化学毒物的生殖毒性
第七章 化学毒物的生殖毒性
外源性化学物对雄性和雌性生殖功 能或能力以及对后代产生的雄性生殖细胞的发生过程：
二、外源性化学物的雄性生殖毒性： （一）对睾丸生精细胞的影响： 毛棉籽油 长期更严重的影响是对生殖系 统的损害。实验研究表明，大鼠食用含毛棉籽 油的饲料4个月左右，睾丸明显缩小，精细胞 显著减少甚至消失，子宫缩小，内膜及腺体萎 缩，卵巢轻度萎缩，肾实质细胞有轻度浮肿。 成年男子服用毛棉籽油的提取物棉酚40天，每 天60-70毫克，短期内精子全部被杀死；女子 则可导致闭经或子宫萎缩。故育龄青年不宜长 期食用。
（四）体外试验 支持细胞和睾丸间质细胞体外分离培养，测 定其酶活性变化和激素含量。
（五）激素检测： FSH ； LH ； 雄激素 ；
（六）显性致死试验：观察雌性动物早期胚胎死 亡情况 （七）遗传毒性试验 （八）病理检查
睾丸活检
第二节 雌性生殖毒性
一、雌性生殖细胞的发生过程
二、外源化学物的雌性生殖毒性： （一）对卵细胞的影响： 镉 卵母细胞核膜扩张、核仁凝聚、内质 网肿胀、染色体数目异常。 CS2 损害性腺和胚胎、卵母细胞染色体畸 变。 （二）对内分泌功能的影响： 可改变血液中激素的浓度
第七章复习题： 生殖毒性；显性致死试验；致畸物；致畸试验 1、雄性生殖毒性的检测方法有哪些？ 2、何为致畸指数，如何判断致畸强度？
睾丸结构图
（三）对性功能和生殖功能的影响： 性功能和生殖功能均下降
三、雄性生殖毒性的检测方法：
（一）精子生成分析 1、精子计数 2、精子形态观察 3、精子状态分析试验
（二）精子穿透试验
（三）睾丸中标志酶活性的测定 1、随精子成熟达高峰： 透明质酸酶； 山梨醇脱氢酶； 2、随精子成熟而降低： 6-磷酸葡萄糖脱氢酶； 苹果酸脱氢酶；
第七章__化学毒物致突变作用(1)
能引起妊娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物称为致畸 物。它通过胎盘直接作用于发育的胚胎和胎儿而产生后果。通过
动物试验和体外致畸试验方法，可检测外源化学物能否引起胚胎
毒性或后代畸形。
第一节
一、基本概念
概
述
生物在世代繁衍中存在着遗传与变异，它是普遍存在于生物界
的生命现象。在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异，这
而涉及两条染色单体，称为染色体型畸变(chromosome-type
aberration)。
染色体结构异常的类型：
(1)缺失(deletion)：染色体上丢失了一个片段。
(2)重复(duplication)：在一套染色体里，一个染色体片段出现 不止一次。 (3)倒位(inversion)：一个染色体片段被颠倒了，如颠倒的片段 包括着丝点，称为臂间倒位(pericentric inversion)；如不包 括着丝点则称为臂内倒位(paracentric inversion)。
酸，形成双螺旋结构。基因
(gene)是DNA分子中最小的完整功能单位基因的基本作用在于决 定蛋白质的一级结构，即每个基因决定一条多肽链或者说一个基 因决定一种酶。基因是生物遗传信息的携带者，细胞或生物体的 一套完整单体的遗传物质称基因组(genome)。 2.染色质与染色体 在间期细胞的细胞核中，通过光镜可见一种能被碱性染料着 色的物质，即染色质(chromatin)。它由DNA、组蛋白、非组蛋白 及少量的RNA组成，形似串珠状的复合体。
每个子细胞各具有与亲代细胞完全相同的染色体。
减数分裂(meiosis)指通过两个细胞周期使染色体数目减少一
半的细胞分裂方式。它是一种特殊的有丝分裂。其细胞核分裂两
次，而染色体只复制一次，经过分裂后染色体数目减少一半，变 成单倍体(haploid)。
第九章化学毒物的生殖毒性作用
对大量化学毒物的研究表明：对大多数化 学毒物来说生殖系统比其他系统更敏感。因此， 在化学毒物安全性评价中生殖系统至关重要。
化学毒物对人类生殖危害的评价很复杂。
发育毒理学(developmental toxicology)：
是研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生 后、直到性成熟的发育过程中，由于出生前接 触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发 病机制和结果。
第九章 发育毒性与致畸作用
第一节 概 述
