小剂量阿片受体拮抗药
阿片类镇痛药的药理学
Harvard-MIT 卫生科学与技术部HST.151: 药理学原理授课教师: Carl Rosow博士阿片类镇痛药的药理学定义1.阿片－罂粟中的混合生物碱2.鸦片是天然生物碱，即吗啡或可待因3.阿片类物质是天然或人工合成的化合物，具有吗啡样特性。
目前已合成数百种阿片生物碱及肽，但所有临床上可用阿片类镇痛药都是生物碱.构效关系1.大多数阿片类镇痛药类似吗啡(见图) .2.吗啡（Morphine）的显著特征包括5元环, 3－和6 -羟基(酚羟基)，N -甲基哌啶环及13位上的四价碳，吗啡具旋光性，而只有左旋异构体具镇痛作用.3.吗啡结构的简单修饰可使镇痛活性增强●可待因是吗啡3位甲氧基化取代●海洛因是吗啡3位和6位氧乙酰基取代.4.用一些较大的结构(烯丙基、环丙基、环丁基)取代N－甲基的化合物通常具有阿片拮抗剂特性，将吗啡和氧吗啡酮的N－烯丙基取代分别产生拮抗剂纳洛芬和纳洛酮.5.吗啡广泛修饰后仍然有激动剂活性，哌替啶(度冷丁，Meperidine)是一种只有吗啡结构片断的人工合成的阿片类物质(见上图) .阿片类镇痛药的分类1.基于内在活动●激动剂(吗啡、芬太尼)●纯拮抗剂(纳洛酮、纳曲酮)●混合激动剂-拮抗剂(纳布芬、布托啡诺)2.基于μ , κ , δ阿片受体亚型的相互作用●三种受体都已被克隆，也在基因敲除小鼠中证实.●每种受体有2-3 (或以上)种亚型，但基因产物仍未确定。
都属于G蛋白偶联受体超家族.●大多数阿片类镇痛药是相对选择性μ阿片受体激动剂，各μ受体激动剂效果下面讨论.●少数镇痛药(喷他佐辛，纳布啡，布托啡诺)是κ受体激动剂，但不具高选择性。
实验性选择κ受体激动剂产生镇痛作用，但也产生罕见作用，如利尿及躁动.●选择性δ激动剂主要是肽类，该受体可能与μ受体一起发挥作用(变构效应相互作用? ) .内源性阿片肽1 .脑啡肽包括多种来自前脑啡肽大分子(也称为前脑啡肽A)的化合物 .●重要的化合物为5肽，如甲硫脑啡肽和亮脑啡肽，为δ受体相对选择性配体.●广泛分布于中枢神经系统●吗啡样作用，调节神经递质的释放(见第3页)●与交感神经终端和肾上腺中的儿茶酚胺类共存.2 .内啡肽(主要是β -内啡肽)类自阿黑皮素大的前体分子(POMC) .● POMC还是ACTH 和MSH的前体物质，与β -内啡肽一起发现.●β -内啡肽是一个31肽氨基酸，在人和动物体内具有镇痛活性，优先与μ受体结合.●主要集中在垂体和下丘脑.3 .强啡肽是来自强啡肽原分子(也称为前脑啡肽B) .●强啡肽A是一个17肽氨基酸，是一种强的高度选择性κ受体激动剂.●与脑啡肽分布类似.4 .阿片肽位于能使它们发挥神经递质或神经调质功能的地方.5 .调整脊髓的痛觉传导和改变神经丛的乙酰胆碱释放.6 .在不同的领域发挥功能，如激素的分泌、体温调节和心血管系统控制.阿片类激动剂－药效学1.一般作用机制●阿片类镇痛药与Gi/GO相互作用抑制腺苷酸环化酶.初级传入神经突触后神经元μδκ受体引起↓Ca2+内流↓递质释放μ受体引起↑K+内流，膜超极化脊髓痛觉传导神经元突触前神经末梢●通过增加钾离子外流使突触后膜超极化●突触前作用阻止钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已被证明能够抑制许多神经递质的释放，包括P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺等●阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点，可产生特殊的镇静和兴奋作用，例如，吗啡兴奋迷走神经核，而抑制仅隔数毫米远的呼吸中枢.●神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制.阿片中间神经元疼痛抑制性神经元μ受体2. 一般临床性质阿片类镇静药的急性和慢性效果急性镇痛缩瞳呼吸抑制恶心呕吐镇静骨骼肌张力过强欣快感便秘血管舒张尿潴留心动过缓胆道痉挛咳嗽抑制慢性耐受性依赖性●临床使用的所有μ阿片受体激动剂都产生这样的效果.●药物间无质的差别(如组胺释放)，通常不涉及特殊的阿片受体机制.●阿片类镇痛药的理化性质以及起效速度和作用时间差别很大，因此临床选择往往是基于药物代谢动力学考虑.3.中枢神经系统的作用a .镇痛和情绪机制：●经背侧角直接的脊髓影响使疼痛信息受到抑制，这可能牵涉到速激肽样P物质释放的突触前抑制●通过脑干的下行抑制性通路的激活减少疼痛信号传导●阿片类物质作用于边缘皮层改变疼痛情绪反应.