[]第三章 镇痛药
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[]第三章 镇痛药
作用机制：
1. 作用于阿片受体。 2.与非甾体抗炎药镇痛作用机制（抑制前列腺
素合成）有区别。 按来源分类：吗啡及其衍生物、合成类。
一、吗啡及其衍生物
1、来源 2、理化性质 3、作用 4、官能团改造---衍生物 5、结构改造---合成类 6、构效关系
1、吗啡的来源
❖ 吗啡 拉丁名：Morphine 吗啡是阿片中最主要的生物碱（约10～20%），
二、半合成镇痛药
❖ 吗啡结构改造（3、6、7和8的双键、17位 N）
1、对OH的修饰：
❖ 醚化（烷基化）：
❖ 可待因（Kodeine）：
镇痛作用是吗啡的1/7；
镇咳作用是吗啡的1/4；
CH 3O
可待因：镇痛作用减弱，成瘾
性下降。
N CH3
O OH
可待因
❖ 6-OH醚化（烷基化）、 酰基化后，镇痛和成瘾 性均增加。
有成瘾性
2.苯噻啶
三环（苯、环庚烯、噻吩） 哌啶 H1受体拮抗剂，偏头痛， 镇静。
3.盐酸曲马多
结构环己烷 2个手性碳
特点：苯环和二甲氨基甲基呈反 式， 有活性；
成瘾性小，阻断疼痛的传导。
五、镇痛药的构效关系
❖ 共同的结构特征
❖ 三个部分与受体三点结合
1）一个碱性中心，在生理pH条件下，电离成阳离子，与受体阴离子a结合 2）具有苯环，与受体平坦区b结合 3）烃基部分（吗啡C15/C16 ）凸出于平面，正好与受体凹槽C相适应
❖ 2）性质不稳定（3-OH），光照下易氧化变 质
碱性、铁离子、日光催化易氧化 制剂和贮存 酸性条件稳定（pH3~5），抗氧剂（亚硫酸氢钠）
❖ 3）酸性脱水并分子重排，生成阿扑吗啡
阿扑吗啡（催吐）
3、作用
❖ 作用：镇痛、止咳； ❖ 副作用：
成瘾性； 抑制呼吸中枢； 呕吐； 便秘； 产生欣快的幻觉等。
❖ 1805年德国化学家F·泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出 来。用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（Morpheus）的 名字命名为“吗啡 。
6.26国际禁毒日：珍爱生命 远离毒品
提取分离 确定分子式
证明确对构型 阐明化学结构全合成
1805 1800
1847
1927 1900
1952 1968
2000
C18H22NO3
药效团：苯基和哌啶环
主要药物
❖ 盐酸吗啡、盐酸哌替啶、盐酸美沙酮、右丙 氧芬
远离毒品
N CH3
N CH3
CH 3O
O OH
可待因
CH3COO
O
海洛因
OCOCH3
❖ 毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰 毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管 制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精 神药品。
HO
❖ 镇痛作用是吗啡的10倍。
二者的成瘾性更强
N CH3
OБайду номын сангаас
O
双氢吗啡酮
N CH3 OH
O
O
羟吗啡酮
❖ 在双氢吗啡酮的5位引 入甲基得到美托酮
❖ 镇痛和成瘾性分离较为 显著
❖ 镇痛作用是吗啡的3倍，
成瘾性小，
HO
❖ 可以口服，是较吗啡为 优的镇痛药。
N CH3
O H 3C
O
美托酮
3、对N修饰
❖ N上可以被不同的烷取代基： ❖ 苯乙基吗啡镇痛作用是吗啡的14 倍。
❖ 代谢与作用特点： 1）作用时间长（N-氧化、N-去甲基、苯环羟
基化、羰基还原，代谢产物都有镇痛活性）。 2）成瘾小，可替代疗法戒毒。
（2）右丙氧芬（麻）
盐酸美沙酮
两个手性碳： 1）右旋体 镇痛 2）左旋体 镇咳
用于解热镇痛复方制剂，有依赖性。
四、其他合成类
❖ 1.盐酸布桂嗪（麻）
结构：哌嗪，苯丙烯，丁酰基 作用特点: 显效快（10’），
HO
左啡诺
可以口服，作用时间达8h.
