卵泡刺激素的研究进展

卵泡刺激素的研究进展

发布者：任春明等发布时间：2006-6-30 10:09:00

内容摘要

摘要卵泡刺激素（FSH）是一种糖蛋白激素，其主要的生理作用是促进雌性动物子宫内膜生长、排卵、刺激多卵泡发育及刺激雄性动物精子发生。本文综述了近年来在FSH的分子结构、理化性质和作用机理等方面的研究进展及其在超数排卵、卵母细胞体外成熟和治疗人类相关生殖疾病方面的应用前景。

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卵泡刺激素又称促卵泡激素（Follicle Stimulating Hormone，FSH），是一种糖蛋白激素，分子量约为30 KD，属于糖蛋白激素家族。它能促进颗粒细胞增生，刺激类固醇生成，调节配子细胞的发育和成熟，是下丘脑-垂体-性腺轴中的主要激素之一[1]。

对FSH的研究始于20世纪20年代，早在1920年，Zondek和Aschheim就提出雌性动物垂体可能还有两种促性腺物质：一种是刺激卵泡成熟，另一种是促进排卵形成黄体。1927年，Smith等证明动物在切除脑垂体后性器官萎缩，而移植垂体则可使其恢复。1931年，Ferold等首次成功地将垂体提取物分为两种不同的成分后被其他学者定义为卵泡刺激素（FSH）和促黄体生成激素（LH）。FSH在不同哺乳动物之间存在明显的种属特异性，马和猪垂体中FSH的含量最高，人次之，牛、羊等含量较低。女性在健康状态下血清中FSH的含量：卵泡期0.7~1.2μg/ml，排卵期1.4~3.8μg/ml，黄体期0.4~2.1μg/ml，月经期

0.5~2.5μg/ml。卵巢或睾丸发育不良时，孕酮和睾酮浓度下降，对下丘脑和脑垂体的副反馈作用减弱使FSH浓度较高[2]。

随着对FSH研究的深入，发现FSH在动物繁殖育种、超数排卵及胚胎移植和人类相关疾病治疗上有广阔的应用前景。对FSH及其基因工程的研究已经成为世界范围内的热点。本文将综述FSH的结构和生物学功能的研究进展及其应用前景。

1 FSH的化学结构与性质

FSH是由动物垂体前叶嗜碱性细胞合成和分泌的一种糖蛋白类促性腺激素[3]。其分子主要含有4类碳水化合物：己糖（3.90％），氨基己糖（2.40％），岩藻糖（0.40％），唾液酸（1.40％）。FSH的分子量在动物间存在种属差异，大致在30 KD左右。FSH是由两个非共价结合可解离的亚基所组成，称为α-亚基和β-亚基，α-亚基由92～96个氨基酸组成，β-亚基由109～115个氨基酸组成[4,5]。两亚基通过内部二硫键维持自身正确的三级结构，C端残基的位置决定其折叠的三维空间结构。糖基是以N-糖苷键的方式连接在α和β两个亚基各自的区域[6]。由垂体分泌的FSH、LH、促甲状腺激素（TSH）及胎盘产生的绒毛膜促性腺素（CG）它们共同组成一个糖蛋白激素家族。它们的功能各异，结构却极为相似，都是由α-亚基和β-亚基所组成。在同一种内α-亚基是确定的，甚至在所有哺乳动物中的α-亚基的氨基酸序列都是保守的，它们的α-亚基可以互换，而β-亚基不能互换，β-亚基具有激素各自的特异性，又具有种间特异性，是激素生物活性和免疫活性的决定因素[7]。α-亚基和β-亚基单独都不具有生物活性，只有当两者结合在一起引起立体结构上的变化,才具有生物活性[8]。一般认为，α-亚基负责信号传导作用[9]，β-亚基是功能亚基，参与受体结构。后经研究发现，α-亚基和β-亚基均参加受体结合和信号传导作用[10]。

