时改进现有终点指标。

临床试验各方需共同决定研究的最佳手段，确定责任并优化现有资源的使用。

背景癌症治疗优先关心的问题是患者生存时间更长或生活质量更好，能够兼顾二者是最理想的。

讨论肿瘤试验的结果和终点，就必须考虑癌症类型和治疗方法，因为这些参数可影响临床医生和病人的期望。

本综述讨论了总生存期作为临床试验终点的长处及挑战，包括交叉的作用、疾病进展后的治疗、支持疗法的采用。

这带来了一些重要问题：谁来决定什么是合适的终点、应该如何向患者解释临床试验所选择的终点、患者报告结局在肿瘤临床试验中是否未受重视也未得到充分利用、应该更好的应用终点指标来反映患者的临床获益、这些终点指标应该如何纳入临床试验的设计和临床实践中确保患者安全的同时，优化临床试验设计和开发需要可重复的、有效的、合适的终点指标。

能够最好地利用现有资源以及有临床获益的明确终点，在设计临床试验时同等重要。

如采用中间或替代终点，需评估以确保有效的替代性。

替代终点的有效性可能随时间而改变，新治疗方法临床试验中使用替代终点需要不可测的假设。

一篇跨越 20 年的美国食品和药物管理局（FDA）药品审批的综述显示，在药品审批中越来越多使用时间事件（time to event）终点，如进展时间或无进展生存期（PFS），2006-11 年有 43％的批准药物采用时间 - 事件终点，而在 6 年前这个数据为 33％（即 2000-2005 年），之前十年（1990-1999 年）更低，仅为 13％。

鉴于不断变化的环境以及新治疗方法的出现，一种方法可能要定期再评估，以确定替代终点是否仍有临床意义。

本综述根据癌症类型讨论评估试验结果的重要注意事项和局限性，为前进方向提供导航。

谁来决定什么最重要临床医生、患者、监管机构和企业是决定哪些终点具有临床相关性的试验各方。

监管机构拥有负责药品批准的最终决定权。

这种决定是安全性和疗效数据的全面审查与使患者得到更好治疗选择的宗旨之间所取得的平衡。

虽然首先目标是证明生存期获益，但 FDA 和欧洲药品管理局等监管机构也承认替代终点，在特定疾病中能够客观地衡量患者获益的终点。

作者在第一篇综述中介绍了缓解率，它在 FDA 的突破性药物审批过程中尤为重要，可使新药尽早用于患者。

但这种策略有研究者质疑也有研究者拥护，是否恰当仍有待商榷。

试验设计和适当的终点选择强调的是监管部门批准新药时要求提供的论证证据。

尽管越来越多的意见分歧导致了药物的超适应症使用（off-lable），但对于多数国家，药物获得监管部门的批准被视为药品合理使用的通道。

应该如何对患者解释临床试验所选择的终点指标临床试验终点选择的争论点是患者的生存与死亡的问题。

临床试验的开展原因对于研究者来说显而易见，但对于普通大众可能却不是那么清楚，对患者乃至其治疗医生可能也不具吸引力。

总生存期对预后较好的疾病可能并非现实的测定终点。

因此试验可能会选择能够替换真实终点的替代性终点。

试验的参加者不一定需要了解中间终点的意义。

患者需要能够反映他们的体验、能够获得最相关治疗的终点。

替代终点的验证可以在线进行，如美国临床肿瘤学会（ASCO）的 CancerLinq 为这类活动提供了平台。

在上千名患者参与的大型试验中，新药与标准治疗可能只有 1-3 个月的小幅生存期差异。

虽然结果差异显着，但药物的作用可能并没有临床意义。

目前没有任何指南规定治疗性新药获得批准所需达到的临床获益的门槛。

其他终点，如药物不良反应或严重不良事件，对患者也有重要意义，生活质量终点能够真实反映患者的日常身体机能。

最重要的是，药物毒性对患者的临床获益无害，但如果临床试验中发现和报告的药物毒性，其毒性评估仍是一项挑战。

例如，PFS 是一个重要的终点指标，直到周围神经病变成治疗结果，造成患者不可能再工作或含饴弄孙的后果。

一项调查显示，女性卵巢癌患者愿意牺牲 5 个月的 PFS，来换取治疗相关毒性的减轻，即从重度神经病转为轻度神经病变。

与此类似，患者对副作用的接受程度受对治疗结果的期望以及个人治疗史的影响。

当患者被告知所接受的治疗不可能使疾病治愈时，不可接受的副作用发生率增加一倍。

许多转移性癌症患者能生存多年，因此，护理的生活质量与在临床研究中的生活质量对于患者同样重要。

围绕临床终点的讨论应以允许患者了解终点的细微差别的方式继续进行，并继续加强知情同意过程。

患者报告结局在肿瘤临床试验中是否未受重视也未得到充分利用假如患者报告结局不仅仅针对症状问题，那么这些结果在临床决策时也相当重要。

验证过的生活质量评估方法不仅能够解答问题，而且也能够保证最佳的病人护理可能性。

这些结果已经越来越多被视为患者获益的直接评估手段和独立的终点指标。

患者报告结局结果的重要性在于它对解释生存获益和临床获益地位至高。

这种方法在以症状缓解为目标的不可治愈癌症的药物临床试验中尤为准确。

对晚期或复发癌症患者来说，症状改善、症状进展的延迟以及和健康相关的生活质提高作为终点，可能比传统的实体瘤疗效评价标准（RECIST）或 PFS 更有意义。

Brundage 等的研究结果显示了临床试验中报告患者结局的不足。

在对 2002 年至 2008 年近 800 项随机试验的分析中，健康相关的生活质量评估了一系列的身体状况， 56% 的发表文章解释了所采用的结果检验方法的基本原理。