酒石酸布托啡诺 用于中度、 重度疼痛、 成瘾性小。
2、苯吗喃类
❖ 进一步，打开C环： ❖ 保留A、B、D
N CH3
HO
O
HO
OH
N CH2CH=C CH3 CH3
CH3 CH3
喷他佐辛
镇痛作用是吗啡的1/3， 但是几乎无成瘾性。 第一个非麻醉性镇痛药。
3.哌啶类
❖ 吗啡结构中仅保留A和D环
第一个合成类，活性低，成瘾性低。 又名：度冷丁
盐酸哌替啶：
❖ 化学名：1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸 盐
性质：
❖ 1）遇光变质，避光保存。 2）酯的结构，空间位阻，难水解。
❖ 代谢特点：口服首过效应，生物利用度低，注射给药。 ❖ 阿片μ受体激动剂，镇痛是吗啡的1/10，作用时间短。 ❖ 不良反应较吗啡轻，有成瘾性，不宜长期使用。
物 17位N上3~5 个C 取代 基，镇痛作用降低，成 为阿片受体拮抗剂。
❖ 吗啡过量的解毒剂。
N CH2CH=CH2
8
HO 3
4O
7
5
6O
纳洛酮
N
H 2C
8
HO 3
4O
7
5
6O
纳曲酮
三、合成镇痛药
❖ 天然产物的结构简化，结构分四类
1.吗啡喃类
❖ 吗啡结构中去E环
N CH3
HO
O
OH
N CH3
镇痛作用是吗啡的4倍，
HO
N CH3
O
HO OH
N CH3 O
OH
2、理化性质
❖ 结构： 1）部分氢化菲，5个环稠合，刚性结构 2）含有5个手性碳原子（5，6，9，13， 14） 3）天然来源吗啡 左旋体
命名：
17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃6α-醇盐酸盐三水合物
性质
❖ 1）两性化合物（盐酸盐）,3位酚羟基，呈弱 酸，17位的叔胺呈碱性。
CH2CH2
N CH2CH2
8
HO 3 4 O 5
7 6 OH
❖ 烯丙基、环丙烷甲基或环丁烷甲基等3~5个碳的 取代基取代后，镇痛作用减弱、拮抗作用增强。
❖ 烯丙基吗啡是阿片受体的拮抗剂。
吗啡中毒解救剂。
N CH2CH=CH2
8
HO 3
4O
7
5
6 OH
烯丙基吗啡
❖ 纳络酮： ❖ 17-烯丙基取代的衍生
（2）枸橼酸芬太尼（麻）
❖ 化学名：N-[1-（2–苯乙基）-4-哌啶基] -N-苯 基- 丙酰胺枸橼酸盐 哌替啶改造：酯换成电子等排体酰胺。
4.氨基酮类
❖ 无吗啡类通常的吡啶环D环 ❖ （1）盐酸美沙酮（麻）
化学名：4,4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐
❖ 化学性质：1）水溶性，不稳定，光照变质。 6位手性碳，左旋活性＞右旋，用消旋体。
❖ 3、6位均乙酰化后---海洛因（Heroin）镇痛 CH3COO 作用是吗啡的5~10倍， 但是更易成瘾！毒品！ 禁用！
N CH3
O
海洛因
OCOCH3
2、双键
❖ 加氢还原同时6-OH被
氧化生成双氢吗啡酮
HO
❖ 镇痛作用较吗啡强8倍。
❖ 成瘾性增加。
❖ 双氢吗啡酮的14位 ❖ 引入OH得到羟吗啡酮
作用机制：
1. 作用于阿片受体。 2.与非甾体抗炎药镇痛作用机制（抑制前列腺
素合成）有区别。 按来源分类：吗啡及其衍生物、合成类。
一、吗啡及其衍生物
1、来源 2、理化性质 3、作用 4、官能团改造---衍生物 5、结构改造---合成类 6、构效关系
1、吗啡的来源
❖ 吗啡 拉丁名：Morphine 吗啡是阿片中最主要的生物碱（约10～20%），
