无创产前检测国际指南与中国规范

无创产前检测国际指南与中国规范

刘俊涛中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科

1997年香港中文大学Dennis Lo研究发现，孕期母体外周血有胎盘游离DNA存在，通过检测孕期母体血浆中游离胎儿DNA片段进行各种胎儿染色体病的产前筛查和诊断成为备受关注的研究热点。随着二代测序技术（NGS）引入到临床，通过大规模平行测序技术，技术人员可以同时对于包含了母体及胎盘来源的所有游离DNA片段前36个碱基进行测序，通过生物信息分析技术确定该DNA片段来源于哪条染色体，奠定了无创产前检测（NIPT）的技术基础。

该技术引入到临床以来，国际上相关的主要学术机构纷纷发表了相关指南，并根据临床应用的研究进展不断更新［1-6］。最初各学会的指南均将NIPT定位于高危人群的筛查选择。2016年7月，美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）发表声明，更新了关于胎儿染色体非整倍体无创产前筛查的共识（以下简称共识），该共识分述7个方面的内容［7］。由于目前NIPT临床定位为筛查技术，故ACMG 使用了无创产前筛查（NIPS）而非NIPT这一统称。NIPS技术自2013年ACMG首次发表声明以来，已快速整合进产前检查体系。新的研究证据建议，对于不同年龄阶段非肥胖的孕妇，在孕9~10周后可选择NIPS来替代传统的血清学筛查进行21-三体综合征、18-三体综合征和13-三体综合征的筛查。

但NIPS的检测前咨询至关重要，还需要讨论3种目标染色体疾病以外的情况。因没有其他的筛查方法可选择，目前NIPS的应用已

扩展到性染色体非整倍体和部分拷贝数变异（CNVs）的筛查。其主要内容如下

1 NIPS临床实践：遗传检测涉及多层面临床流程

1.1 关于NIPS的遗传咨询

ACMG建议：（1）应当为早孕期孕妇提供最新、适度且准确的信息，从而使患者不依赖所用的筛查方法，做出最佳选择。（2）检测实验室与公共卫生官员、政策制定者以及私人支付方共同合作，使所有孕妇都能够接受到NIPS及其检测前和检测后的宣教与咨询服务。

1.2 关于检测技术的选择

ACMG建议：（1）允许患者依据其个人目标与意愿选择诊断性或者筛查性技术，来检测胎儿染色体非整倍体和（或）基因组异常。（2）应当告知所有孕妇，诊断性检测（绒毛活检或羊膜腔穿刺）是检测染色体异常以及具有临床意义的CNVs的一种可供选择的方法。

2 NIPS是否应提供给所有患者包括低风险或普通风险的孕妇

（1）应告知所有孕妇，对于传统筛查技术的目标染色体非整倍体疾病（21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征），NIPS是敏感性最高的筛查方法。（2）当NIPS检测报告提示胎儿染色体非整倍体高风险时，应推荐患者至专业遗传医师处咨询。（3）当NIPS 筛查结果为阳性，应提供诊断性检测。（4）当胎儿诊断为染色体或者基因组变异时，应采用易懂的方式，为患者提供准确、无偏移及最新的信息，帮助胎儿父母理解其所关注的问题。这些资料应当反映该疾病诊断蕴含的医学与社会心理学意义。（5）在检测前宣传资料和

检测报告中，检测实验室应当对筛查的目标疾病提供易懂且明确标识的检出率（DR）、特异度（SPEC）、阳性预测值（PPV）与阴性预测值（NPV）数据，以帮助患者和检测提供方进行临床决策与结果解读。（6）当检测实验室无法提供针对21-三体综合征、18-三体综合征与13-三体综合征的DR、SPEC、PPV数据时，则不应开展针对这些疾病的筛查服务。

3 NIPS是否应当用于筛查除21-三体、18-三体、13-三体之外的常染色体非整倍体

ACMG不推荐NIPS用于筛查21、18、13号染色体以外的常染色体非整倍体。

4 NIPS是否应当用于筛查性染色体非整倍体

ACMG建议：（1）作为NIPS检测前咨询内容，应告知所有孕妇NIPS应用扩展到性染色体非整倍体筛查的可行性。（2）检测者应努力制止缺乏临床指征的患者单纯出于胎儿生物学性别鉴定这一

目的而选择性染色体非整倍体筛查。（3）将性染色体非整倍体作为检测前咨询的内容和筛查的目标疾病，应告知患者NIPS对于性染色体非整倍体筛查的假阳性率较高，并说明原因。在患者同意进行性染色体非整倍体筛查之前，还应告知患者，如胎儿确诊为这类异常，预后可能存在较大差异（如特纳综合征）。（4）当NIPS结果提示性染色体非整倍体高风险时，应推荐患者至专业遗传医师处咨询。（5）当NIPS筛查结果提示性染色体非整倍体阳性时，应提供产前诊断。（6）当胎儿诊断为性染色体非整倍体异常时，应采用易懂的方式，

为患者提供准确、适度及最新的信息，帮助胎儿父母理解其所关注的问题。这些资料应当反映该疾病诊断蕴含的医学与社会心理学意义。（7）在检测报告中，检测实验室应当对筛查的每一种目标性染色体非整倍体疾病提供易懂且明确标识的DR、SPEC、PPV与NPV数据，以帮助患者和检测提供方进行临床决策与结果解读。（8）当检测实验室无法提供筛查的目标性染色体非整倍体疾病的DR、SPEC、PPV 和NPV数据时，则不应开展针对这些疾病的筛查服务。

此外，ACMG对于NIPS检测失败（No-calls）应当如何避免、解读与管理，NIPS是否应当用于检测拷贝数变异（CNV）等问题进行了阐述。

ACMG的最新指南对于NIPT的临床应用进行了较全面的阐述，并建议将性染色体非整倍体及部分明确的拷贝数变异纳入筛查范围；是目前国际上专业学术组织对于NIPS应用最广泛的建议。

自2011年二代测序技术引入中国以来，国内学者也进行了相关研究并根据研究结果明确地将该技术定位于“目标疾病明确，检测效果接近于诊断的产前筛查技术”［8-9］。为了更好地将该技术应用于临床工作，为广大孕妇提供先进的筛查检测，降低出生缺陷的发生率，国家卫生计生委于2015年组织全国108家产前诊断中心开展了NIPT 临床试点工作。之后组织部分全国产前诊断专家总结试点工作经验，结合国际上的科研成果，制定了《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》（以下简称“规范”），指导全国规范有序地开展相关工作。