●阿片类物质可作用于外周感觉神经元受体，在伴随组织炎症时的疼痛可能很重要.临床特点：●选择性止痛剂量时不产生催眠或损害知觉.●通常情况下，病人报告说，疼痛依然存在，但强度降低，不再困扰他们.●情绪兴奋，有时可以产生欣快感、幸福感，飘飘欲仙被认为是阿片类药物滥用的重要原因.●某些类型的疼痛对阿片类药物的反应性好，效果更持久，灼痛较切口锐痛要好，神经痛(如神经根压迫痛)就非常抗拒.●相对效价(见文)通常取决于术后痛，其它疼痛的类似数据一般不详，实际给药量在不同病人之间不同.b.镇静催眠●昏睡、沉闷感、以及注意力难以集中屡见不鲜.●睡觉可能与疼痛缓解有关，尽管这些药物都不是安眠药，老年人或衰弱病人及服用其他中枢神经抑制剂(乙醇、苯二氮卓类)的人群最容易出现这种情况.c.中枢神经系统毒性●烦躁不安和情绪激动不常发生(使用哌替啶和可待因发生率较高) .●哌替啶主要代谢产物－去甲哌替啶，可引起惊厥。
阿片类性镇痛药及拮抗药
阿片类性镇痛药及拮抗药
28
3、吗啡的消除半衰期为2~3h，主要是在肝脏中分 解，60~70%与葡萄醛酸 结合，5~10%脱甲基后 形成去甲基吗啡，均由尿中排出，另有10~15% 以原形经肾脏排出，还有部分经胆道排出 （7~10%）。
阿片类性镇痛药及拮抗药
29
（三）临床应用
1、 吗啡主要用于急性疼痛患者，尤其是适用于严 重创伤、心肌梗塞、手 术疼痛成人常用剂量为 8~10mg，皮下或肌注。休克病人应采用静脉 注 射并适当减量。
是指药物的血浆浓度下降一半的时间，由于受分布容积 和清除率的 共同影响，并不能直接反映机体中药物的清 除速度。如异丙酚最初的分布半衰期为2~8分钟，消除半 衰期为1~3小时；分布半衰期和消除半衰期分别为30~70 分钟和2~24小时不等。
阿片类性镇痛药及拮抗药
43
时量相关半衰期(context sensitive Half time,T1/2CS),动态半衰期
阿片类性镇痛药及拮抗药
34
（一）fentanyl：
芬太尼是目前临床麻醉使用最普遍的阿片类药物，临床使用 的制剂是枸盐酸盐。
1、药理学特点：
镇痛作用强，芬太尼的镇痛效力是吗啡的100倍， 度冷丁的1000倍，三种药物的等效剂量为
0.1mg fentanyl =10mg morphine =100mg pethidine
独特的性能，被誉为21世纪的阿片类药物。 芬太尼是1959年合成 瑞芬太尼是1996 年合成，2001年国产化，
目前正在国内推广。 瑞芬太尼是纯μ受体激动剂，其主要特点是：
瑞芬太尼是作用效能比芬太尼强而作用时间比芬太尼短， 其作用强度是芬太尼的2~4倍，作用时间是芬太尼的1/4。
阿片受体激动拮抗剂
地佐辛在超前镇痛的应用
择期将全麻下行单侧乳腺癌根治术的患者90例，随机分为三组: P 组：麻醉诱导前15min静注帕瑞昔布钠组40mg D组：麻醉诱导前15min静注地佐辛5mg S 组 : 麻醉诱导前15min静注等量生理盐水
徐建国,等.地佐辛术后镇痛专家建议(2018)[J].临床麻醉学 杂志, 2018,34,(7):712-715.
01 阿片受体激动拮抗剂呼吸抑制轻、成瘾性低、 不良反应少，在围术期应用普遍；
小结
阿片受体激动拮抗剂术前应用能发挥超前
02
镇痛的作用；
阿片受体激动拮抗剂能抑制舒芬太尼引起的呛 03 咳，降低依托咪酯引起的肌阵挛发生率，抑制
45 2mg
参考价格 124.7元
27元
地佐辛 肌注/静注
92%
肌注 15-30min 静注5-10min
2.4h 4h
肝脏代谢 肾脏排泄
71 10mg 228元
纳布啡 肌注/静注 25-40%
肌注 15min 静注2-3min
2.5h 3-6h
肝脏代谢 粪便排泄
1034 10mg 46元
不良反应
地佐辛抑制依托咪酯引起的肌阵挛
一项纳入6个RCT，总计605名全麻手术患者的meta分析，预先注射地佐辛能有 效的抑制依托咪酯肌阵挛发生（RR=0.25, 95%, CI [0.13, 0.50], P<0.0001)。
地佐辛不增加恶心和眩晕不良反应
地佐辛对心率没有影响
Yu Zhu, et ing dezocine to prevent etomidate-induced myoclonus: a meta-analysis of randomized trials[J].Drug Des Devel Ther,2017, 18(11): 2163–2170.