生殖过程是一个连续的循环过程， 常将其分为
①生殖（reproduction） ②发育（development）
生殖(reproduction)是人和哺乳动物繁衍种 族的复杂的生理过程，包括两性生殖细胞或称配 子的发生，即精子发生(spermatogenesis）和卵 子发生(cogenesis)、配子的释放、性周期和性 行为、卵细胞受精（fertilization）、受精卵 的卵裂、胚泡形成、植入(implantation)或着床 （imbed）、胚胎形成、胚胎发育、器官形成、 胎儿发育、分娩和哺乳、出生后发育直至性成熟 ，又繁殖下一代。
环磷酰胺于不同孕时对小鼠染毒出现的指畸形发生率变化
孕第9d 孕第10d 孕第11d 孕第 12d
多指 2.9%
并指 0
缺指 7.1%
无指 5.7%
66.7% 0 0 0
2.4% 44.0% 20.0%
0
5.3% 0 56.1% 7.0%
3. 胎儿期
器官形成结束(以硬腭闭合为标志)后即进 入胎儿期(人类从第56～58天起)，直到分娩。
一个毒物可能影响一个或一些发育事件， 因此一个结构的敏感性的模式因毒性作用的性 质而不同。
致畸敏感期或致畸作用危险期(critical period)器官形成期特别容易感受致畸物的作 用而诱发器官结构的缺陷，即结构畸形，故又 称为致畸敏感期或致畸作用危险期。
外源化学物的生殖和发育毒性作用
二 生殖毒性试验
生殖毒性试验类型
仔的发育情况
3种
致畸试验：孕母暴露于外源化学物，检查出生前胎 一代生殖试验：在配子发生和形成时暴露于外源
化学物，检查对生殖功能的影响
多代生殖（繁殖）试验：对仔代进行多代的观察
二 生殖毒性试验
生殖毒性试验类型
z 选择依据：接触方式、试验目的 z 药物：三段生殖毒性试验 z 食品添加剂、农药以及环境污物：长 期连续反复接触，三段生殖毒性试验+ 多代生殖（繁殖）试验
E
配子生成、释放
A
新生儿适应
E
受精 性腺成熟
B
分娩
D
合子-胚胎转运
B
胎儿发育
D
胚胎植入 胚胎分化 生殖周期
C 生殖和发育毒性
一 概念
生殖毒性(reproductive toxicity)：外源化学物
对生殖过程影响及损害作用，其主要表现为生殖系 统器官（睾丸、附睾、前列腺、卵巢、子宫等）的 变化，动情（月经）周期、性行为和功能的影响， 以及对生育力和生殖（妊娠）结局的影响等。
第三节
发育毒性及其评价
一 母/父源性因素与发育毒性的关系
母体接触毒物
直接作用 间接作用 母源性发育毒性
母体易感因素：年龄、遗传背景、代谢状 态、疾病状态、应激、 营养状态、其它 暴露、 配偶等等 毒 物 胎盘毒性：胎盘缺 陷、 过小、低血流 量、运输改变、代 谢改变 代谢物 直 接 经 胎 盘 转 运
同一时期，全球出现了5850个短肢畸形儿
反 应 停 th a lid o m id e
动物模型复制成功，致畸剂量:1 mg/(kg·d) 时间：末次月经后6-8周，口服200 mg 其他发育毒性：流产，早产和死胎等发生
09生殖毒性作用081215
二、评价方法
生殖毒性试验是以阐明外来化合物对整个生殖过程是否 产生影响为目的而进行的试验。 采用病理生理、细胞遗传、组织形态、生物化学、内分 泌学等学科的基本原理，从不同角度观察外来化合物对正常 生殖功能的影响，它们彼此联系，互为补充。
（一）三段生殖试验（three segment reproduction test） 一阶段试验 检测对生殖能力、早期胚胎发育的影响。 在动物交配前给药 大鼠 雄性给药60天 （精子发生周期） 雌性给药14天 （卵子成熟周期）
（二）对性功能、排卵、受精及着床的影响 氯化汞给予刚出生雌性大鼠，发现汞沉积在卵巢的巨噬 细胞、粒细胞，导致动情周期紊乱，间情期延长。 镉、汞、镍 影响下丘脑－垂体功能，进而排卵受阻。
（三） 结 局 不育、流产、畸形。 原因：配子形成受阻；抑制受精；抑制孕卵发育、着床；胚 胎发育不良；生殖细胞突变。
血睾屏障（blood testis barrier，BTB）
组成：以支持细胞的紧密连接为主要结构，此外还包括 曲精小管基膜和其外面的结缔组织及毛细血管壁等。 作用：限制血液内大分子物质进入曲精小管的管腔，使 进行减数分裂的生精细胞处于适宜的微环境，避免与血源性 有害物质接触，有利于其分化发育。
作用机理
1960－1962 反应停(thalidomide)灾难事件 1961年，怀疑短肢畸形与妊娠母亲服用反应停 有关。经调查发现，每位生有短肢畸形的母亲，均 在妊娠第3～8周时服用了反应停（一次 50mg 亦可 引起胎儿畸形）。
