制剂处方工艺资料要求解读
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
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口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂是指通过口腔摄取入体的固体剂型,如片剂、胶囊、颗粒、颗粒包衣等。
在药品生产中,由于药品本身性质、市场需求或生产工艺的改进等原因,可能需要对口服固体制剂的处方工艺进行变更。
下面将探讨口服固体制剂的处方工艺变更的技术要求及案例分析。
技术要求:1.药品质量保持稳定:任何工艺变更都不能对药品的质量造成负面影响。
当工艺变更时,应确保药品的质量指标能够得到维持或提高,如药物的含量一致性、释放速率、溶解度、溶出度等。
3.注重可操作性:工艺变更后,工艺流程应尽可能简化,以提高生产效率。
同时,在实际操作中也应考虑到人工误操作的可能性,减少人为因素对制剂质量的影响。
4.严格的验证和验证:对于工艺变更,应进行验证和验证来确保制剂质量的稳定性和一致性。
验证过程应包括物理化学测试、溶出度和生物等效性测试,以评估新的制剂工艺对药品质量的影响。
5.严格的记录和追溯:所有工艺变更都应有详细的记录,包括变更的原因、实施的工艺流程和验证结果等。
这些信息应该在需要时能够追溯,以确保药品的可追溯性和质量的连续性。
案例分析:一家制药公司生产一种口服胶囊剂,近期市场需求增加,需要提高生产效率。
为此,公司决定对胶囊剂的处方工艺进行变更,以增加生产速度并减少产品变异性。
首先,公司对现有工艺流程进行了仔细审查,并确定了可以进行改进的几个关键步骤。
在原有工艺流程中,胶囊壳和药物粉末是分别加工的,并且存在一定的分离问题。
为了改善这一问题,公司决定采用直接填充法,即在填充胶囊壳之前,将胶囊壳和药物粉末一起加工和混合。
在工艺变更过程中1.药品质量保持稳定:通过工艺变更后,药品的含量一致性和整体质量应保持稳定。
公司进行了多批次的生产和测试,以确保药物粉末的均匀性和含量一致性。
3.注重可操作性:新工艺流程应尽可能简化,并且考虑到操作人员的实际操作。
公司提供了详细的操作指南,并对工艺变更进行了培训,以确保操作人员正确执行新的工艺流程。
制剂处方工艺技术要求解读(ppt 49页)
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3.2.P.4原辅料的控制
•
通过药品研究质量控制体系
•
证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系
3.2.P.2产品开发
• 说明原料药和辅料的相容性
• —根据药物性质、拟考察的制备工艺,选择可靠的分析方 法,有针对性进行研究
• ○相容性: • 原料药分别与每种辅料混合 • ①物理不相容性:显微镜 热分析 光谱法 • ②化学不相容性:PH值 HPLC GC法 • 制剂性能相关性
• 研发不同阶段批次的称呼
• 研究脉络更清晰
CTD格式申报资料(制剂)组成与分析
• 更加强调质量控制体系
• ○通过处方和生产工艺开发,对药品关键质量特性进行研 究与确认,对关键工艺环节进行研究,建立关键工艺参数 控制
• ○大生产条件下,工艺是否能够稳定、持续生产出质量符 合要求的药品
3.2.P.2 产品开发
3.3.P.3 生产
制剂处方工艺资料要求解读
• 国家食品药品监督管理局 • 药品审评中心 • 2011年6月
目录
• □前言 • □制剂处方工艺CTD格式资料撰写要求
• 组成及分析 • 撰写要求解读
• □结语
前言
• 检验控制质量 (强调对质量标准的审评)
• 生产控制质量 (重视质量标准,同时也重视工艺)
• 设计控制质量 (对产品和生产工艺有更全面的了
• -剂型、处方 • -工艺可行性:对湿不稳定 干法制粒 • -分许方法
3.2.P.2产品开发
• 3.2.P.2.2制剂研究
• 3.2.P.2.2.1处方开发过程 • 如果存在过量投料,应说明并分析必要性和合理性 • 1、原料和辅料 • 2、原则:慎重,尽量优化处方、工艺、设备、验证 • 3、提供信息:
《课程讲解》-4第四讲 制剂处方工艺资料要求解读
![《课程讲解》-4第四讲 制剂处方工艺资料要求解读](https://img.taocdn.com/s3/m/6fe0cb3f1ed9ad51f11df235.png)
前言
“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和巩固了系统的药品质 量控制理念 药品质量控制体系
原辅料控制 包材控制
工艺参 数
生产过程控 制
环境控 制
过程检 测
终产品控制 中间体控制
CTD格式申报资料(制剂)组成 与分析
模块1
地区管理资料1.1 (非通用文件)
通用技术文件目录2.1 通用技术文件引言2.2
包材系统与制剂发生相互作用的可能性
高
中
低
吸入气雾剂及溶液剂;注射剂 及注射用混悬剂
眼用溶液及混悬液;透皮膏剂 及贴剂型;鼻吸入气雾剂及喷
剂
灭菌粉针剂及注射用 粉针剂;吸入粉剂
局部用溶液及混悬剂;局部及 舌下用气雾剂;口服溶液剂及
混悬剂
局部用粉针剂;口服 粉剂
口服片剂及口 服胶囊
人用药物和生物制剂的包装容器系统.FDA(1999)
3.2.P.4 原辅料的控制
CTD格式申报资料(制剂)组成与分析
与按附件二整理申报资料相比: 格式不同,技术要求一致 申报资料更体现研究逻辑性
CTD 附件二
研究过程 体现研究过程
研究信息罗列
研究结果
不同研究阶段批次样品 的质量对比