阿片受体激动拮抗剂
Yong Xiang Wang, Xiao Fang Mao, Teng-Fei Li, Nian Gong & Ma-Zhong Zhang.Dezocine exhibits antihypersensitivity activitiesin neuropathy through spinal μ-opioid receptor activation and norepinephrine reuptake inhibition[J].Scientific Reports,2017,4(23):43137
阿片受体激动拮抗剂围术期应用
汇报人：欧阳浩亮 指导老师：刘金玉
1
概述
内容
常用阿片受体激动拮抗剂及比较 围术期的应用
小结
2
阿片受体亚型和功能
阿片受体有多种亚型，研究最多的五种亚型μ、K、δ、σ和ε。
μ
阿K 片
受
δ
体
σ
ε
μ1：脊髓上镇痛 μ2: 恶心呕吐，呼吸抑制，抑制胃肠蠕 动，瘙痒，缩瞳CT，总计605名全麻手术患者的meta分析，预先注射地佐辛能有 效的抑制依托咪酯肌阵挛发生（RR=0.25, 95%, CI [0.13, 0.50], P<0.0001)。
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地佐辛不增加恶心和眩晕不良反应
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地佐辛对心率没有影响
Yu Zhu, et ing dezocine to prevent etomidate-induced myoclonus: a meta-analysis of randomized trials[J].1D7rug Des Devel Ther,2017, 18(11): 2163–2170.
地佐辛？
氢吗啡酮
阿片类镇痛药及其拮抗剂课件
目录
• 阿片类镇痛药概述
• 阿片类镇痛药的临床应用与案例
阿片类镇痛药概述
定义与分类
定义
阿片类镇痛药是一类作用于中枢 阿片受体，用于缓解疼痛的药物。
分类
根据作用机制和化学结构，阿片 类镇痛药可分为天然阿片类和合 成阿片类。
药理作用与机制
药理作用
阿片类镇痛药主要通过与中枢阿片受 体结合，抑制疼痛信号的传递，发挥 镇痛作用。
02
案例分析：一位接受腹部手术的 患者，术后出现严重疼痛，使用 阿片类镇痛药后，疼痛得到明显 缓解，有利于患者的术后恢复。
创伤性疼痛治疗
创伤性疼痛是指由于外伤、骨折等因素引起的疼痛，阿片类镇痛药对创伤性疼痛 有较好的治疗效果。
案例分析：一位车祸伤患者，多处骨折和软组织损伤，使用阿片类镇痛药后，疼 痛得到有效控制，有利于创伤的恢复。
阿片类镇痛药可能导致患者产生心理 依赖性，表现为强烈的用药欲望和焦 虑、烦躁等戒断症状。
随着用药时间的延长，患者可能需要 不断增加药物剂量才能达到原来的镇 痛效果。
身体依赖性
长期使用阿片类镇痛药会导致身体对 药物的适应性，一旦停药，会出现戒 断症状，如疼痛加剧、失眠、恶心等。
戒断症状与治 疗
戒断症状
机制
阿片受体有多种亚型，其中μ受体是阿 片类镇痛药的主要作用靶点，此外还 包括κ和δ受体等。
临床应用与注意事项
临床应用
阿片类镇痛药主要用于治疗中重度疼痛，如术后疼痛、癌症 疼痛等。
注意事项
使用阿片类镇痛药时应遵循剂量个体化原则，密切关注不良 反应如呼吸抑制、恶心呕吐、成瘾性等，并采取相应措施。
阿片类镇痛药的药理学特 性
纳洛酮通过与阿片受体结合，阻断阿片类药物与受体的结合，从而逆转阿片类药物 的抑制作用。
阿片受体部分激动药——麻醉药理学
• 戒毒的维持治疗手段。 • 用于辅助麻醉和戒毒。
4、不良反应
• 常见的不良反应有嗜睡、恶心、呕吐、出汗和眩晕。可见 口干、便秘、瞳孔缩小、心率减慢和低血压。
• 呼吸抑制出现时间晚，在给药后约3小时发生，持续时间 长，但程度比吗啡轻，并不随剂量增加而加重。大剂量纳 洛酮(10mg)才能逆转其呼吸抑制作用。
• 久用可产生依赖性，戒断症状于停药后30小时以上才出现， 持续15日以上，程度比吗啡轻。
三、布托吗啡
1、体内过程
• 该药作用类似喷他佐辛。 • 口服可吸收，首过消除明显，生物利用度低。肌肉注射
吸收迅速而完全，10min即可起效，30min达高峰，维持 3—4h。 • 主要经肝脏代谢，大部分随胆汁排出。
5、禁忌症
• 心肌梗死患者不宜应用 。
四、纳布啡
又名，纳丁啡，化学结构与羟基吗啡酮相似，其对k受体的 激动作用弱于纳布啡诺，对u受体的阻断作用比纳布啡诺强。
1、体内过程
• 仅作注射给药，po、im注射15min出现作用，30min达高峰， 维持3—6h。Iv注射2—3min出现作用。
• 大部分肝脏代谢， 一部分胆汁排出，另一部分以原形从尿 排出。
部有在炎症时，不得作硬膜外或蛛网膜下隙给药，成断时由 此给药也并不能使症状改善。
6、慎用药
• 哮喘急性发作、慢性尤其是病理性呼吸功能不全 • 心律失常、心动过缓； • 惊厥或有惊厥史的患者； • 精神失常有自杀意图时； • 脑外伤颅内压高或颅内病变，可使呼吸抑制或颅内压升高
更严重，给药后瞳孔缩小，对光反射不明，可因而延误确 诊； • 肝肾功能不全，颅内压增高慎用。 • 甲状腺功能低下； • 小儿、老年和恶病质等患者； • 对吗啡有耐受性的人，使用本品能减弱吗啡的镇痛作用， 并可促使成瘾者产生成断症状。
治疗疼痛的药物——阿片受体拮抗剂
阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应，但对四受体有很强的亲和力，对K受体、8受体和。
受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。
目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。
一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合，与中枢阿片受体几乎不结合，可以拮抗阿片药物的外周作用，但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应，主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。
一、纳洛酮(naloxone)纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。
结构式为：H0分子式：C19H21NO4分子量：327.21纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍，对中枢和外周阿片受体均有效，不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。
纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。
静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。
纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg，与血浆蛋白结合率为46%，主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，清除率14〜30 ml/(kg-min)。
消除半衰期30〜78分钟。
由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。
静脉注射后2〜3分钟即可产生最大效应，作用持续时间约45分钟；肌内注射后10分钟产生最大效应，作用持续时间约2.5〜3小时。
纳洛酮主要应用于主要用于：①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制；②全麻的手术结束后，用以拮抗阿片药物的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗；④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状，具有诊断价值。
阿片类镇痛药及其拮抗剂
吗啡
药理作用
心血管系统
➢ 扩张阻力血管及容量血管 机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体， 使中枢交感张力降低 ❖治疗剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响 ❖大剂量可致心率减慢、体位性低血压
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
药理作用
消化系统
➢ 止泻、便秘
❖明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动
❖ 禁忌症同吗啡
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四、几种常用阿片类镇痛药
体内过程
芬太尼
➢ 1.脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布 （尤其肌肉、脂肪组织）
➢ 2.注药20～90min后，出现“第二较低峰值”，与 药物从周边室转移到血浆有关——由胃壁、肺释放 入循环中
➢ 3.单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰 期较长4.2h
➢ 内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品） ➢ 用于晚期癌痛（三级止痛原则） ➢ 椎管内镇痛
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
临床应用
2. 心源性哮喘
❖ 左心衰竭引起急性肺水肿，可在强心苷、氨茶 碱及吸氧的同时，静注吗啡 ，减轻呼吸困难， 促进肺水肿消失
❖ 机制：
❖ 扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷 ❖ 镇静作用，消除恐惧不安 ❖ 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难
吗啡
药理作用
其他作用
➢ 组胺释放，皮肤血管扩张
➢ 血糖升高：兴奋交感神经，肾上腺素释放，肝糖
原分解
➢ 体温下降：体温调节中枢受抑制，外周血管扩张， 散热增加
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
临床应用
1. 镇痛：对各种疼痛均有效
阿片受体拮抗药的药理及临床应用