二、半合成镇痛药
❖ 吗啡结构改造（3、6、7和8的双键、17位 N）
1、对OH的修饰：
❖ 醚化（烷基化）：
❖ 可待因（Kodeine）：
镇痛作用是吗啡的1/7；
镇咳作用是吗啡的1/4；
CH 3O
可待因：镇痛作用减弱，成瘾
性下降。
N CH3
O OH
可待因
❖ 6-OH醚化（烷基化）、 酰基化后，镇痛和成瘾 性均增加。
有成瘾性
2.苯噻啶
三环（苯、环庚烯、噻吩） 哌啶 H1受体拮抗剂，偏头痛， 镇静。
3.盐酸曲马多
结构环己烷 2个手性碳
特点：苯环和二甲氨基甲基呈反 式， 有活性；
成瘾性小，阻断疼痛的传导。
五、镇痛药的构效关系
❖ 共同的结构特征
❖ 三个部分与受体三点结合
1）一个碱性中心，在生理pH条件下，电离成阳离子，与受体阴离子a结合 2）具有苯环，与受体平坦区b结合 3）烃基部分（吗啡C15/C16 ）凸出于平面，正好与受体凹槽C相适应
❖ 2）性质不稳定（3-OH），光照下易氧化变 质
碱性、铁离子、日光催化易氧化 制剂和贮存 酸性条件稳定（pH3~5），抗氧剂（亚硫酸氢钠）
❖ 3）酸性脱水并分子重排，生成阿扑吗啡
阿扑吗啡（催吐）
3、作用
❖ 作用：镇痛、止咳； ❖ 副作用：
成瘾性； 抑制呼吸中枢； 呕吐； 便秘； 产生欣快的幻觉等。
❖ 1805年德国化学家F·泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出 来。用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（Morpheus）的 名字命名为“吗啡 。
6.26国际禁毒日：珍爱生命 远离毒品
提取分离 确定分子式
证明确对构型 阐明化学结构全合成
1805 1800
1847
1927 1900
1952 1968
2000
C18H22NO3
药效团：苯基和哌啶环
主要药物
❖ 盐酸吗啡、盐酸哌替啶、盐酸美沙酮、右丙 氧芬
远离毒品
N CH3
N CH3
CH 3O
O OH
可待因
CH3COO
O
海洛因
OCOCH3
❖ 毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰 毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管 制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精 神药品。
HO
❖ 镇痛作用是吗啡的10倍。
二者的成瘾性更强
N CH3
OБайду номын сангаас
O
双氢吗啡酮
N CH3 OH
O
O
羟吗啡酮
❖ 在双氢吗啡酮的5位引 入甲基得到美托酮
❖ 镇痛和成瘾性分离较为 显著
❖ 镇痛作用是吗啡的3倍，
成瘾性小，
HO
❖ 可以口服，是较吗啡为 优的镇痛药。
N CH3
O H 3C
O
美托酮
3、对N修饰
❖ N上可以被不同的烷取代基： ❖ 苯乙基吗啡镇痛作用是吗啡的14 倍。
❖ 代谢与作用特点： 1）作用时间长（N-氧化、N-去甲基、苯环羟
基化、羰基还原，代谢产物都有镇痛活性）。 2）成瘾小，可替代疗法戒毒。
（2）右丙氧芬（麻）
盐酸美沙酮
两个手性碳： 1）右旋体 镇痛 2）左旋体 镇咳
用于解热镇痛复方制剂，有依赖性。
四、其他合成类
❖ 1.盐酸布桂嗪（麻）
结构：哌嗪，苯丙烯，丁酰基 作用特点: 显效快（10’），
HO
左啡诺
可以口服，作用时间达8h.
