抗真菌药物伊曲康唑研究进展

抗真菌药物伊曲康唑研究进展
陈亮;刘力威;王志强;陈曦
【摘要】伊曲康唑为三唑类抗真菌药，制剂工作者对它做了很多研究，国内外出
现了很多产品和新剂型，关于其药代动力学、毒性和临床应用也出现诸多报道，本文就以上几个方面进行论述
【期刊名称】《中国动物保健》
【年(卷),期】2012(000)007
【总页数】3页(P23-25)
【关键词】抗真菌药;伊曲康唑;进展
【作者】陈亮;刘力威;王志强;陈曦
【作者单位】黑龙江省兽医科学研究所黑龙江齐齐哈尔161006;黑龙江省兽医科
学研究所黑龙江齐齐哈尔161006;黑龙江省兽医科学研究所黑龙江齐齐哈尔161006;黑龙江省兽医科学研究所黑龙江齐齐哈尔161006
【正文语种】中文
伊曲康唑（itraconazole，ITZ）是第二代三唑类合成抗真菌药，它对犬小孢子菌、霉菌等真菌具有广谱抗菌活性[1]。

抗菌机理是通过阻断14α-去甲基，干扰麦角甾醇合成，使得真菌细胞膜的通透性发生改变，最终发挥抗菌作用。

本文就伊曲康唑的药代动力学、毒性、剂型、产品及临床应用作一综述，以期帮助临床医生合理用药。

1 伊曲康唑药代动力学特征
伊曲康唑具有较强的亲脂性，对血浆蛋白具有特殊亲和力。

陈钧等[2]比较了3种
市售伊曲康唑胶囊的生物等效性，通过单剂量口服伊曲康唑200mg，采用HPLC
法测定血浆药物浓度。

试验显示，口服两种制剂和参比制剂后的峰时分别为
4.17±1.25、4.27±1.16和4.00±1.07h，峰浓度分别为197±9ng·mL-1、
216±7ng·mL-16 和272±109ng·mL-1，半衰期为25.2±4.9h、24.6±5.5h 和24.9±3.9h，AUC0→72h分别为3231±1195 ng·h·mL-1、3038±980ng·h·mL-
1和4297±1299ng·h·mL-1，实验表明两种制剂与参比制剂并不等效。

魏广力等[3]通过设置5mg·kg-1、10mg·kg-1和20mg·kg-1三个不同剂量，给大鼠灌胃
用药，研究伊曲康唑在大鼠体内的药代动力学，结果显示随着给药剂量的增大，达峰时间相应滞后，分别为3.08h、3.79h和4.83h；峰浓度均相应增加，分别为
79ng·mL-1、192 ng·mL-1和303ng·mL-1；半衰期相应延长，分别为2.57h、2.80h和4.52h，伊曲康唑呈现出一级吸收消除的动力学特征。

顾玉兰等[4]研究了盐酸伊曲康唑片在Beagle犬体内的药物动力学特征，6只犬按10mg·kg-1剂量
口服ITZ片，在用药后不同时间点采血，应用高效液相色谱法分析药动学特征。

结果表明，药物峰时为2.67±0.82h，峰浓度为623.73±84.76ng·mL-1，半衰期为6.40±3.41h。

Alfred M等[5]应用伊曲康唑试验治疗112只感染酵母菌病的病犬，分为两个给药剂量组，分别为5mg·kg-1和 10 mg·kg-1，每天用药 1 次。

结果
表明，血清中伊曲康唑浓度在治疗后的第14d达到稳态，用药5mg·kg-1·d-1剂
量组犬的平均血清伊曲康唑浓度为3.55 ±2.81μg·kg-1，而10mg·kg-1·d-1剂量组给药犬的平均血清伊曲康唑浓度为13.46±8.49μg·mL-1（P≤0.01）。

2 伊曲康唑毒性研究
研究及临床应用结果表明，伊曲康唑的肝脏毒性较小。

在预先无疾病和危险因素存在的情况下，伊曲康唑对肝脏一般无损害，也不存在严重的血液系统不良反应，尤
其是在治疗浅部真菌感染时。

在人医方面，一般认为伊曲康唑要比酮康唑安全。

许礼宾等[6]报道，用伊曲康唑治疗182例甲癣病人，并对其中97人进行了肝功能
检测，结果未见肝功能异常。

而Tucker等研究表明，服用伊曲康唑患者中有7%
病人肝功能出现异常，另有报道表明，患者在服用伊曲康唑4～5周后出现头痛、恶心、厌食、腹部疼痛或黄疸等症状，停药1～2月后各项实验室指标均恢复正常。

在兽医方面，犬服用伊曲康唑后，其致肝毒性似是最明显的不良反应。

Sims等[7]报道，在每天口服10mg·kg-1和5mg·kg-1剂量伊曲康唑的犬中，分别约有10%和5%犬出现起严重的肝中毒，因而不得不停止用药。

厌食常作为中毒的示病症状，肝损伤是通过丙氨酸转氨酶活性升高定性的。

有些按10mg·kg-1·d-1剂量给药犬的皮肤出现溃疡，四肢出现水肿异常反应。

3 伊曲康唑的临床应用
3.1 伊曲康唑在人医领域的应用
伊曲康唑可广泛分布于人体毛发、皮肤和指甲等角质层中，因而可用于治疗皮肤癣病。

临床多用胶囊剂，按400mg·d-1剂量给药，经1周或1月强化疗法，治疗3月后患者耐受性良好。

口服液的生物利用度稳定，适合于全身侵袭性霉菌感染的治疗，服用后体内最低药物浓度大于250μg·mL-1，可达到有效治疗浓度，而相对儿童来说，口服液制剂的优越性则更加明显。