阿片受体拮抗药的药理及临床应用作者：王明强来源：《健康必读·下旬刊》2012年第08期【中图分类号】R781.6 【文献标识码】B 【文章编号】1672－3783(2012)08－0375－01【摘要】目的：探讨阿片受体拮抗药的药理和在临床上的应用。
方法：因阿片受体拮抗药对多种阿片受体亚型均有拮抗作用，有强大的中枢作用和心血管作用。
结果：临床表明阿片受体拮抗药可消除吗啡中毒引起的呼吸抑制、镇静，以及严重中毒引起的血压降低、休克等，肌内或静脉注射可迅速翻转吗啡的作用，阻断吗啡与阿片受体的结合。
另外对吗啡成瘾者可诱发戒断综合征，对动物酒精中毒有促醒作用。
结论：阿片受体拮抗药在临床上有很好的应用价值。
【关键词】阿片受体拮抗药；纳洛酮；纳曲酮；纳美芬阿片受体拮抗药，如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等，应用历史悠久，在解救阿片类药物中毒中发挥着积极作用。
脂溶性强，易通过血脑屏障，脑内药物浓度能够迅速达到治疗水平，竞争性地与阿片受体结合，可拮抗与这些受体结合的麻醉性镇痛药，如吗啡。
临床上阿片受体拮抗药的代表药是纳洛酮。
下面就以纳洛酮为代表，浅谈一下阿片受体拮抗药的药理及临床作用。
1 资料和方法1.1 一般资料1.1.1 阿片受体拮抗药的药理应用①纳洛酮的药理学作用纳洛酮【NX】，又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮，是羟二啡酮的衍生物，是20世纪60年代合成的阿片受体拮抗药。
纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30 倍，易于通过血脑屏障，而且其与阿片受体的亲和力大于吗啡，脑啡肽，因而能与吗啡竞争性结合阿片受体，从而解除吗啡样物质的作用。
②中枢作用纳洛酮能拮抗GABA受体，解除GABA对大脑的抑制作用；纳洛酮还可以增强神经细胞对CO2的敏感性，改善呼吸状况，使呼吸加深加快，恢复意识。
③心血管作用纳洛酮能拮抗前列腺素的作用，使血管收缩，增强心肌收缩力。
④其他作用稳定细胞膜对Ca离子的通透性，抑制中性粒细胞和血小板活化因子，其扩张血管和抗凝作用。
阿片类镇痛药及其拮抗药 Microsoft Word 文档
阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体主要分为：μκδσ型，前三种受体最近已被成功克隆，并已确定其一级结构。
阿片受体在脑内分布广泛而不均匀。
内源性阿片肽：主要有脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽。
它们在脑内的分布与阿片受体相一致，与阿片受体结合后产生吗啡样作用，这种作用可被纳洛酮所拮抗各种内阿片肽对不同类型的阿片受体的亲和力不同，现认为亮啡肽及强啡肽分别为κδ受体的内源性配体，内吗啡肽对μ受体有极高的亲和力和选择性，是μ其配体。
σ受体的内源性配体尚未明确。
阿片受体功能在中枢及外周神经系统中，内阿片肽与其他神经肽或神经递质、调质共存，可能作为神经递质、神经调质或神经激素，与阿片受体构成强大的内源性痛觉调质系统，并对心血管活动、胃肠功能、免疫反应、内分泌等功能亦具有重要的调节作用。
μ受体激动药的镇痛作用最强。
κ受体则与内脏化学刺激疼痛有关，并参与吗啡依赖的形成。
δ受体参与吗啡的镇痛作用。
σ受体被激动则引起幻觉和烦躁。
OFQ（孤啡肽）对痛觉调制具有双重作用，在脑内引起痛觉过敏及异常疼痛作用；在脊髓具有镇痛作用。
OFQ在下丘脑、脑干、海马、杏林复合体、丘脑含量较高，提示它可能参与痛觉调制、学习记忆、运动调控等功能。
阿片类药物的作用机制可能是通过与体内不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用。
脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放P物质，从而干扰痛觉冲动传入中枢。
……疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放而产生局部镇痛作用，由于不易通过血脑屏障，可避免中枢的不良反应。
阿片受体激动药吗啡吗啡及其他胡镇痛作用阿片生物碱都具有由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环构成的氢化菲核作为基本骨架。
体内过程：肌肉注射吸收良好，15~30min出现作用。
45~90min达高峰，作用持续时间4~6h。
仅少量通过血脑脊液屏障，可透过胎盘、乳汁中。
主要经肾排出。
药理作用中枢神经系统镇痛作用：高选择性、高效、范围广、作用持久，同时伴有镇静作用。
阿片类镇痛药及其拮抗药
阿片受体
阿片受体的分布： 阿片受体的分布： 脊髓胶质区、丘脑内侧、 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰 质 ——与疼痛有关 与疼痛有关 边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关 边缘系统、蓝斑核 与情绪及精神活动有关 中脑盖前核——与缩瞳有关； 与缩瞳有关； 中脑盖前核 与缩瞳有关 孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感 与咳嗽反射、呼吸中枢、 孤束核 与咳嗽反射 张力血压有关(↓) 张力血压有关(↓) 血压有关 脑干极后区、迷走神经背核———胃肠活动 脑干极后区、迷走神经背核———胃肠活动 ———