2 FSH基因的分子结构

FSH-α亚基基因由3个外显子和3个内含子组成，含有24个氨基酸的前导序列及编码96个氨基酸的DNA序列。FSH-α、-β亚基基因与FSH蛋白质的结构如图1所示[11]：

图1 FSH-α、-β亚基基因与FSH蛋白质的结构示意图

人的FSH-α亚基基因有12个碱基对缺失，因此在其成熟蛋白质中N末端（5～8）连接的氨基酸不足4个。各畜种促性腺激素的α、β亚基分别为10、12个氨基酸残基，其位置相当稳定。FSH-β亚基基因由3个外显子和2个内含子组成[9]，编码110多个氨基酸的蛋白质。第一外显子是5ˋ非翻译区，第二外显子前端有编码7个氨基酸的信号肽序列，信号肽含4个半光氨酸残基，具有很强的亲水性。第三外显子一般编码36～111个氨基酸残基，并具有3ˋ非翻译区。第一内含子800bp，在不同的糖蛋白激素中其位置变化较大。第二内含子约1.4kb，保守性相当强[12]。

3 FSH的分泌及代谢

FSH的生物合成包括卵泡刺激素蛋白的翻译和碳水化合物的添加，添加碳水化

合物是一种边翻译边修饰和翻译后修饰的过程。在异二聚体中，α、β两亚基各

自的基因转录成mRNA后，翻译成α、β亚基前体，然后切除信号肽，两亚基在内质网上结合并起始寡糖链的合成，糖基化的异二聚体随之被转移到高尔基体，在这里进行糖类的特别修饰，出现特异性的亚基而成为具有活性的成熟FSH[13]。在异二聚体合成过程中，自由的α亚基往往是被过量合成和分泌的，FSH的合

成还受到雌二醇（E2）等激素的反馈抑制[14]。FSH的分泌呈脉冲式，在血中

浓度取决于脉冲分泌的频率、释放激素量及降解速率。FSH通过肝、肾清除，

血液中清除主要有两种形式，即最初的快速消失相和随后的慢速消失相，半衰期分别为3.90h和70.40h[15]。唾液酸连接在糖蛋白多肽链的末端，在FSH的分

解代谢中可以阻止其与肝细胞膜上的载体蛋白结合，减缓其降解速度，延长半衰期，增加生物学活性，如果去掉唾液酸，则会导致FSH末端半乳糖部分暴露，使其在体内的活性大大减少[16]。羊FSH 生物活性比牛要强得多，这可能就是

与牛FSH唾液酸成分含量较少有关。

动物刚出生时血液中FSH的含量很低，之后随着年龄的增长而缓慢上升，到初

情前期，虽然腺垂体中FSH的浓度较高，但血液中FSH的浓度依然很低。到初情开始后，垂体大量分泌并释放FSH，才使血液中FSH的浓度大幅度升高。性成熟母畜，血液中FSH的浓度随发情周期呈周期性变化，畜种不同血液中FSH 的含量也不同，但其变化规律是相似的：发情前期，呈现波动性升高，随后稍微降低；排卵前，升至发情周期的最高水平；排卵后，迅速降至较低水平呈现较稳定的脉冲式分泌；妊娠期，由于血液中高水平孕酮的反馈性调控，FSH的浓度

较低；泌乳期，血液中FSH浓度也较低；乏情期，FSH的浓度低于发情周期中的基础值[17]。

4 FSH的生物学活性及其作用机理

FSH在雌性动物可促进子宫内膜生长、排卵、刺激多卵泡发育等。靶细胞上存

在着FSH的特异性受体，FSH与细胞膜上的卵泡刺激素受体结合后，通过G蛋白偶联机制激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加或引起钙离子内流，从而

对细胞的代谢或功能活动产生影响[18]。FSH与受体结合后产生两种作用。一方面活化芳香化酶，另一方面诱导LH受体形成。内膜细胞在LH的作用下提供19碳底物-雄烯二酮或睾酮这些底物通过基底膜进入颗粒细胞，活化的芳香化酶把