容易忽视不同研究阶段 样品的比较
研究脉络更清晰
CTD格式申报资料(制剂)组成与分析
3.2.P.3 生产
3.2.P.3.1 生产商 生产商的名称(全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地 址、电话、传真等。
3.2.P.3.2 批处方 列出生产规模产品的批处方组成
成分
用量 过量加入
作用
执行标准
工艺中使用 到并最终去 除的溶剂
3.2.P.3 生产
制剂处方及工艺研究资料撰写的基本要求讲课稿北京申报
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处方
I
II
III
溶出度%
77.4
71.5
56.0
(45min)
精选课件
因素水平表
因素水平 序号
1 2 3
A 乳糖 (%)
30 50 70
B 羧甲基淀粉钠 (%)
6
C PVP K30 (%)
2
4
5
2
8
精选课件
正交优化表
列号(因素) 试验号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 X1 X2 X3
X1’ X2’ X3’ R 优水平
确定初步处方 明确影响制剂性能的关键因素
精选课件
处方筛选和优化
处方筛选和优化是在处方设计的基础上,针对前期 工作确定的影响制剂性能的关键因素,采用各种实验设 计(例如比较法,正交设计、均匀设计等),做进一步 优化。
考察评价指标包括制剂基本性能评价、稳定性评价 (影响因素试验、加速及长期留样试验、配伍试验), 以及适当的动物体内实验。
对药品的安全性、有效性、质量可控性具有 非常重要的影响。
精选课件
主要考虑因素:
(1)主药与辅料的相容性要进行研究 (2)辅料的选用要择优 (3)辅料的来源要规范 (4)辅料的用量要合理
精选课件
(1)主药与辅料的相容性要进行研究
辅料应为“惰性物质”,性质稳定, 不与主药发生反应;无生理活性;不影 响主药含量测定;对药物的溶出和吸收 无不良影响。
精选课件
第七条 国家药用辅料标准由国家食品药 品监督管理局组织国家药典委员会制定和修订, 由国家食品药品监督管理局颁布实施。
第八条 国家食品药品监督管理局设置或 确定的药用辅料检验机构承担药用辅料国家标 准制定和修订的起草、方法学验证、实验室复 核等项工作。
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1 2 3 1 2 3 1 2 3 233.0 202.3 162.9 77.7 67.4 54.3 23.4 B1
1 2 3 2 3 1 3 1 2 260.0 228.8 125.9 86.7 76.3 42 44.7 C1
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45min溶出百分率 (%)
d. 要关注可能发生的不安全因素
实例: 静脉注射剂中用PVP作增溶、稳定剂; 大输液中用甘露醇、木糖醇等作等渗调节剂; 外用制剂中采用高浓度促透剂和溶剂的问题;
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(3)辅料的来源要规范
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第二章 药用辅料的标准 第六条 国家药用辅料标准,是指国家为 保证药用辅料质量所制定的质量指标、检验方 法以及生产工艺等技术要求,包括国家食品药 品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》 和其他药用辅料标准。
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第七条 国家药用辅料标准由国家食品药 品监督管理局组织国家药典委员会制定和修订, 由国家食品药品监督管理局颁布实施。
70.1 51.8 12.4 78.4 29.0 94.2 84.5 98.6 95.7
原辅料的考察
原/辅料的理化性质 原料药的生物学性质 原/辅料的相容性 辅料用量确定原则
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辅料是主药外一切物料的总称,是药物制 剂的重要组成部分。
在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、 增溶、助溶、缓控释等重要的功能。
第四条 国家食品药品监督管理局对药用辅 料实行分级注册、分类管理制度。
新的药用辅料、进口药用辅料由国家食品 药品监督管理局批准注册。
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
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化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析主要内容:⏹制剂处方中辅料变更研究总体考虑⏹制剂处方中辅料变更研究分类⏹制剂生产工艺变更研究⏹化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项⏹制剂处方工艺变更不批准原因及分析⏹总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更,需考虑进行各自相应的研究工作,但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行⏹制剂处方发生变更后,需