1973年，提出存在阿片受体 年 1975年，从脑内分离出内源性配基； 年 从脑内分离出内源性配基； 1980年，人工合成许多阿片肽物质； 年 人工合成许多阿片肽物质； 1993年，受体分子克隆成功； 年 受体分子克隆成功； 1994年，克隆出孤儿受体ORL-R； 年 克隆出孤儿受体 ； 1995年，克隆出内源性配体孤啡肽FQ； 年 克隆出内源性配体孤啡肽 ；
第三章
阿片类镇痛药及其拮抗药
(Analgesics) Analgesics
第一节 概述
疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而
产生的痛苦感觉， 产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产 生的一种防御反应，伴有紧张、 生的一种防御反应，伴有紧张、不安的主观感 觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功 不仅使患者感受痛苦， 能紊乱，甚至休克。是一种主观感受。 能紊乱，甚至休克。是一种主观感受。 是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位， 疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位， 性质是诊断疾病的重要依据之一。 性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明 的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情， 的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻 误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。 误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。
纳洛酮的药理作用及临床应用进展
纳洛酮的药理作用及临床应用进展【关键词】纳洛酮药理作用临床应用纳洛酮是阿片受体特异拮抗剂，肌肉注射或静滴小剂量纳洛酮能迅速翻转吗啡作用，静滴1～3分钟就能消除呼吸抑制，能明显纠正中枢性呼吸衰竭，促进清醒，其见效快，但维持时间短。
由于纳洛酮是吗啡样物质的特异拮抗剂，内源性吗啡样物质有3组：β-内啡肽类、脑啡肽类及强啡类，存在于脑组织、垂体及下丘脑中。
它们在调节感知与运动、睡眠与觉醒、心血管功能与呼吸活动等方面均起着神经递质和调质作用。
吗啡样物质与体内吗啡受体结合。
吗啡受体不仅存在于中枢神经内，也存在于心、肺、肾、小肠等器官内，故可产生广泛的生理、病理效应。
纳洛酮与吗啡受体的亲和力比吗啡或β-内啡肽大，能竞争阻止并取代吗啡样物质的作用，实现其疗效。
近年来，随着对其药理作用的深入研究，临床应用中越来越广泛，因此纳洛酮在临床广泛应用于抢救休克，各类中毒，心脑血管疾病、新生儿缺氧缺血脑病。
本药有治疗方法简便、疗效好、副作用小等优点。
本文将纳洛酮在临床的应用进展情况概述如下：1 用于治疗各种中毒1.1 镇静催眠药中毒由安定、氯丙嗪、鲁米那等非阿片类镇静催眠药所致中毒，尤其昏迷时，肌体处于应激状态，脑内β-内啡肽(β-EP)释放增加，加重中枢神经系统抑制，除先进行洗胃外，静注纳洛酮能迅速通过血脑屏障阻断内啡肽的抑制作用，解除中毒患者呼吸循环抑制和昏迷状态，使中毒者呼吸频率增加，通气量增加，血压升高及心率增快，防止休克血肿发生。
有报道纳洛酮用0.4～2.4mg/次可缩短镇静催眠药急性中毒催眠时间[1-2]。
1.2 乙醇中毒急性乙醇中毒时机体处于应激状态，可促使内源性阿片肽(OLS)释放，同时乙醇的代谢产物乙醛在体内与多巴胺缩合成OLS，直接或间接作用于脑内阿片肽，引起中枢神经系统兴奋或抑制严重中毒引起呼吸与循环衰竭。
纳洛酮是吗啡受体异性拮抗剂，有强有力的催醒和解除乙醇对呼吸循环的抑制作用，使中毒患者呼吸频率增加，通气量增加，血压升高及心率增快至正常。
麻醉性镇痛药及其拮抗药
麻醉性镇痛药在临床麻醉中应用很广，可作为术前用药、麻醉辅助用药、复合全麻的主药，以及用于术后镇痛和其他疼痛治疗。由于麻醉性镇痛药基本都可产生依赖性，必须按国家颁发的《麻醉药品管理条例》严加管理。
近年的研究发现，除阿片受体外，中枢神经系统还可通过其他机制产生镇痛效应， 从而开发出一些非阿片类中枢性镇痛药，其中已在临床广泛应用的是曲马多，也在本章一并介绍。
阿片受体激动药(opioid agonists)是指主要作用于μ受体的激动药。其典型代表是吗啡。自哌替啶合成以来，又相继合成了一系列药物，其中在临床麻醉应用最广的是芬太尼及其衍生物。所谓麻醉性镇痛药主要也是指这类药物。
一、吗 啡
吗啡(morphine)是阿片中的主要生物碱，在阿片中的含量约为10%。
