2022川崎病诊断和治疗面临的挑战(全文)

2022川崎病诊断和治疗面临的挑战（全文）

摘要

本文聚焦川崎病诊断和治疗面临的挑战，包括不完全性川崎病和重症川崎病的诊断以及静脉注射丙种球蛋白（IVIG）无应答的高危因素、IVIG使用剂量选择和应用指征等问题及其注意要点和研究方向，以期提高川崎病的临床诊治和研究水平。

川崎病于1967年由日本川崎富作医生首次报道，尚未找到确切的病因，但普遍认为其发病机制为感染因素触发的急性全身性非特异性中小血管炎，主要临床表现为发热、皮肤黏膜损伤、淋巴结肿大等。心血管损伤特别是冠状动脉病变（coronary artery lesions，CAL）是川崎病重要的并发症，可导致心肌缺血、心肌梗死甚至死亡，严重危害患儿的健康和生命。川崎病在东亚地区显著高发，我国北京、上海地区川崎病发病率也呈不断增高趋势，每10万名0~4岁儿童中每年新发川崎病超过100例，这是影响我国儿童健康的重大问题。川崎病的诊断和治疗在过去20多年中取得了许多进展，国内外也先后制定了指南或专家共识。本刊同期将刊发由中华医学会儿科学分会心血管学组、风湿学组、免疫学组及中华儿科杂志编辑委员会组织专家撰写的“川崎病诊断和急性期治疗专家共识”。川崎病的诊断和治疗仍然存在一些富有挑战性的问题，需要关注或深入研究。

一、川崎病诊断面临的挑战

川崎病主要依靠临床特征并结合全身多系统血管炎的表现及实验室检查进行临床诊断，缺乏金标准，需要排除其他疾病。完全性川崎病的诊断通常不存在难点。但对于不完全性川崎病（incomplete Kawasaki disease，IKD）以及重症川崎病的诊断，临床医生需要高度警惕。

1.诊断IKD的注意事项：IKD临床症状和体征较少，其诊断需要结合实验室指标和超声心动图检查来进行综合判断，有时甚至需要在病程中动态观察才能进行诊断。在川崎病患儿中，超过1/4为IKD，在超出常见发病年龄（6月龄至4岁）的患儿中，IKD超过40%，在0~2月龄和10岁以上的年龄组甚至可超过50%，这些患儿因症状较少往往被延迟诊断。因此，对于超出常见发病年龄的患儿，需要特别注意实验室指标的变化，包括白细胞计数升高，以中性粒细胞为主；血红蛋白降低；血小板计数增高；无菌性脓尿；C反应蛋白升高；红细胞沉降率增快；肝酶升高，总胆红素升高；白蛋白和血钠降低；白细胞介素（interleukin，IL）6、IL-1、肿瘤坏死因子α升高等。有学者建议将血浆脑钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）或N端脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）升高作为诊断IKD的参考指标，但尚缺少足够的验证性研究支持。超声心动图对于IKD的诊断具有重要价值，检查时应仔细观察是否存在CAL，评价心肌功能、瓣膜反流、心包积液。

2.警惕重症川崎病的发生：少数川崎病患儿可表现为重症，如川崎病休克

综合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）和川崎病合并巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）。重症川崎病常存在血流动力学不稳定，可危及生命，需早识别、早治疗。KDSS 的发生率为1.2%~6.9%，其发生机制尚不明确。几乎所有的KDSS患儿具有明显的C反应蛋白升高、白蛋白降低和持续低钠血症以及BNP显著升高等特征，易出现多脏器损伤，但如能及时给予积极治疗，大多数KDSS 的预后良好。川崎病合并MAS的报道较少，发生率为1.1%~1.9%，较常见于5岁以上的患儿，属于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的特殊类型，可发生于川崎病的急性期、亚急性期或恢复期，病死率为13%。目前没有专门的川崎病合并MAS的诊断标准，如果川崎病患儿血清铁蛋白进行性升高，合并以下2项或以上，需考虑合并MAS，（1）血小板计数急剧下降；（2）天冬氨酸转氨酶高于基线数倍；（3）甘油三酯急剧升高；（4）纤维蛋白原明显降低；（5）骨髓或其他组织（淋巴结、肝脏、脾脏等）发现噬血细胞。

3.诊断川崎病时需要注意的其他问题：川崎病的主要临床特征很少在单一时间点全部呈现，而有些临床特征也会在数天内消退，因此需仔细询问和检查。同时，川崎病为全身性血管炎，存在多系统损伤，可以某些特定脏器损伤为首发症状，有时会被误诊为其他疾病，如尿路感染、化脓性淋巴结炎或腮腺炎、急腹症、肝炎、关节炎等，故诊断川崎病时应加以鉴别。

二、川崎病治疗面临的挑战

川崎病急性期初始治疗为大剂量静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和口服阿司匹林等。除了阿司匹林过敏、潜在不良反应是临床常关注的问题外，IVIG的应用也亟待解决下列问题。

1.IVIG无应答的高危因素：IVIG无应答是指川崎病发病10 d内IVIG治疗后48 h，患儿体温仍高于38 ℃，或用药后2周内（一般为2~7 d）再次发热，并出现至少1项川崎病主要临床表现，其发生率为7.5%~26.8%。许多因素与IVIG无应答存在密切关系。日本第17次川崎病调查资料显示16.3%（1 855例）为IVIG无应答，其独立危险因素包括男性、复发、发病后4 d内首次使用IVIG、IVIG剂量低于1 g/kg。上海市2013至2017年4 452例川崎病流行病学调查资料显示，IVIG无应答者占8.4%，高危因素包括男性、发病4 d内或不规则使用IVIG、较低水平的血清白蛋白、较高水平的C反应蛋白、肝功能异常、血红蛋白浓度降低、较低水平的血小板计数、低钠血症等。我国学者报道在1 953例川崎病患者中，有133例（6.8%）为IVIG无应答，颈淋巴结增大、红细胞沉降率≥75 mm/1 h 和血小板计数≥530 ×109/L是IVIG无应答的独立危险因素。有学者提出用评分方法来预测IVIG无应答发生的可能性，以期指导临床治疗。Kobayashi等采用年龄、C反应蛋白、外周血中性粒细胞比例、外周血血小板计数、天冬氨酸转氨酶、血清钠、初次使用IVIG时间等7个变量预测IVIG无应答，认为超过3个变量异常对IVIG无应答有预测价值。然而，该模型以及其他评分方法在临床验证中的特异度和灵敏度均<75%。鉴于川崎病发病及IVIG无应答均有很强的遗传因素倾向，因此在研究构建IVIG