生殖毒理学（reproductive toxicology） 生殖毒理学 指研究外来化合物损害生殖过程的机制、规律 及其毒作用对后代影响的学科。 生殖毒性（reproductive toxicity） 生殖毒性 指外来化合物对生殖系统产生损害的能力。它 包括：生育力与一般生殖行为、致畸形、孕后期与 哺乳期。广义的生殖毒性涉及对亲代（父母双方） 和对子代（胚胎、胎儿和新生儿）的损害。
生殖毒性与胚胎毒性介绍
出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常
畸形(malformation) ：指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力 和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也 可能不能存活。
磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。
➢对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
➢对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩 ➢干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物 干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引起 雌性生殖系统功能异常。
胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。
表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长
迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。
着床前期发育毒性
❖ 从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）；
❖ 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ；
❖ 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
➢ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。
生殖毒性化学物汇总(权威馆藏资料)
生殖毒性化学物汇总（权威馆藏资料）类别1A：已知的人类生殖毒物。
主要依据人类证据。
类别1B：推测可能的人类生殖毒物。
主要依据动物的数据。
类别2：可疑的人类生殖毒物。
依据一些人类或动物的证据。
附加类别：影响哺乳或通过哺乳产生影响。
下面数据来自危险化学品目录2015。
品名危险性类别备注1高氯酸铅生殖毒性，类别1A2二氧化铅生殖毒性，类别1A3氟化铅生殖毒性，类别1A4氟硼酸铅生殖毒性，类别1A5氟硼酸铅溶液[含量＞28%]生殖毒性，类别1A6铬酸铅生殖毒性，类别1A7硅酸铅生殖毒性，类别1A8硫酸铅[含游离酸＞3%]生殖毒性，类别1A9氢化锂生殖毒性，类别1A10氢氧化锂生殖毒性，类别1A11氢氧化锂溶液生殖毒性，类别1A12氰化铅生殖毒性，类别1A 132,4,6-三硝基间苯二酚铅[湿的,按质量含水或乙醇和水的混合物不低于20%]生殖毒性，类别1A14砷酸铅生殖毒性，类别1A15四氟化铅生殖毒性，类别1A16四氯化铅生殖毒性，类别1A17四氧化三铅生殖毒性，类别1A18硒化铅生殖毒性，类别1A19硝酸锂生殖毒性，类别1A202-溴丙烷生殖毒性，类别1A21溴酸铅生殖毒性，类别1A22亚磷酸二氢铅生殖毒性，类别1A23一氧化二氮[压缩的或液化的]生殖毒性，类别1A24一氧化铅生殖毒性，类别1A25一氧化碳生殖毒性，类别1A26一氧化碳和氢气混合物生殖毒性，类别1A27乙二醇二乙醚生殖毒性，类别1A28乙酸铅生殖毒性，类别1A293-(α-乙酰甲基苄基)-4-羟基香豆素生殖毒性，类别1A30碘酸铅生殖毒性，类别1A31叠氮化铅[含水或水加乙醇≥20%]生殖毒性，类别1A32二丁基二氯化锡生殖毒性，类别1B333-氯-1,2-丙二醇生殖毒性，类别1B34金属锰粉[含水≥25%]生殖毒性，类别1B 