第4章 环化反应与开环

Baldwin环化规则不仅对亲核环化有效 Baldwin环化规则不仅对亲核环化有效，也适用于自由基 环化规则不仅对亲核环化有效， 环化反应和阳离子环化反应。 环化反应和阳离子环化反应。
Example: 自由基环化
Example: 阳离子环化
Baldwin环化反应规则拓展： Baldwin环化反应规则拓展： 环化反应规则拓展
3.阴离子环化 3.阴离子环化
阴离子环化是最常用的成环方法， 碳负离子、 氨基、 阴离子环化是最常用的成环方法 ， 碳负离子 、 氨基 、 羟 基等亲核试剂发生亲核环化生成碳环或杂环化合物。 基等亲核试剂发生亲核环化生成碳环或杂环化合物。 有利的环化反应方式： 有利的环化反应方式：
5-exo-tet exo5-exo-trig exo6-enolexo-exo-tet enolexo-exo-
表8.1 Baldwin环化反应规则 Baldwin环化反应规则
受进攻原子 的杂化情况 欲形成环的大小 断键方式 三元环 四元环 有利 五元环 有利 不利 有利 不利 不利 有利 有利 不利 不利 有利 有利 不利 有利 有利 六元环 有利 不利 有利 有利 有利 有利 有利 有利 有利 有利 七元环 有利
O Y
烯醇负离子环化反应规则： 烯醇负离子环化反应规则：
表8.2 烯醇负离子环化反应规则
受进攻原子断键的杂化 况与方式 受进攻原子断键的杂化情况与方式 的杂化情 成环方式 有利 不利 有利 有利 有利 不利
6-7-enolendo-exo-tet enolendo-exo3-5-enolendo-exo-tet enolendo-exo3-7-enolexo-exo-tet enolexo-exo3-7-enolexo-exo-trig enolexo-exo6-7-enolendo-exo-trig enolendo-exo3-5-enolendo-exo-trig enolendo-exo-
第4章 环化反应
Chapter 4
Cyclization Reaction
主要讲授内容
4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 成环概述与策略 非环前体的环化反应 双边环化与环加成反应 芳香族杂环的合成 开环反应
4.1 成环概述与策略 Pericyclic Summary and Tactics
X
endo
Y
﹡
﹡
外式( 外式( exo )电子向“环”外“流动”，形成较小的环。 电子向“ 流动” 形成较小的环。
﹡
﹡
常见环化反应方式的描述： 常见环化反应方式的描述：
X
5-exo-trig
Y
X
Y
6-exo-trig
Baldwin环化反应规则： Baldwin环化反应规则： 环化反应规则
Baldwin在总结非环前体环化反应的立体和立体电子效应 Baldwin在总结非环前体环化反应的立体和立体电子效应 规律的基础上， 规律的基础上 ， 提出了判断和预测非环前体单边环化反应的 有利” 不利” Baldwin环化反应规则 环化反应规则。 “有利”或“不利”的Baldwin环化反应规则。
or
式中+/-表示反应包括离子反应、自由基反应和周环反应。 表示反应包括离子反应、自由基反应和周环反应。
二是通过两个或多个非环片段的分子间反应 二是通过两个或多个非环片段的 分子间反应 实现双边 分子间反应实现双边 或多边环合前体单边环化。 或多边环合前体单边环化。
双边环化
多边环化
双边（多边）环化一般通过双（ 双边（多边）环化一般通过双 （多）反应中心化合物 与双（ 官能团的结合来实现， 与双（多）官能团的结合来实现，可以是协同反应或分步 反应。 反应。
Ph NC N O
LDA, THF - 78 C
Ph NC N O
Br
Br
1, 2 - 加成反应。 加成反应。
1, 4 - 加成反应。 加成反应。
亲核试剂有效进攻的立体要求： 亲核试剂有效进攻的立体要求：
通过分子内亲核取代反应或加成反应成环， 通过分子内亲核取代反应或加成反应成环 ， 亲核反应的过渡 态为了满足轨道的有效重叠、达到成键的目的， 态为了满足轨道的有效重叠 、 达到成键的目的 ， 不同杂化的亲电 中心，亲核试剂有效进攻的立体方位不同。 中心，亲核试剂有效进攻的立体方位不同。