更具变更的情况进行相应的研究工作,评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响⏹研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料:如:填充剂、助流剂等释药控制性辅料:缓释材料种类或用量:调节渗透泵等药物释放物质种类或用量,经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂:如吐温-80等**影响药物稀释行为,进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂,处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放,生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大,对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测,可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物,处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响,需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系,且吸收完全药物为非线性动力学模式,处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动,需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段,研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究(如溶出度、释放度等)一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行二、制剂处方中辅料变更研究分类辅料变更分类Ⅱ类变更,属于中等变更,需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更,属于较大变更,需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更:有限定条件,一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响,不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别(Ⅱ类变更)变更条件:辅料种类、功能和特性没有改变例如:植物源性或合成辅料替代动物源性辅料:玉米淀粉代替小麦淀粉,微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等(注意:辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围,例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等)变更辅料来源、型号及级别(Ⅱ类变更)此类变更可能引起颗粒粉流动性,含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化,需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读
![制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读](https://img.taocdn.com/s3/m/3e062e875ebfc77da26925c52cc58bd630869378.png)
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读制剂处方工艺开发是药物研发和生产的重要环节,它涉及到药物的合理配方设计、工艺流程优化和质量控制等多个方面。
本文将对制剂处方工艺开发的流程和关键点进行解读。
制剂处方工艺开发的流程通常包括以下几个步骤:1. 药物特性评估:首先需要对所研发的药物进行全面的特性评估,包括药物的物理化学性质、药动学特点、药物相容性等。
这些评估结果对后续的工艺开发和质量控制有重要指导意义。
2. 配方设计:基于药物特性评估的结果,设计切实可行的药物配方。
合理的配方应该考虑到药物的溶解度、稳定性、可制备性等方面。
常见的配方成分包括活性药物、辅料、流变剂、溶剂等。
3. 工艺流程开发:根据配方,开发适合的工艺流程。
该流程应该考虑到工艺条件、操作步骤、加工设备等因素。
在制剂过程中,需要注意的关键点包括溶解、混合、过滤、清洗、干燥等环节。
4. 质量控制方法开发:制剂处方工艺开发的关键之一是开发适用的质量控制方法。
这些方法可以包括理化指标测定、微生物检测、稳定性测试等。
质量控制方法的开发应该满足相关法规和标准的要求,并保证对药物质量的全面评估。
5. 试验批生产:在工艺流程和质量控制方法开发完成后,进行试验批生产。
通过验证试验批的质量指标,判定工艺流程和质量控制方法的可行性和可靠性。
关键点解读:制剂处方工艺开发的关键点有以下几个方面:1. 药物特性的准确评估:对药物特性进行准确的评估,为后续配方设计和工艺流程开发提供可靠依据。
2. 合理的配方设计:根据药物的特性和要求,设计合理的配方,确保药物的稳定性和可制备性。
3. 工艺流程的优化:优化工艺流程,确保流程的合理性、高效性和可扩展性。