35六溴二苯醚生殖毒性，类别1B36氯二氟甲烷和氯五氟乙烷共沸物生殖毒性，类别1B37氰化汞生殖毒性，类别1B38一氯二氟甲烷生殖毒性，类别1B393-丁烯腈生殖毒性，类别1B40对壬基酚生殖毒性，类别1B41多氯二苯并对二噁英生殖毒性，类别1B42多氯二苯并呋喃生殖毒性，类别1B43多溴二苯醚混合物生殖毒性，类别1B44二丁基二(十二酸)锡生殖毒性，类别1B453-[2-(3,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-羟基乙基]戊二酰胺生殖毒性，类别1B46N,N-二甲基甲酰胺生殖毒性，类别1B471,2-二甲氧基乙烷生殖毒性，类别1B48氟化镉生殖毒性，类别1B49铬酸钠生殖毒性，类别1B50汞生殖毒性，类别1B51过硼酸钠生殖毒性，类别1B522-甲氧基乙酸乙酯生殖毒性，类别1B53邻苯二甲酸二异丁酯生殖毒性，类别1B54磷酸三甲苯酯生殖毒性，类别1B55硫酸镉生殖毒性，类别1B56硫酸钴生殖毒性，类别1B57硫酸镍生殖毒性，类别1B582,2’,4,4’,5,5’-六溴二苯醚生殖毒性，类别1B 592,2’,4,4’,5,6’-六溴二苯醚生殖毒性，类别1B601-氯-2,2,2-三氟乙烷生殖毒性，类别1B61氯化镉生殖毒性，类别1B62氯化钴生殖毒性，类别1B63氯化镍生殖毒性，类别1B64煤焦沥青生殖毒性，类别1B65硼酸生殖毒性，类别1B66七溴二苯醚生殖毒性，类别1B672,2’,3,3’,4,5’,6’-七溴二苯醚生殖毒性，类别1B 682,2’,3,4,4’,5’,6-七溴二苯醚生殖毒性，类别1B69(RS)-2-[4-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸丁酯生殖毒性，类别1B702,2,2-三氟乙醇生殖毒性，类别1B711,2,3-三氯丙烷生殖毒性，类别1B721,2,3,4-四氯代苯生殖毒性，类别1B732,3,7,8-四氯二苯并对二噁英生殖毒性，类别1B剧毒74四溴二苯醚生殖毒性，类别1B75羰基镍生殖毒性，类别1B剧毒762-特丁基-4,6-二硝基酚生殖毒性，类别1B772,3,4,7,8-五氯二苯并呋喃生殖毒性，类别1B剧毒78硝基苯生殖毒性，类别1B79硝酸钴生殖毒性，类别1B80硝酸镍生殖毒性，类别1B811-溴丙烷生殖毒性，类别1B82氧化汞生殖毒性，类别1B剧毒83乙二醇单甲醚生殖毒性，类别1B84乙二醇乙醚生殖毒性，类别1B85乙酸乙二醇乙醚生殖毒性，类别1B86N-(1-正丁氨基甲酰基-2-苯并咪唑基)氨基甲酸甲酯生殖毒性，类别1B872-仲丁基-4,6-二硝基苯基-3-甲基丁-2-烯酸酯生殖毒性，类别1B882-仲丁基-4,6-二硝基酚生殖毒性，类别1B89重铬酸铵生殖毒性，类别1B90重铬酸钾生殖毒性，类别1B91重铬酸钠生殖毒性，类别1B92N-甲基全氟辛基磺酰胺生殖毒性，类别1B；附加类别93N-(2-羟乙基)-N-甲基全氟辛基磺酰胺生殖毒性，类别1B；附加类别94全氟辛基磺酸生殖毒性，类别1B；附加类别95全氟辛基磺酸铵生殖毒性，类别1B；附加类别96全氟辛基磺酸二癸二甲基铵生殖毒性，类别1B；附加类别97全氟辛基磺酸二乙醇铵生殖毒性，类别1B；附加类别98全氟辛基磺酸钾生殖毒性，类别1B；附加类别99全氟辛基磺酸锂生殖毒性，类别1B；附加类别100全氟辛基磺酸四乙基铵生殖毒性，类别1B；附加类别101全氟辛基磺酰氟生殖毒性，类别1B；附加类别1021,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-十七氟-1-辛烷磺酸生殖毒性，类别1B；附加类别103N-乙基-N-(2-羟乙基)全氟辛基磺酰胺生殖毒性，类别1B；附加类别104N-乙基全氟辛基磺酰胺生殖毒性，类别1B；附加类别1053,5-二溴-4-羟基苄腈生殖毒性，类别2106壬基酚聚氧乙烯醚生殖毒性，类别2107三氯化砷生殖毒性，类别2108三氧化铬[无水]生殖毒性，类别2109硫氰酸汞生殖毒性，类别2 