所谓麻醉性镇痛药(narcotic analgesics, 或narcotics)，通常是指作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应，剂量过大时则可产生昏睡的药物。麻醉性镇痛药有时也称为阿片类药(opiates)。按严格的定义，阿片类药是专指天然的阿片生物碱及其半合成的衍生物；而将能与阿片受体结合并产生不同程度激动效应的天然的或合成的物质则统称为阿片样物质(opioids)。实际工作中往往将阿片类药和阿片样物质这两个名词混用。
近年的实验和临床研究表明，对无疼痛的个体长期给予阿片类药可产生耐受性，而对慢性疼痛病人，只要按时给药，不让疼痛反复出现，并不会产生耐受性，临床上见到的需增加剂量的现象，并不是由于产生真正的耐受性所致，而是由于伤害性增加所致。但有关耐受性问题，还存在着不同的观点，有待进一步研究。
第２节 阿片受体激动药
四、 临 床 应 用
麻醉性镇痛药主要用于镇痛，尤其适用于严重创伤、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手术后疼痛。
改编药理题12级 (1)
二、填空题（每空 1 分，共 10 分）1、体内过程包括吸收、分布、代谢、排泄2、小剂量阿司匹林具有_________解热、镇痛、抗血栓等作用。
3、心绞痛急性发作首选___硝酸甘油________治疗，厌氧菌感染首选___甲硝唑________治疗，新生儿出血常常首选的止血药维生素k五、选择题（每题2分，共40分）1、以下对药理学概念的叙述哪一项是正确的A阐明机体对药物的作用 B是研究药物与机体间相互作用规律及其机制的学科C是研究药物代谢的科学 D 药理学又名药物治疗学2、一患者经1个疗程链霉素治疗后,听力下降,虽停药几周，听力仍不能恢复,这是A药物毒性所致 B药物引起的变态反应 C药物引起的后遗效应 D药物的副作用3、以下何种情况，药物容易跨膜转运A弱酸性药物在酸性环境中 B弱酸性药物在碱性环境中C弱碱性药物在酸性环境中D离子型药物在碱性环境中4、肝肠循环可使药物A排泄加快B吸收延长C生物转化加快D作用明显延长5、阿托品对眼睛的作用是A缩瞳、降低眼压、调节痉挛 B扩瞳、降低眼压、调节痉挛C缩瞳、升高眼压、调节麻痹 D扩瞳、升高眼压、调节麻痹6、治疗重症肌无力，应首选A毛果芸香碱 B琥珀胆碱 C新斯的明 D阿托品7、去甲肾上腺素治疗上消化道出血时的给药方法是A静脉滴注B皮下注射 C 肌内注射D稀释后口服8、肾上腺素的升压作用可被下列哪种药物所翻转A阿托品B美加明C酚妥拉明D普萘洛尔9、地西泮的作用中哪个是错误的A镇静催眠 B中枢性肌松 C麻醉作用 D抗癫痫作用10、下列用于镇静催眠最好的药是A地西泮B氯氮卓C巴比妥类D苯妥英钠11、“冬眠合剂”是指下述哪一组药物11-20 DDDAA CDCBCA氯丙嗪＋阿托品＋哌替啶 B苯巴比妥＋氯丙嗪＋吗啡 C氯丙嗪＋异丙嗪＋吗啡 D氯丙嗪＋异丙嗪＋哌替啶12、吗啡中毒致死的主要原因是A肝功能障碍 D休克 C肺功能不全 D呼吸中枢麻痹13、治疗阵发性室上性心动过速应首选A利多卡因B氟卡尼C奎尼丁D维拉帕米14、能防止和逆转心室肥厚的药物是A卡托普利B硝酸甘油C地高辛D哌唑嗪15、奥美拉唑抑制胃酸分泌的作用机制是A抑制H+-K+ ATP酶 B阻断组胺H2受体 C阻断M受体 D阻断胃泌素受体16、保钾利尿药是A氢氯噻嗪B呋塞米C螺内酯D布美他尼17、可引起幼儿牙釉质发育不良和黄染的药物是A红霉素 B青霉素 C林可霉素 D四环素18、对青霉素过敏的患者，不宜选用A四环素 B红霉素 C氨苄西林 D氯霉素19、军团菌肺炎首选A氯霉素B红霉素C四环素D青霉素20、喹诺酮类药物作用机制是A抑制细胞壁合成 B抑制二氢叶酸合成酶 C抑制DNA回旋酶 D抑制蛋白质合成1、小剂量阿司匹林具有解热、镇痛、抗血栓等作用。
阿片类镇痛药
其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛作 用较强，用于剧痛的药物；在镇痛时，意识清 醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，这类镇痛 药称为麻醉性镇痛药。
其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱， 多用于钝痛，同时具有解热、抗炎作用—解热、 镇痛、抗炎药。
镇痛药发展史
最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片 (opium) ，含20余种生物碱，仅吗啡、可待因、罂 粟碱具临床药用价值；
阿片受体分布
①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较
高---与痛觉的感受和整合有关。 ②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精 神活动有关。 ③中脑盖前核与缩瞳有关。
④延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力 降低有关。
⑤脑干极后区与恶心呕吐有关。 ⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。
脑内主要存在三类阿片受体:μ、κ、δ
2.心源性哮喘
急性左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难
治疗原则：除强心、利尿、给氧外，静注吗啡可 产生良好效果。