关注关键环节,如溶解、混合、过滤等,确保工艺操作的准确性和稳定性。
4. 质量控制方法的可靠性:开发可靠的质量控制方法,确保准确、全面地评估药物的质量。
这些方法应符合法规和标准的要求,并具备良好的重复性和可操作性。
5. 试验批生产的验证:通过试验批生产,验证工艺流程和质量控制方法的可行性和有效性。
药学主要研究信息汇总要求(制剂)
![药学主要研究信息汇总要求(制剂)](https://img.taocdn.com/s3/m/5e20e253f68a6529647d27284b73f242326c3162.png)
药学主要研究信息汇总要求(制剂)一、剂型及产品组成说明具体的剂型,并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成,列明各成分在处方中的作用,执行的标准。
如有过量加入的情况需给予说明。
对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
如附带专用溶剂,参照上表格方式列出专用溶剂的处方。
说明产品所使用的包装材料及容器。
(一)制剂研究简要对与制剂性能相关的理化性质,如pH,离子强度,溶出度,再分散性,复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。
提供转入方与转出方药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果,例如:(1)口服固体制剂的溶出度:样品批号,对照药品批号和生产厂,溶出条件,取样点,比较结果。
(2)有关物质:样品批号,对照药品批号和生产厂,测定及计算方法,比较结果。
(二)生产工艺的开发汇总研发过程中代表性批次的样品情况,包括:批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验,用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。
示例如下:批分析汇总包装材料/容器注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。
注1:关于包材类型,需写明结构材料、规格等。
例如,五层共挤膜输液袋,规格为内层:改性乙烯/丙烯聚合物;第二层:聚乙烯;第三层:聚乙烯;第四层:乙烯甲基丙烯酸酯聚合物;第五层:多酯共聚物。
聚丙烯输液瓶,规格为250ml。
铝塑泡罩包装,组成为: 3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝。
复合膜袋包装,组成为:聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。
注2:表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。
如:塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。
(三)相容性简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。
注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。
二、生产(一)生产商生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
![口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析](https://img.taocdn.com/s3/m/bb653af1294ac850ad02de80d4d8d15abe2300a3.png)
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
第29页
常释制剂
应首先确认其BCS(生物药剂学分类系统) —药品溶解性 —药品对肠壁渗透性
BCS Ⅰ类 高溶解性、高渗透性
BCS Ⅱ类 低溶解性、高渗透性
BCS Ⅲ类 高溶解性、低渗透性
BCSⅣ类
低溶解性、低渗透性
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
变更内容:变更处方中辅料 变更研究
—主要以硬度、溶出度、片重差异为考评指标、进行了 三个不一样处方筛选 —进行三批验证,汇报提供数据包含:批号、批量、收 率、成品检验结果
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
第17页
变更评价 —不能说明新处方制备颗粒在流动性和可压性方面有显 著改进,变更合理性不足。 —针对变更理由,合理考查指标能够从下面一些角度来 设计。
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
第27页
相关物质对比研究
方法适用性验证: —处方变更可能引入新辅料,工艺改变也可能引入新杂 质 —应评价检测方法对变更后样品适用性、所进行验证工 作是否完善 —重点关注降解杂质和毒性杂质 —必要时修订相关物质方法
杂质谱对比研究: —变更后样品杂质种类和含量与参比制剂是否一致 —超出判定程度杂质(尤其是变更后新增)应给予充分 关注。
0.25%
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
第26页
质量对比样品选择
—对原研品进行必要调查,是否进口,剂型,规格, 包装形式。