1102-氯苯胺生殖毒性，类别2111三氯乙醛[稳定的]生殖毒性，类别2112四丁基锡生殖毒性，类别21133-硝基甲苯生殖毒性，类别2114亚磷酸三乙酯生殖毒性，类别2115氧化亚汞生殖毒性，类别2116N-乙基吗啉生殖毒性，类别2117正丁硫醇生殖毒性，类别2118八溴联苯生殖毒性，类别2119苯基硫醇生殖毒性，类别2剧毒120苯乙烯[稳定的]生殖毒性，类别2121丙烯酰胺生殖毒性，类别2122次氯酸锂生殖毒性，类别2123醋酸三丁基锡生殖毒性，类别2124代森锰生殖毒性，类别21252,6-二氨基甲苯生殖毒性，类别2126二丁基氧化锡生殖毒性，类别21271,1′-二甲基-4,4′-联吡啶阳离子生殖毒性，类别2128二硫化二甲基生殖毒性，类别2129二硫化碳生殖毒性，类别21302,6-二氯甲苯生殖毒性，类别21312,4-二氯硝基苯生殖毒性，类别21322,5-二氯硝基苯生殖毒性，类别21333,4-二氯硝基苯生殖毒性，类别2134二氯一氟甲烷生殖毒性，类别21352,4-二硝基甲苯生殖毒性，类别21362,6-二硝基甲苯生殖毒性，类别21371,2-二乙基肼生殖毒性，类别2138氟化钡生殖毒性，类别2139镉[非发火的]生殖毒性，类别2140环己胺生殖毒性，类别21412-己酮生殖毒性，类别2142甲苯生殖毒性，类别21436-甲基-1,4-二氮萘基-2,3-二硫代碳酸酯生殖毒性，类别21443-(1-甲基-2-四氢吡咯基)吡啶硫酸盐生殖毒性，类别2剧毒145甲基肼生殖毒性，类别2剧毒146硫化镉生殖毒性，类别2147硫脲生殖毒性，类别2148硫酸铍生殖毒性，类别2149六氟丙酮生殖毒性，类别2150六氟丙酮水合物生殖毒性，类别2151六氯-1,3-丁二烯生殖毒性，类别2 152α-六氯环己烷生殖毒性，类别2153β-六氯环己烷生殖毒性，类别21541,2,3,4,5,6-六氯环己烷生殖毒性，类别2 155六溴联苯生殖毒性，类别2156N,N-六亚甲基硫代氨基甲酸-S-乙酯生殖毒性，类别2157氯化汞生殖毒性，类别2剧毒158氯化铜生殖毒性，类别2159哌嗪生殖毒性，类别2160氰化钠生殖毒性，类别2剧毒161壬基酚生殖毒性，类别2162三(2,3-二溴丙磷酸酯)磷酸盐生殖毒性，类别2163三苯基氢氧化锡生殖毒性，类别2164三苯基乙酸锡生殖毒性，类别2165三氟化砷生殖毒性，类别2166三聚甲醛生殖毒性，类别2167三氯甲烷生殖毒性，类别2 168三氯一氟甲烷生殖毒性，类别2169砷酸二氢钾生殖毒性，类别2170砷酸二氢钠生殖毒性，类别2171砷酸钙生殖毒性，类别2172砷酸钾生殖毒性，类别2173砷酸钠生殖毒性，类别2174砷酸氢二钠生殖毒性，类别2175砷酸铁生殖毒性，类别2176砷酸铜生殖毒性，类别2177砷酸锌生殖毒性，类别21784-叔丁基苯酚生殖毒性，类别2179水杨醛生殖毒性，类别2180四乙基铅生殖毒性，类别2剧毒181五氧化二钒生殖毒性，类别2182烯丙基缩水甘油醚生殖毒性，类别2183硝化甘油[按质量含有不低于40%不挥发、不溶于水的减敏剂]生殖毒性，类别2184硝化甘油乙醇溶液[含硝化甘油≤10%]生殖毒性，类别21852-硝基甲苯生殖毒性，类别2186硝酸镉生殖毒性，类别2187硝酸汞生殖毒性，类别2188硝酸钾生殖毒性，类别2189辛酸亚锡生殖毒性，类别21904-溴苯酚生殖毒性，类别2191亚砷酸钙生殖毒性，类别2剧毒192亚砷酸钾生殖毒性，类别2193亚砷酸钠生殖毒性，类别2 194亚砷酸钠水溶液生殖毒性，类别2195亚砷酸铅生殖毒性，类别2196氧化镉[非发火的]生殖毒性，类别2197乙基己醛生殖毒性，类别2198乙酸汞生殖毒性，类别2剧毒199乙酸亚汞生殖毒性，类别2200乙酸亚铊生殖毒性，类别22014-乙烯-1-环己烯生殖毒性，类别2202乙酰亚砷酸铜生殖毒性，类别2203异硫氰酸烯丙酯生殖毒性，类别2204异氰酸甲酯生殖毒性，类别2剧毒205正己烷生殖毒性，类别2206支链-4-壬基酚生殖毒性，类别2 2072,4-二氨基甲苯生殖毒性，类别2208六溴环十二烷生殖毒性，类别2；附加类别209全氯五环癸烷生殖毒性，类别2；附加类别2101,2,4,5-四氯代苯生殖毒性，类别2；附加类别211γ-(1,2,4,5/3,6)-六氯环己烷生殖毒性，附加类别212五溴二苯醚生殖毒性，附加类别。
生殖毒性的名词解释
生殖毒性的名词解释生殖毒性是指一种物质或环境因素对生殖系统功能的干扰或损害，其中包括对生殖细胞（卵子和精子）、生殖器官（如睾丸和卵巢）、生殖激素（如雌激素和雄激素）以及生殖能力的影响。
这种影响可以是短期的或长期的，可能会导致生殖功能障碍、性腺疾病、性激素不平衡、性腺肿瘤等。
1. 生殖毒性对种群和个体生存的重要性生殖是维持物种繁衍和进化的基本生物过程。