机制:①吗啡扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏 的前后负荷，利于肺水肿的消除。 ②镇静作用利于消除患者焦虑、恐惧情绪。
③抑制呼吸，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使 呼吸由浅快变深慢。
3.止泻
疼痛不仅是症状，也是一种疾病
全世界每天约有 550 万人正在忍受着各种疼 痛的折磨。欧美35%左右的人患有慢性疼痛， 中国城市57%的居民经历过不同程度的疼痛。
长期以来人们忽视对疼痛的治疗，尤其是 对轻、中度疼痛的治疗。
疼痛可使患者的心理、精神失衡，使之产 生忧郁、焦虑、烦躁及恐惧 ; 疼痛还会影响 患者各个系统的正常生理机能。
（1）痛感觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉 神经末梢并释放Glu和SP，作用于相应受体而 完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。
盐酸纳洛酮的药理学作用及临床应用分析
盐酸纳洛酮的药理学作用及临床应用分析摘要】盐酸纳洛酮也被称为苏诺，是一种阿片受体的拮抗剂，能够缓解因服用阿片类药物急性中毒引起的呼吸抑制等症状，随着临床上阿片类药物的大量应用，人们对盐酸纳洛酮的研究也越来越深入，本文在研究盐酸纳洛酮原有适应症的基础上分析了其药理学作用及临床应用。
【关键词】盐酸纳洛酮药理学作用临床应用【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）16-0372-01盐酸纳洛酮作为一种能够缓解阿片类药物引起的呼吸抑制的药物，能够被机体快速吸收，并通过血脑屏障更快一步的阻止毒性药物与阿片受体的结合，快速解除患者的呼吸抑制及其他中枢的抑制，用于毒性的解救有着明显的临床效果，近年来，随着其在临床上的广泛应用，人们对它的关注也越来越多。
1 纳洛酮的药理学作用纳洛酮的分子式成分为17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-羟基吗啡喃-6酮盐酸盐，有拮抗各种类型的阿片受体的作用，口服效果较差，小剂量静脉注射能够迅速阻止机体内吗啡类药物的作用，与阿片类药物亲和力极佳，能够有效解除机体的毒副作用，缓解呼吸及其他中枢的抑制。
除此之外盐酸纳洛酮能够阻止机体缺血时超养阴离子的释放，维持细胞膜处于稳定的状态。
2 盐酸纳洛酮的作用原理2.1 阿片类药物的拮抗剂对于抑制阿片类药物引起的急性中毒有明显效果，且见效较快。
2.2 对内源性阿片样物质的拮抗作用抗休克：增加休克机体的心排量及每搏量，缓解心脏缺血缺氧症状；改善呼吸：缓解内源性阿片类药物引起的呼吸抑制；神经系统的改善：缓解脑组织缺氧缺血症状，维持正常血运。
2.3 对非阿片受体的作用抗氧化；维持干溶酶体莫的稳定；对花生四烯酸代谢的抑制；增强β-受体与肾上腺素的效应。
3 盐酸纳洛酮的临床应用3.1 各种类型的中毒基层医院中农药中毒和酒精中毒比较常见，常规治疗的基础上应用盐酸纳洛酮可以在很短的时间内提高胆碱酯酶活力，并减少了其他药物的应用，见效快，缩短了治疗时间，减少了患者中毒死亡的发生。
药物-纳洛酮-阿片受体拮抗药
【临床应用】1.用于拮抗阿片类药物复合麻醉术后的呼吸抑制或阿片类药物过量引起的呼吸抑制。
2.用于促醒(如阿片类药物复合麻醉术后、急性乙醇中毒、安眠药中毒、休克等)。
3.用于对麻醉性镇痛药成瘾者、吸毒成瘾者的催促戒断综合征的试验性诊断。
4.用于急性阿片类药物过量的诊断。
5.亦可用于急性呼吸衰竭、老年性痴呆、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。
【药理】1.药效学本药为阿片受体拮抗药，本身几乎无药理活性，但对阿片样物质和内源性阿片样物质有特异性拮抗作用，能竞争性拮抗阿片受体μ、δ和κ，对巴比妥类药物引起的呼吸抑制无对抗作用。
本药通过对内源性阿片样物质内啡肽和脑啡肽的拮抗而发挥兴奋中枢神经、兴奋呼吸、抑制迷走神经作用，能使血中去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高，使血压上升，从而完全或部分纠正阿片类物质的中枢抑制效应(如呼吸抑制、镇静和低血压)。
动物试验表明，本药能改善大脑皮质氧的供应，增加神经细胞的电活动。
阿片类药(如吗啡)中毒者小剂量(400-800μg)注射本药后，2分钟即可逆转其作用，对抗呼吸抑制等中枢抑制症状，对阿片类药物急性中毒治疗较有效。
对阿片类激动拮抗药喷他佐辛中毒需较大剂量才能对抗。
对阿片类药物(如吗啡、美沙酮、哌替啶、尤其是二乙酰吗啡)依赖者，肌内注射本药可激发严重戒断反应，结合用药史和尿检结果，可确认为阿片类成瘾。
但本药鉴别试验为阴性者，不排除有阿片依赖为阳性的可能。
本药还可增强心肌收缩力，升高动脉压，改善组织的血液灌注，增加心肌血流，有助于缺血心肌的保护；稳定溶酶体，降低心肌抑制因子作用。
本药为纯阿片受体拮抗药，不具有其他阿片受体拮抗药的“激动性”或吗啡样效应，不引起呼吸抑制、拟精神病反应或缩瞳反应。
用药后未见耐药性、生理或精神依赖性。
2.药动学本药含服吸收速度较快，口服经肝脏迅速代谢失效，多需注射给药。
含服后10分钟即可产生作用，静脉注射后通常2分钟内起效，肌内注射或皮下注射15分钟后即可起效，作用时间可达1-4小时，肌内注射作用时间长于静脉注射。