O
O
H
OH
H SnBu3 X
H
H
99%
环化反应形成七元环选择性高于六元环
Example 5: 分子内亲核“基团”用于杂环化合物的亲核环化 分子内亲核“基团”
-NH2、–OH、-SH 等“天然”亲核基团 天然”亲核基团 、
OH Me N Bn
77%
4.2.2 阳离子环化反应 (Pericyclic Reaction on Cation) Reaction Cation)
Example: 2-氨基-4-甲叉戊二酸甲酯在碱中反应 氨基-
CO2Me
MeO2C
N H
未形成通过分子内Micheal加成的环化产物 未形成通过分子内Micheal加成的环化产物
Baldwin环化规则预测的 不利” Baldwin环化规则预测的“不利”的环化反应并非完全不 环化规则预测的“ 能进行，只是比较困难，通常比竞争反应慢。 能进行，只是比较困难，通常比竞争反应慢。
一般而言， 一般而言 ， 环系的建立可通过非环体系的环化或对 已有环的修饰来实现，这是成环的基本策略。 已有环的修饰来实现，这是成环的基本策略。
1.非环体系的环化 1.非环体系的环化
非环体系的环化可能有两种途径： 非环体系的环化可能有两种途径：
一是通过一个非环前体分子内反应实现单边环化。 一是通过一个非环前体分子内反应实现单边环化。 分子内反应实现单边环化
+
碘-锂交换
碘-锂交换速率大于 丁基锂加成速率
Example 3: 酸催化分子内羟醛缩合方式的环化 酸催化分子内羟醛缩合方式的
O CH3O H
OH
Example 4: 烯丙型三丁基锡和三甲基硅烷对醛分子内加成环化 烯丙型三丁基锡和三甲基硅烷对醛分子内加成环化
酸催化， 酸催化，兼容体系中敏感基团
H O C O H H
阳离子环化是指涉及正碳离子中间体的环化反应。 阳离子环化是指涉及正碳离子中间体的环化反应。
1. 阳离子环化反应的特点
阳离子环化反应在自然界非常普遍， 阳离子环化反应在自然界非常普遍，人们建立了许多体系 以模仿自然界的阳离子环化反应。 以模仿自然界的阳离子环化反应。
Example: Example: 萜类和甾体化合物的生源合成
三萜是由鲨烯( squalene) 经过不同的途径环合而成， 三萜是由鲨烯 ( squalene) 经过不同的途径环合而成 ， 而鲨烯是 由倍半萜金合欢醇(farnesol)的焦磷酸酯尾尾缩合而成。 由倍半萜金合欢醇(farnesol)的焦磷酸酯尾尾缩合而成。
1.基本原理 1.基本原理
阴离子环化主要是指在环化反应中涉及阴离子中间体的反 此类环化还包含了亲核环化——含氨基 含氨基、 应。此类环化还包含了亲核环化——含氨基、羟基和巯基等非 阴离子亲核中心的环化反应。 阴离子亲核中心的环化反应。
离子环化所涉及的反应类型： 离子环化所涉及的反应类型：
分子内亲核取代( 分子内亲核取代( SNi )反应。 反应。
硫及第三周期的其它元素作为亲核中心往往可进行一般 情况下不利的5 endo-trig环化反应 环化反应。 情况下不利的5-endo-trig环化反应。
原因： 原因：
因为硫的原子半径较大， 因为硫的原子半径较大 ， C-S 键键 长较长，而且硫原子空的3 长较长，而且硫原子空的3d轨道可以从 双键的π轨道接受电子， 轨道与π 双键的π轨道接受电子，3d轨道与π轨道 的这种成键相互作用要求的角度为 90°而不是109 109° α≤90°而不是109°，所以內式环化在 几何上比较容易满足成键要求。 几何上比较容易满足成键要求。
最佳进攻角度：α∼180ο 瓦尔登转化 最佳进攻角度：
Nu
Nu Nu X sp2
最佳进攻角度：α∼109ο 最佳进攻角度：
X sp3 Nu Nu Y
最佳进攻角度：α∼120ο 最佳进攻角度：
Y
sp
阴离子环化立体和立体电子要求，在分子间反应易于达到， 阴离子环化立体和立体电子要求，在分子间反应易于达到， 而分子内反应由于受连接两个反应中心链长短的限制， 而分子内反应由于受连接两个反应中心链长短的限制，两反应 中心的最佳几何排布并非总是得到满足， 中心的最佳几何排布并非总是得到满足，从而影响环化反应的 难易。 难易。