生殖毒性不仅对个体自身的生殖能力产生影响，也对整个种群的生存和繁衍能力造成威胁。
当环境中存在生殖毒性物质时，通过破坏或干扰生殖细胞的发育和功能，个体的繁殖能力下降，种群数量可能会减少，面临灭绝的风险。
2. 生殖毒性物质的来源和类型生殖毒性物质可来自于自然环境中的自然物质，也可以是人为引入的化学物质、药物、农药、化妆品以及放射性物质等。
这些物质的生殖毒性可分为直接性和间接性。
直接性毒性指的是毒物直接对生殖系统产生损害的现象，如对性细胞的破坏、对性激素合成和分泌的抑制、对性腺的损伤等。
间接性毒性则指的是毒物通过影响内分泌系统，间接干扰生殖系统的正常功能。
内分泌干扰物（endocrine disruptor）是一类被广泛研究的间接性生殖毒性物质，它们能干扰内分泌激素的合成、分泌、传递和作用，可能导致生殖系统结构和功能的异常。
3. 生殖毒性物质的评价和监测评价和监测生殖毒性物质对人体和生态环境的影响是非常重要的。
为了确定生殖毒性物质的存在和其潜在危害，科学家常常进行动物试验、流行病学调查和生态监测等手段来获取相关数据。
动物试验是评价化学物质生殖毒性的主要方法之一。
常用的实验动物包括小鼠、大鼠、兔子和猴子等，通过观察毒物对动物繁殖功能的影响，来推测相应的人类风险。
流行病学调查则通过调查人口群体中的某一特定区域或者暴露物与生殖问题的关联，来了解生殖毒性物质对人类健康的影响。
生态监测则是通过采样环境中的物质，包括土壤、水体、空气以及动植物组织，通过分析所含物质的成分和浓度，来评估生殖毒性物质对生态系统和野生动植物的影响。
第七章化学毒物的生殖毒性
③功能缺陷(functional deficiency)
包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。 功能缺陷往往要在出生后经过相当时间才 能诊断。如听力或视力异常、行为发育迟 缓等。
④结构异常(structural abnormality)
指胎儿形态结构异常，即畸形。
致畸性(teratogenicity)是指化学物在胚胎发育 期间引起永久的结构与功能异常的性质。
致畸物(teratogen)是指出生前接触，诱发永久 的结构与功能异常的物质。（能引起妊娠 的人或试验动物产生畸胎的外源化学物）
胚胎毒性作用及表现：
胚胎毒性作用：指外源化学物对母 体子宫内发育的胚胎或胎儿产生的 毒性作用
表现：胚胎死亡、生长发育迟缓、 胎儿先天缺陷和畸形、功能发育不 全
有关致畸物的几个问题：
1、影响致畸作用的因素
致畸作用受多种因素影响，主要包括敏 感期、遗传类型、剂量和母体毒性等。
大多数器官又都有其对致畸作用的特殊敏感 期，即“靶窗(target windows)”。
2、 确认人类致畸物的标准
Wilson提出的确认人类新的致畸物的标准如 下：
(1) 一种特殊的缺陷或几种缺陷并发(综合征) 的频率突然增加。
(2) 缺陷的增加与某种已知的环境改变，如 一种新药的广泛使用巧合。
(3) 已知在妊娠的特殊阶段接触环境的改变， 产生有特征性缺陷的综合征。
(4) 缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿产生的 其他普通因子。
确认的人类致畸物见表8-6。
表8-6 ห้องสมุดไป่ตู้知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
感染 风疹 巨细胞病毒感染 单纯性疱疹 梅毒 弓形体病 代谢失调 克汀病 糖尿病 苯丙酮酸尿 男性化肿瘤 高温
化学毒物的生殖毒性
完整的生殖发育过程细分为如下阶段。
A阶段 交配前到受孕：检查成年雄性和雌性生殖功能， 配子的发育与成熟，交配行为，受精。
B阶段 受孕到着床：检查成年雌性生殖功能，胚胎着 床前发育、着床。
C阶段 着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能，胎 体发育，主要器官形成。
D阶段 硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能、 胎体的发育与生长，器官的发育与生长。
人是第3～8周（又称胚期）。这期的特点是细胞移动 和组合，形成器官原基，四肢和颜面形成等。这时期 特别容易诱发器官结构的缺陷，即结构畸形，故又称 敏感期；也可能引起胚胎死亡。