酒石酸布托啡诺 用于中度、 重度疼痛、 成瘾性小。
2、苯吗喃类
❖ 进一步，打开C环： ❖ 保留A、B、D
N CH3
HO
O
HO
OH
N CH2CH=C CH3 CH3
CH3 CH3
喷他佐辛
镇痛作用是吗啡的1/3， 但是几乎无成瘾性。 第一个非麻醉性镇痛药。
3.哌啶类
❖ 吗啡结构中仅保留A和D环
第一个合成类，活性低，成瘾性低。 又名：度冷丁
盐酸哌替啶：
❖ 化学名：1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸 盐
性质：
❖ 1）遇光变质，避光保存。 2）酯的结构，空间位阻，难水解。
❖ 代谢特点：口服首过效应，生物利用度低，注射给药。 ❖ 阿片μ受体激动剂，镇痛是吗啡的1/10，作用时间短。 ❖ 不良反应较吗啡轻，有成瘾性，不宜长期使用。
物 17位N上3~5 个C 取代 基，镇痛作用降低，成 为阿片受体拮抗剂。
❖ 吗啡过量的解毒剂。
N CH2CH=CH2
8
HO 3
4O
7
5
6O
纳洛酮
N
H 2C
8
HO 3
4O
7
5
6O
纳曲酮
三、合成镇痛药
❖ 天然产物的结构简化，结构分四类
1.吗啡喃类
❖ 吗啡结构中去E环
N CH3
HO
O
OH
N CH3
镇痛作用是吗啡的4倍，
HO
N CH3
O
HO OH
N CH3 O
OH
2、理化性质
❖ 结构： 1）部分氢化菲，5个环稠合，刚性结构 2）含有5个手性碳原子（5，6，9，13， 14） 3）天然来源吗啡 左旋体
命名：
17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃6α-醇盐酸盐三水合物
性质
❖ 1）两性化合物（盐酸盐）,3位酚羟基，呈弱 酸，17位的叔胺呈碱性。
CH2CH2
N CH2CH2
8
HO 3 4 O 5
7 6 OH
❖ 烯丙基、环丙烷甲基或环丁烷甲基等3~5个碳的 取代基取代后，镇痛作用减弱、拮抗作用增强。
❖ 烯丙基吗啡是阿片受体的拮抗剂。
吗啡中毒解救剂。
N CH2CH=CH2
8
HO 3
4O
7
5
6 OH
烯丙基吗啡
❖ 纳络酮： ❖ 17-烯丙基取代的衍生
（2）枸橼酸芬太尼（麻）
❖ 化学名：N-[1-（2–苯乙基）-4-哌啶基] -N-苯 基- 丙酰胺枸橼酸盐 哌替啶改造：酯换成电子等排体酰胺。
4.氨基酮类
❖ 无吗啡类通常的吡啶环D环 ❖ （1）盐酸美沙酮（麻）
化学名：4,4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐
❖ 化学性质：1）水溶性，不稳定，光照变质。 6位手性碳，左旋活性＞右旋，用消旋体。
❖ 3、6位均乙酰化后---海洛因（Heroin）镇痛 CH3COO 作用是吗啡的5~10倍， 但是更易成瘾！毒品！ 禁用！
N CH3
O
海洛因
OCOCH3
2、双键
❖ 加氢还原同时6-OH被
氧化生成双氢吗啡酮
HO
❖ 镇痛作用较吗啡强8倍。
❖ 成瘾性增加。
❖ 双氢吗啡酮的14位 ❖ 引入OH得到羟吗啡酮