单基因突变糖尿病幻灯片

青少年发病的成年型糖尿病（MODY）——分类
目前已明确至少13种基因与MODY相关, 最常见的有6种（MODY1-MODY6）
类型
MODY1 MODY2 MODY3 MODY4 MODY5 MODY6 MODY7 MODY8 MODY9 MODY10 MODY11 MODY12 MODY13
OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man ） 编号 125850 125851 600496 606392 137920 606394 610508 609812 612225 613370
典型的单基因突变糖尿病有： 青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-Onset Diabetes of the Yong, MODY） 线粒体基因突变糖尿病（ Maternally Inherited Diabetes and Deafness , MIDD) 新生儿糖尿病（Neonatal Diabetes Mellitus, NDM ）
糖尿病概述-历史
时间 公元前
事件
“黄帝内经”中《素问·奇病论》 已有“消渴”的认识
唐朝 1665年
王焘（670-755）：尿闻之有水果气， 尝之有甜味
小便多的病，命名为Diabetes
1675年 1889年 1921年
1955年
英国William发现尿甜
德国Mollium发现该病与胰腺有关
加拿大医师 Banting 和生理学家 Best 从狗胰腺中提取出了胰岛素 英国生化学家揭示了胰岛素的化学结构
MODY1——家系图
通过测序分析，在该MODY1家系中鉴定出了 HNF-4α基因的Phe75fsdelT 移码突变
Ann M. Møller,et al. JCEM,1999
MODY1—发病机制
HNF-4α催化嘌呤核苷和脱氧腺嘌呤核苷分别生成 次黄嘌呤核苷和脱氧核苷。
HNF-4α突变，导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻使其 浓度升高，而脱氧腺嘌呤核苷对β细胞的毒性强， 引起β细胞死亡，最终导致MODY1的发生。
613375
致病基因
HNF4A GCK HNF1A PDX1 TCF2 NEUROD1 KLF11 CEL PAX4 INS BLK ABCC8 KCNJ11
染色体
20q13 7p13 12q24.2. 13q12.1 17cen-q21.3 2q32 2p25 9q34 7q32 11p15.5 8p23 11p15.1 11p15.1
累及3代以上的家族成员，家族中一般有2个以上患者在25岁以前发病， 少年期往往无症状。呈常染色体显性遗传，与HLA无关。
从口服糖耐量试验（OGTT）异常到空腹血糖增高的自然病程进展缓慢。 一般无酮症酸中毒，至少在发病2年内不依赖胰岛素治疗。
在少年期，MODY患者以非肥胖者居多，可有大血管和微血管并发症。
1965年 中国人工合成牛胰岛素
备注 西汉文学家司马相如是中国 有据可查的最早糖尿病患者
夫消瘤者，每发小便至甜， 医者多不知其疾 Diabetes （希腊语意为：弯弯的泉水） 加Mellitus（甜蜜）
切除狗胰腺，其尿招惹苍蝇成群
诺贝尔生理医学奖
诺贝尔化学奖
糖尿病概述-患病情况
发表时间 2010
研究 Yang, et al. NEJM
GCK基因在人的胰岛β细胞和肝细胞中表达， 编码葡萄糖激酶（GCK）。
目前已发现超过130种可引起MODY2的GCK突变， 包括大量的移码突变和点突变。
源自文库
MODY2 — 家系图
通过测序分析，在该MODY2家系中鉴定出了 GCK基因6号外显子的Gly223Ser错义突变
2013
Ning, et al. JAMA
患病率 9.7%
11.6%
前期 15.5%
50.1%
糖尿病概述-分型
根据WHO 1999年分类标准，从病因角度将糖尿病分为
糖尿病概述-分型与发病因素的关系
伴糖尿病的遗传综合征
β细胞遗传缺陷
胰岛素作用遗传缺陷
2型糖尿病
1型糖尿病
非常见免疫中介型
妊娠糖尿病
内分泌腺病
MODY1——致病基因
HNF-4α基因突变 HNF-4α在肝脏、肾脏和肠中高表达，其作用主要包括：①调节胰岛β 细胞中胰岛素基因表达及葡萄糖转运体和糖代谢酶的基因表达；②在肝脏 参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因表达。
在MODY家系中已报道了HNF-4α基因多个不同位点的突变，如Q268X、 G115S、F75fsdelT、K99fdelAA、R127W、R154X、E276Q、G326R、T339I等
单基因突变糖尿病 幻灯片
优选单基因突变糖尿病
糖尿病概述-定义
糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一种由于胰岛素分泌不 足和/或胰岛素作用缺陷所致的糖、脂肪和蛋白质代谢障碍， 而以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。
临床表现: 多尿、口渴、多饮、多食、视物模糊、体重减轻。 严重的大血管和微血管并发症，多器官(眼、肾、神经、 心脏和血管) 功能异常甚至衰竭。 病情严重或应激时，发生糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷
药物
胰外分泌病
遗传因素
感染
III-H III-A III-B II I III-G IV III-D III-E III-C III-F
胰岛素分泌及/或作用不足
环境因素
单基因突变糖尿病
根据有无基因突变情况，将由某一基因突变引起的糖尿病称为 单基因突变糖尿病（monogenic diabetes）。
MODY1— 临床表现
患者间胰岛素分泌情况有很大差别，同时患者的诊断年龄 和发病年龄也因起病缓急而不一致。 胰岛素分泌呈进行性减少，每年降低1%-4%。
除血糖升高外，甘油三酯、apoB、apoC明显低于家族中的 非糖尿病患者，还可表现为呼吸道和消化道症状。
MODY2 — 致病基因
GCK基因突变
青少年发病的成年型糖尿病（MODY）
WHO1999年将MODY归为特殊类型糖尿病中的β细胞功能缺陷 糖尿病之一，即单基因突变致胰岛β细胞功能缺陷引起的 糖尿病。
MODY具有2型糖尿病表现，但发病一般在25岁以前。
MODY的患病率具有明显的种族差异性，在西欧高加索人群 相对高发。
青少年发病的成年型糖尿病（MODY）