50％的研究报告了健康有关的生活质量假设；28％指出了缺失数据的处理演绎法；36％未在其他临床结果中提及健康相关生活质量的结果。

患者报告结局的分析数据往往在出版物中并不公布。

专家对临床试验报告统一标准（Consolidated Standards of Reporting Trials, CONSORT）的延伸曾建议：1. 在摘要中指定患者报告结局为主要结果或次要结果；2.?描述对患者报告结局的假设；3.?提供评估患者报告结局方法学的有效性和可靠性的证据；4.?规定处理缺失数据的统计方法；5. 讨论研究中的患者报告结局的特定局限性以及结果对于其他人群和临床实践的可适性。

遵循这些建议将有助于改善关注患者报告结局的概念框架和假设的试验设计，更好选择合适的患者报告结局指标；提高报告和解释患者报告结局的标准。

虽然这种方法很有价值，但其操作的可行性，结果的解释和适用性在临床实践中仍然具有挑战性。

在治疗后和后续治疗期间应收集评估健康相关生活质量方法的信息。

治疗重要组成部分可能是疾病进展的延迟和需治疗的继发疾病相关症状的延迟。

例如，后续治疗延迟有可能降低化疗相关的神经病变或蒽环类相关心肌病变。

相反，迟发性药物毒性可能抵消治疗带来的生活质量初步改善。

在肠癌幸存者治疗后 2-11 年随访发现，神经病变及相关症状仍然存在，并对患者的健康相关生活质量产生负面影响。

从患者或临床医生的不同角度来看，神经病变的严重程度也大不相同。

20 位肠癌幸存者中 2 位（10％）是经临床医生诊断为严重的外周神经病变。

诊断结果与患者访视和自发报告问卷调查结果大相径庭，60％的患者描述了因神经病变症状所致的大量生理限制。

如何更好地应用临床终点以反映患者的临床获益研究可靠的临床终点以早期识别患者的临床获益，是临床试验一个重要目标。

使用替代终点的问题在于目前测量手段（如 RECIST）需要时间来准确评价和评估。

学术界提倡采用 PET 成像来预测缓解率，对于特定的肿瘤类型，它比 CT 更准确也更具有决定性。

PET 能够区分活肿瘤组织与治疗诱发的纤维化或疤痕组织，具有临床实用性，例如鉴别非霍奇金淋巴瘤及睾丸精原细胞瘤。

传统的评价标准（如 RECIST）可能对评价分子靶向药物在肿瘤体积缩小前的早期活性并不适用。

与此相反，氟（18F）脱氧葡萄糖（FDG）-PET 成像可能在治疗很早期就可预测临床结果，尤其是伊马替尼等分子靶向药物治疗结果。

然而并非所有疾病上均能在 FDG-PET 显示活性，肿瘤摄取葡萄糖的早期变化也不是预测所有靶向性治疗的肿瘤反应所必须的，例如已经被证明的 mTOR 抑制。

活检取样对于确立肿瘤疗效和耐药的分子标记物可能具有价值，但并非总可行。

某些情况下可能无法触及病灶，即使能够成功采集活检样品，也会因坏死组织、组织纤维化或正常组织存在而发生肿瘤疗效评价的技术性失效。

若分子标记物能预测和反映临床结果，则须经验证。

当标记物经过验证后，每例患者的基线表达状况与治疗疗效和结果之间的关联有助于优化药物治疗，通过改进患者选择策略来实现。

机会窗（Window-of-opportunity）试验开始使用不同的疾病状态来实现这种方法，如局部晚期乳腺癌。

研究者习惯用机会窗试验来评价一种药物是否值得开发，现在这种试验被视作评价新药药效的安全有效方法，和确定有效的预测预后标记物以指导临床决策的安全有效方法。

研究者正在探索传统终点的替代指标，如开发细胞传导信号来评估肿瘤对激酶抑制剂的早期疗效。

人体蛋白激酶是具有快速响应和重组能力的信号传递酶的动态网络，可导致癌细胞内激酶发生重新编程，也导致耐药性的产生。

测定激酶组的表达变化提供了变化早于临床表现的肿瘤疗效指标。

MEK 抑制的激酶活性在基因工程小鼠和三阴性乳腺癌细胞模型进行了评估，从中提出了索拉非尼和司美替尼联合用药的机理。

早期评估方法的开发以及对在耐药性机制的认识提高（如肿瘤变得耐药），使治疗手段有望改变为克服耐药的治疗，从而避免无效药物的延长暴露。

与临床试验使用的传统终点比较，上述方法仍然处于试验性阶段，但已为特定患者、特定疾病和特定药物的肿瘤疗效早期评估提供了可能。

临床试验设计需要整合新终点指标与传统终点指标（如 RECIST），以能够更好地预测主要结果。

这些方法和终点需要按照 Prentice 标准进行严格的验证和评估，即替代终点干预作用必须与真实终点的临床意义变化平行。

临床终点应如何整合到临床试验和和临床实践中在过去的 20 年，药物开发的模式基本保持不变；然而新的试验设计已经开始挑战这个架构。