伊曲康唑注射液进入人体后，血药浓度可迅速达到峰值，连续给药至第3d，血药浓度就可达到稳态，适于治疗由念珠菌、曲霉菌、荚膜组织胞浆菌等引起的深部真菌感染。

病症不同，治疗周期也有差异，一般为2～4周。

3.2 伊曲康唑在兽医领域的应用
近几年，兽医方面应用伊曲康唑治疗感染酵母菌感染的领域愈加广泛，在许多病例中，初期每天给予伊曲康唑两次，然后每天一次，持续2～3个月。

伊曲康唑单独使用，与两性霉素和酮康唑联合使用的治愈率相同。

Linares[8]使用伊曲康唑治疗
犬芽生菌病，口服给药，每天1～2次，持续几个月。

尽管治愈率理想，但一些犬死于强力的治疗和支持疗法，有脑病犬通常也会死亡。

在开始治疗的前2～3周内，肺病会加剧，这是因炎症应答杀死肺中病原体的缘故，有50%犬在第一周的治疗
中伴发严重的肺病，通常死于呼吸衰竭。

伊曲康唑对皮肤癣菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、芽生菌、侧孢霉、（利什曼原虫和锥虫属等有效。

有报道表明，治疗犬皮肤癣菌病，按剂量5mg·kg-1，每日用药2次，可收到良好疗效。

而治疗全身性真菌病，按剂量5 mg·kg-1～10mg·kg-1给药，在急性感染期内，可考虑合用两性霉素。

Schochet等 [9]局部使用酮康唑治疗一只两岁龄、切除卵巢的澳大利
亚雌性斗牛犬鼻部曲霉病，按5mg·kg-1剂量每天2次给药，结果犬的病症得到
了完全地控制，但引起了热性不良反应，并出现流鼻涕现象，而当伊曲康唑给药剂量减少至5mg·kg-1，每天用药1次时，病犬停止发热，也未出现流鼻涕现象。

4 伊曲康唑产品及剂型
4.1 国外产品
目前上市的伊曲康唑剂型有胶囊剂、片剂、口服液和静脉注射液等。

为克服伊曲康唑难溶于水的缺点，国内外许多学者从制剂的方式入手，运用现代新技术，获得了一定成果。

Akkar等[10]采用SolEmuls技术将伊曲康唑溶解于小油滴，增加其溶解性，制备了伊曲康唑乳剂，供静脉注射应用。

Rar等[11]将伊曲康唑溶于共溶剂中，然后盐析使其结晶，再高压离心分离获得纳米结晶，加入一定溶剂后制成了纳米悬浮剂。

美国雅培制药有限公司应用HP-β-CD作为增溶剂，开发了伊曲康唑注射液（SPORANOX，斯皮仁诺），该产品于1999年经美国FDA批准上市，主要用于人全身性真菌感染。

美国强生公司出品了伊曲康唑静脉注射液，此产品采用环糊精包合技术，增加了伊曲康唑在水中的溶解度，主要用于人全身性真菌感染，也可用于艾滋病及其它疾病的并发症。

韩国东亚制药株式会社研制了具有较好溶解性的伊曲康唑，该研究通过减小不溶性伊曲康唑的颗粒直径和将其结晶性晶体改为不
定形晶体，从而增加了其水溶性和溶解速度，新开发的伊曲康唑可用于口服。

4.2 国内产品
伊曲康唑于1993年在我国上市，主要是口服胶囊剂和口服溶液，由西安杨森公司申请中国专利，进口分装在国内销售。

2002年，伊曲康唑注射液在我国上市。

目前哈尔滨医科大学生产的伊曲康唑脂质体，开发了伊曲康唑脂质体新剂型。

沈阳药科大学采用固体分散技术生产了伊曲康唑乳膏剂，本乳膏剂解决了因伊曲康唑难溶于水和难溶于油而导致的在乳膏剂两相中不易分散的问题。

重庆药友制药有限责任公司制备了注射用伊曲康唑冻干乳剂，该产品可以与任意比例的注射用水、氯化钠溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳或其它水溶液混合，而不出现沉淀或析晶现象。

北京博尔达生物技术开发有限公司生产了注射用伊曲康唑冻干粉针剂。

尽管伊曲康唑已出现了一些新剂型，但新剂型的稳定性和毒性仍有待检验，目前很难进行产业化生产。

依据伊曲康唑的药代动力学特征，可以证明其在皮肤中的蓄积作用较强，对表皮癣菌具有良好作用，但由于伊曲康唑主要是通过肝脏代谢的，长期过量使用对肝脏的影响较大，因此在临床应用应慎重，不可大剂量使用，尤其的给宠物等使用时，有必要对动物机体的肝肾功能进行跟踪监测。

【相关文献】
[1]逯爱平，盛瑞媛，王爱霞.抗深部真菌感染药物的临床应用[J].中国新药杂志，1996,5（6）：
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[3]魏广力，肖淑华，刘昌孝.伊曲康唑的动物药代动力学研究[J].中国临床药理学与治疗学杂志，1999，4（2）：176.
[4]顾玉兰，赵雁，岳鹏等.盐酸伊曲康唑片在犬体内的药物动力学研究[J].中国医药工业杂志，2005，36（10）：629-631.
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