啮齿类胚胎死亡后被吸收，称为吸收胎 （resorption），在人则以流产告终，人的胚 胎约50％死亡。
畸形的发生取决于化学毒物的性质、剂量 以及给予的时间。在胚胎期中不同日给予致畸 物会诱发不同器官畸形，因为不同器官的敏感 期有差别，过早或过迟反而不引起畸形。
(二)精子穿透试验：
(三)睾丸中标志酶活性的测定：
一类为透明质酸酶、山梨醇脱氢酶(SDH)、乳 酸脱氢酶同工酶x(LDH-x)、5-核苷酸酶、α磷酸甘油脱氢酶等，在精母细胞和精细胞中 首先出现，其含量和活性随精子的形成、成 熟而达到高峰。
另一类为6-磷酸葡萄糖脱氢酶、苹果酸脱氢酶、 三磷酸甘油醛脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶、γ谷氨酰转肽酶、尿苷二磷酸酶、鸟氨酸脱羧 酶等，在睾丸足细胞、间质细胞或精原细胞 内含量最高，其含量和活性在性成熟前达到 高峰，并随精母细胞、精细胞和精子的形成、 成熟而降低。
4、发育毒性(development toxicity)：化学毒物 在着床前胚泡、器官形成，胎儿和新生儿各发 育阶段干扰正常发育过程，称为发育毒性。
不同的化学毒物作用于不同发育阶段。过早或过迟接
毒理08化学毒物生殖和发育毒性作用
生殖毒性试验也称繁殖试验，可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断奶后生长发育可能发生的损害作用。
1.试验方法原则 大鼠，一般设三个剂量组及对照组。最高剂量，稍高于亚慢性最大无作用剂量，或LD50的1/10左右。每组雌雄各20只。
3.观察指标
（1）受孕率：
（2）正常分娩率：
（3）幼仔出生存活率：
（4）幼仔哺乳成活率：
三、发育毒性及其评介
（一）致畸作用的毒理学特点
1.致畸作用和母体毒性
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、功能异常，出现某些毒性表现、死亡。
A. 1～3周
B. 3～8周
C. 5～8周
D. 4～10周
E. 5～10周
[答疑编号111080104：针对该题提问]
『正确答案』B
B1型题
（1～2题共用备选答案）
A.生长迟缓
B.受精卵死亡
C.致畸作用
『正确答案』A
3.致畸试验首选的实验动物是（ ）
A.大鼠
B.小鼠
C.豚鼠
D.家兔
E.狗
[答疑编号111080103：针对该题提问]
『正确答案』A
A2型题
1.器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，人体主要器官系统的形成期是受精后第几周（ ）
①具有致畸作用，但无母体毒性出现；②出现致畸作用的同时也表现母体毒性；③仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。
2.致畸作用的毒理学特点
（1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
生殖毒理学
生殖毒理学
1.掌握生殖毒理学的基本概念及化学物质对生殖过程的损害作用；
生殖毒理学：研究化学物对于人类生殖过程的毒性作用规律及其评定的一门学科。
研究化学毒物抑制或干扰卵子和精子生成机制和对后代发育的不良作用，为安全性评价与预防提供依据。
生殖毒性(reproduction toxicity):化学毒物对生殖系统产生的不良效应。
包括：⑴生育力与一般生殖行为；⑵致畸性；⑶对孕后期及哺乳（围生期/出生后）期母体和新生儿的不良效应。
化学物质对生殖过程的损害作用：对雄性生殖系统的毒作用—雄性生育力涉及三个环节：精子发生、精子向雌性生殖道释放（精液的产生、性欲、勃起、射精）、受精
2.生殖毒性评价方法
外来化合物的生殖毒性评价包括实验研究和人群调查
（一）实验研究—繁殖试验
1.试验程序
A.一代繁殖试验
针对多数限于短期服用，而且半减期相当短的治疗药物的生殖毒性评价
B .多代繁殖试验
针对长期接触的过程中很可能会在体内提高浓度或含量的化学物
两代繁殖试验
三代繁殖试验
能育性评价连续繁殖试验（FACB）
（三）流行病学调查方法。
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A ：正常雄性仔鼠的睾丸和附睾; B ：尿道下裂仔鼠的睾丸和附睾。 (HE ×200）
维持雄性正常 生殖功能的 条件
正常的雄性 生殖器官
正常的神经、 内分泌系统
正常的精神、 心理状态
外源化学物