Example 1: 3,3-二甲基-6-溴-2-己酮环化 3,3-二甲基己酮环化
100%
O
Br
Example 2: 3,3-二甲基-5-溴-2-戊酮环化 3,3-二甲基戊酮环化
100%
O
Example 3: 碘促进的2-(2-环己烯基）丙酸环化反应 碘促进的2 (2-环己烯基）丙酸环化反应
碘鎓中间体
tet(sp3)
exo endo
有利
trig(swk.baidu.com2)
exo endo
dig(sp)
exo endo
Baldwin环化反应规则讨论： 环化反应规则讨论 讨论：
Baldwin环化反应规则是许多实验验证的一般规则 Baldwin环化反应规则是许多实验验证的一般规则。 环化反应规则是许多实验验证的一般规则。
Baldwin环化规则可以拓展到以烯醇负离子为亲核体的环 Baldwin环化规则可以拓展到以烯醇负离子为亲核体的环 化反应中。 化反应中。 环化反应参数的描述： 环化反应参数的描述：
烯醇负离子以內式( 烯醇负离子以內式( enolendo )进攻
烯醇负离子以外式( 烯醇负离子以外式( enolexo )进攻
1.环的特点 1.环的特点
环具有闭合的分子骨架。 环具有闭合的分子骨架。
2.环的分类 2.环的分类
根据结构， 环可分为脂环和芳环两大类。 根据结构 ， 环可分为脂环和芳环两大类 。 每一类中又 可分为碳环和杂环、单环与多环等类型。 可分为碳环和杂环、单环与多环等类型。
4.1.2 成环反应策略 (Tactics on Pericyclic Reaction) Tactics Reaction
4.1.1 成环反应概述 (Summary on Pericyclic Reaction) Reaction)
碳原子相互结合生成环状化合物是自然界形成有机 化合物的最基本现象。 化合物的最基本现象。 通过成环与开环反应构建分子的碳环、 通过成环与开环反应构建分子的碳环 、 杂环骨架是 有机合成核心内容之一。 有机合成核心内容之一。
阴离子环化反应讨论： 阴离子环化反应讨论：
Example 1: 碳负离子活性中间体SNi方式环化 碳负离子活性中间体S 方式环化
Ph NC N O
Example 2: 烯基锂与羰基分子内亲核加成方式的环化 烯基锂与羰基分子内亲核加成方式的环化
分子内亲核加成环化
O CH3 I O CH3 Li 87% 1% HO CH3 HO CH3 Bu n
两反应中心满足最佳几何排布时环化反应易于进行， 两反应中心满足最佳几何排布时环化反应易于进行，否则不 易进行。 易进行。
Example :
2.Baldwin环化规则 2.Baldwin环化规则
环化反应难易的影响因素： 环化反应难易的影响因素：
环的大小： 环的大小： 欲形成环的链上原子数目。 欲形成环的链上原子数目。 受进攻原子的杂化情况： 受进攻原子的杂化情况： sp3杂化( tet ); sp2杂化( trig ); sp2杂化( dig )。 杂化( 杂化( 杂化( 断键方式： 断键方式： 内式( 电子向“ 流动” 形成较大的环； 内式( endo )电子向“环”内“流动”，形成较大的环；
Example: 3-苯基-1-(1-羟基环己基)丙烯酮的环化 苯基- (1-羟基环己基)
O
O HO
H
OH HO HO
O
OH
酸性条件下形成阳离子中间体，环化方式变成有利的5-exo酸性条件下形成阳离子中间体，环化方式变成有利的5 exotrig，其本质仍然遵循Baldwin环化规则 trig，其本质仍然遵循Baldwin环化规则。 环化规则。
2.已有环的修饰 2.已有环的修饰
通过环修饰的方式环化包含了扩环和缩环的重排反应 以及环交换反应。 以及环交换反应。
Y X
Example :
扩环反应 扩环反应
Pinacol 重排
O
4.2 非环前体的环化反应 Cyclization Reaction on Uncyclo
4.2.1 阴离子环化反应 (Pericyclic Reaction on Anion) Reaction Anion)