有机合成化学第章烷基化反应和酰基化反应

C2H5ONa +
H C
H
COOC2H5 COOC2H5
脱质子
+Na C-
H
COOC2H5 COOC2H5
C4H9Cl 亲核取代
C4H9 C
H
COOC2H5 COOC2H5
4.1.2 卤代烷烃作为N-烷基化剂
NH3 + R-Z R'NH2 + R-Z
RNH2 + HZ R'NHR + HZ
R'NHR'' + R-Z
R'NCHH3 + CH3OSO2OH NRH' CH3 + NaHSO4
硫酸的中性酯很容易释放出第一个烷基，而要释放出第二个 烷基则比较困难。当分子中有多个氮原子时，可以根据各氮原 子的碱性不同，选择性地只对一个氮原子进行N-烷基化。
使用硫酸二甲酯的N-甲基化，一般是在水介质中缚酸剂存在下 进行，或者在无水有机溶剂中进行。硫酸二甲酯的优点是它可 以只让氨基烷化而不影响芳环中的羟基。
NH2 + C2H5Cl
NaOH 120~220℃
N(C2H5)2 + HCl
N,N-二甲基十八胺的苄基化产物是重要的阳离子表面活性 剂，制备的反应式如下：
C18H37
CH3 N + ClCH2C6H5 CH3
C18H37
CH3 N+ CH2C6H5ClCH3
4.1.3 卤代烷作为O-烷基化试剂
第4章 烷基化反应和酰基化反应
烷基化反应是指在有机化合物分子中的碳、氮 、氧等原子上引入烃基的反应，包括引入烷基、烯 基、炔基、芳基等。
在有机化合物分子中的碳、氮、氧、硫等原子上 引入脂肪族或芳香族酰基的反应称为酰化反应。
4.1 常用的烷基化试剂——卤烷烃
卤代烷是一类比较活泼的烷化剂，比醇的活性高许多。
在碱性催化剂存在下，硫酸酯与酚、醇在室温下即可顺 利反应，得到收率良好的醚类化合物。
OH + (CH3)2SO4
NaOH 10℃
OCH3
4.3 其他烷基化试剂
OH
+ ClCH2COOH
+ 2NaOH
甲苯_水，PTC 85℃，6h
OCH2COONa
4.2 常用的烷基化试剂——硫酸酯和磺酸酯
4.2.1 硫酸酯和磺酸酯用作N-烷基化试剂
硫酸二烷基酯、芳磺酸烷基酯和磷酸三烷基酯等强酸的烷基 酯都是活泼的N-烷化剂，主要用于制备价格贵、产量小的N-烷 化产物。
R'NH2 +CH3OSO2OCH3 R'NH2 +CH3OSO2ONa
卤代烷烃中烷基相同时，活性大小顺序为：
R-I＞R-Br＞R-Cl；
卤代烷中卤素原子相同，反应活性大小顺序为：
X ＞ R3CX ＞ R2CHX ＞ RCH2X ＞ CH3X
各种卤代烷中，氯代烷是最常用的烷化剂，价廉易得， 例如氯甲烷和氯乙烷等。当氯代烷不够活泼时，才使用溴 代烷。
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4.1.1 卤代烷用作C-烷基化试剂
O-烷基化反应是制备醚的方法之一。许多芳醚的制备不宜采 用烷氧基化的合成路线，而需要采用酚羟基化(即O-烷基化)的合 成路线。
对于被烷基化的醇或酚来说，它们的负离子R-O-的反应活性 远远大于醇或酚本身的活性。因此，通常都是先将醇或酚与氢 氧化钠、氢氧化钾或金属钠相作用生成醇钠或酚钠，然后再与 卤代烷反应。
ROH + NaOH RO-Na+ + XAlk
RO-Na+ + H2O ROAlk + NaX
在氢氧化钾和相转移催化剂聚乙二醇-400存在下，酚类与卤 代烷的反应非常顺利，如：
OH
+ CH3I + KOH
聚乙二醇- CH2Cl2,H2O
OCH3
+ KI + H2O
用氯乙酸做烷基化剂可用于制备苯氧乙酸类的化合物。
铝粉
+ ClCH2COOH 185℃~218℃
CH2COOH + HCl
C-烷基可发生重排，反应中的烷基正离子可重排 成较为稳定形式的烷基正离子。例如：
AlCl3 + CH3CH2CH2Cl
CH(CH3)2 +
CH2CH2CH3
70%
30%
含活泼亚甲基氢的化合物如乙酰乙酸乙酯、丙二酸 二乙酯、2,4-戊二酮等与卤代烷的C-烷化反应可用于制 备其α-H被烃基取代的衍生物。
卤代烷的烷基化反应一般采用路易斯酸（如AlCl3、 ZnCl2）等作为催化剂。
用三氯化铝进行催化，其活泼亲电试剂的生成：
R—Cl + AlCl3
δ+ δR—Cl:AlCl3
分子配 合物
R+…AlCl4-
离子对或离子配合物
芳烃的亲电烷基化反应历程：
+R+…AlCl4- 慢
H
快
+ R AlCl4-
R + HCl + AlCl3
苄基氯分子中的氯比较活泼，在酸性催化剂的存在下， 可向芳环引入苄基。例如，在苯和氯化锌水溶液滴加苄基 氯，可得到医药中间体二苯甲烷：
CH2Cl +
ZnCl2水解液 70℃~75℃
CH2
用氯乙酸的C-烷化反应可在芳环上引入羧甲基，用铝 粉作催化剂。例如，精萘、氯乙酸和铝粉在185～218℃ 搅拌5h，即得到农药和医药中间体萘乙酸：
例如：对甲苯胺与硫酸二甲酯于50~60℃时，在碳酸钠、 硫酸钠和少量水存在的条件下，烷基化生成N,N-二甲基对甲苯 胺，收率可达95%。
H3C
NH2 + CH3OSO2OCH3
Na2CO3, Na2SO4, H2O(少量) 50~60℃
H3C
CH3 N
CH3
4.2.2 硫酸酯和磺酸酯用作O-烷基化试剂
R'NRR'' + HZ
R、R`、R``代表烷基，Z则代表-OH，-Cl、-OSO3H等基团。
N-烷基化剂的种类很多，常用的烷基化试剂有卤代烷、醇、 醚、酯、环氧化合物、烯烃、醛和酮等。卤代烷烃是N-烷基化 常用的烷基化试剂，其反应活性较醇强。
卤代烷进行的N-烷基化反应是不可逆的。烷化反应时生 成的卤化氢会与芳胺成盐，而芳胺的盐难于烷化，为了避免 这个不利影响，在N-烷化时通常要加入与卤烷等当量的缚酸 剂，例如NaOH、Na2CO3, NaHCO3、Fe (OH)2、Ca (OH)2和 MgO等。
一般不直接采用叔卤代烷进行反应，因叔卤代烷常常会发生 严重的消除反应，生成大量的烯烃。
芳香族卤代烷反应活性较差，较难进行烷基化反应，往往要 在强烈的反应条件下或芳环上有其他活化取代基存在时，才能 进行。
如：用苯胺和氯乙烷置于装有氢氧化钠溶液的高压釜中，升 温至120℃，压力为1.2MPa时，靠反应热可自行升温至 210~230℃，压力4.5~5.5MPa，反应3h，即可完成烷基化反应。