第二节 雌性生殖毒性
一、 雌性生殖细胞的发生过程
－
下丘脑
垂体前叶
－ GnRH
黄体 退化、 卵子 重新 生成
——单细胞凝胶电泳试验（彗星试验）
＋ ＋ ＋ ＋ ＋
正常细胞电泳图
＋ ＋ ＋ ＋ ＋
受损细胞电泳图
－ － － － －
－ － － － －
8
三、雄性生殖毒性的检测方法
（八）病理学检查
1. 大体检查 睾丸、附睾、前列腺及精囊的重量和形态； 2. 病理组织学检查。
9
L：隐睾鼠的睾丸和附睾；R：正常鼠的睾丸和附睾。
一代或多代繁殖试验和致畸试验
妊娠前期及初期
三段生殖试验
器官形成期
围产期及授乳期
➢其他辅助试验
15
第三节 致畸试验
胚胎毒性作用：外源化学物对母体子宫内 发育的胚胎或胎儿产生的毒性作用。
胚胎毒性的表现：
① 胚胎死亡； ② 生长发育迟缓； ③ 胎儿先天缺陷和畸形； ④ 功能发育不全。
16
致畸作用：
精子
3
二、常见的雄性生殖毒物
① 棉酚； ② CS2、SO2； ③ 铅、镉、汞、锰等； ④ 甲胺磷、对硫磷、DDT、林丹等农药。
4
三、雄性生殖毒性的检测方法
（一）精子生成分析
1. 精子计数 2. 精子形态观察 3. 精子状态分析
（二）精子穿透试验
检测精子在体外能否成功穿透去透明带的金黄地 鼠卵子而受精的试验。
5
三、雄性生殖毒性的检测方法
（三）睾丸中标志酶活性的测定
指标：乳酸脱氢酶x、山梨醇脱氢酶、6-磷酸葡萄糖 脱氢酶； 意义：是外源化学物对睾丸损伤的早期指标。
（四）体外试验
测定内容： ① 支持细胞中乳酸含量和乳酸脱氢酶活性的变化； ② 间质细胞分泌的雄激素含量； ③ 支持细胞和间质细胞的数目和形态学变化。
致畸物：能引起妊娠的人或实验动物产生 畸胎的外源化学物。
试验原理：一般通过观察妊娠母体在胎儿 器官形成期接触受试物后胚胎及胎儿的发 育状况来评价某种外源化学物有无致畸作 用。
17
动物致畸试验设计：
1. 动物选择
✓ 遵循动物选择的一般原则； ✓ 妊娠期短而且一致； ✓ 产仔数多； ✓ 胎盘结构与人类接近； ✓ 自发畸形率低;
6
三、雄性生殖毒性的检测方法
（五）雄性激素检测
指标：FSG、LH、雄激素的含量。
（六）显性致死试验
方法：给予雄性动物某种受试物，然后将其与未 经染毒的雌性动物交配，观察胚胎早期死亡情况， 以评价受试物是否对雄性动物的生殖功能有损伤 的试验。
7
三、雄性生殖毒性的检测方法
（七）雄性生殖细胞的遗传毒性试验
✓ 选用啮齿类和非啮齿类两种实验动物。
18
动物致畸试验设计：
2. 动物交配处理
将雌雄动物同笼交配，然后将怀孕的母体按随机 分配原则分组。
3. 剂量分组
高剂量组
中间剂量组
低剂量组
阳性对照：维生素A、乙酰水杨酸、敌枯双、五氯酚钠
阴性对照（溶剂对照）
19
动物致畸试验设计：
4. 动物染毒
雌鼠妊娠的第7~15天染毒，常用灌胃方式。
5. 动物剖解
应在预期分娩前1~2天处死母鼠，暴露子宫和卵巢， 进行胎仔检查。
6.20
7. 结果判定
（1） 平均着床数（%）= （2） 平均活胎率（%）=
怀孕母鼠数 交配母鼠数
活产胎的总数 怀孕母鼠数
×100% ×100%
（3） 着床后死亡率（%）=
22
个人观点供参考，欢迎讨论！
未受精
卵巢
FSH 、 LH 受精
卵泡发育、排卵、黄体生成
黄体进一步发育，
孕酮、雌激素↑
13
二、常见的雌性生殖毒物
① 镉； ② CS2； ③ 双环氧-4-乙烯环己烯、多氯联苯； ④ 苯及其同系物； ⑤ 林丹、开篷等有机氯农药。
14
三、雌性生殖毒性的检测方法
雌性生殖 毒性的检 测方法
➢动物试验 ➢体外试验
第七章 化学毒物的生殖毒性
1
生殖过程一般是指从配子形成直到胎儿娩 出的过程。广义上，还包括新生儿期、哺 乳期、直到性成熟的整个过程。
雄性生殖毒性
生殖毒性
雌性生殖毒性
胚胎毒性
子代毒性（发
育毒性）
娩出后毒性
2
第一节 雄性生殖毒性
一、雄性生殖细胞的发生过程
－
下丘脑
垂体前叶
GnRH
－
睾丸
FSH 、 LH 雄激素
吸收胎数 + 死胎数 着床数
×100%
（4） 畸胎出现率（%）=
出现畸形胎仔总数 活产胎的总数
×100%
21
7. 结果判定
（5） 活胎仔平均畸形出现率（%）=
畸形总数 活胎的总数
×100%
（6） 母体畸胎出现率（%）=
出现畸胎的母鼠数 妊娠母体总数
×100%
判定标准：试验组结果与对照组存在显著性差异，而 且畸形的出现具有剂量-效应关系，可判定外源化学物对 受试动物有致畸作用。