—标准上应采取原研产品进行质量对比。 —假如原研产品已经在国内上市,但与拟变更制剂剂
型不一样,提议采取相同给药路径原研产品,作为杂 质研究对比样品。 —假如原研产品未在我国上市,应选择适当参比制剂 ,并对参比样品合理性进行评价。
化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分
![化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分](https://img.taocdn.com/s3/m/ae454a933086bceb19e8b8f67c1cfad6195fe997.png)
化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分一、技术要求:1.药物制剂处方的合理性:申报资料中应明确药物制剂的处方,并说明组分及其含量的合理性、配伍性、稳定性等。
2.工艺流程的合理性:申报资料中需详细描述工艺流程,并说明每一步的条件(温度、压力、pH值等)、反应机理、产物纯度等。
3.原材料的选择与质量要求:申报资料中需说明所使用的原材料的选择及其质量要求,包括药物活性成分、辅料、溶剂等,以及其供应商、采购标准等信息。
4.产品质量控制的技术要求:申报资料中需阐明产品的质量控制方法,包括物理性质、理化性质、药代动力学、稳定性等指标的测试方法及标准。
5.安全性评价与相关监测:申报资料中应详细描述药物制剂的毒理学研究,包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、致癌性、致突变性、致畸性等评价结果,并给出相关监测结果及安全性评价。
6.环境影响评价:申报资料中应对药物制剂的环境影响进行评价,包括制剂废水、废气的处理方法及标准,对环境的影响评价结果等。
7.合理性与可行性的论证:申报资料中应对药物制剂的合理性及可行性进行详细论证,包括市场需求及竞争情况、技术优势、经济效益等方面的论述。
二、案例分析:申请人申报了一种新型口服抗病毒药物制剂的研究项目,以下是其中的技术要求和案例分析:1.药物制剂处方的合理性:新制剂处方中加入了一种新型抗病毒活性成分,并对配方中各组分进行了合理、科学的配比,以提高疗效和降低副作用。
2.工艺流程的合理性:申报资料详细描述了药物制剂的工艺流程,包括固体制剂的粉碎、混合、制粒以及液体制剂的溶解、调整pH值、灭菌等步骤。
通过合理的工艺控制,保证了产品的质量和稳定性。
3.原材料的选择与质量要求:申报资料中说明了所使用的原材料的选择原则,包括药物活性成分的纯度要求、辅料的稳定性等。
在申报中还提供了原材料供应商、供应质量标准的相关证明文件。
4.产品质量控制的技术要求:申报资料中给出了产品的质量控制方法,包括物理性质、理化性质、含量测定等指标的测试方法及标准。
制剂处方及工艺(2011-05-大连)ppt
![制剂处方及工艺(2011-05-大连)ppt](https://img.taocdn.com/s3/m/bfa4fdf0eff9aef8951e068c.png)
(3)具有神经毒性
后对制剂的制备工艺作了优化和调整--❖
对制剂工艺进行改进,采用微粉化技术,经粒
度检测,粉体粒径达到50纳米以下,在溶解性及生
物体吸收均有较大改观;
❖
从低剂量开始,对该产品药效学重新进行研究
。经多种动物模型试验,发现该品种起效剂量仅为
0.5mg。因药物起效剂量缩减为原来的1/50,安全
Epothilone B易在血浆中水解。现内酯变成内酰胺,半
衰期延长
O
O
N
H3C
N
S
S
O
O HO
O
Epothilone B
IC50=5 nM
t1/2=1
H3C
O HO
Ixabepilone
IC50=4 nM
t1/2=69 h
O
实例2. 增加离解基团-水溶性
-口服吸收-有效性
OH
OH
H
N
O
Preclinical Phase
8
6
4
2
14.2
14.2
2.8
1.8
5.5
6.3
5.1
5.9
6.1
1970s
1980s
1990s
11.6
12
10
新药平均研发时间升至14年
2.1
8.1
2.4
4.4
2.5
3.2
0
1960s
高投资
开发一个新药的费用大大增加
5000个化合物中只有一个被批准为新的药物
药物研发时间
➢
如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标
化学药物制剂处方及工艺研究
![化学药物制剂处方及工艺研究](https://img.taocdn.com/s3/m/ea04709cb8f3f90f76c66137ee06eff9aef8491c.png)
化学药物制剂处方及工艺研究引言化学药物制剂是指将化学药物以一定的剂型和工艺进行加工和制备,以便更好地满足临床应用的需求。
处方和工艺的研究是化学药物制剂研发的重要环节,对于保证药物的质量、疗效以及患者的安全具有重要意义。
本文将讨论化学药物制剂处方及工艺研究的主要内容和方法。
一、处方研究处方研究是化学药物制剂研究的基础,它涉及到药物的剂型、组成成分、理化性质等方面的探究。
通过合理的处方设计,可以确保药物在使用过程中具有良好的稳定性、溶解性以及一致的释放速率。
在处方研究中,通常需要考虑以下几个方面的因素:1. 剂型选择根据药物的性质和临床需求,选择合适的剂型进行研究。
常见的药物剂型包括片剂、胶囊剂、注射剂、乳剂等。
剂型的选择应综合考虑药物的物化性质、口服吸收特点以及患者的用药便利性等因素。
2. 成分选择和配比合理选择药物的辅料和配比,以确保药物的稳定性和疗效。
在成分选择上,需要考虑药物与辅料之间的相互作用、相溶性等。
在配比上,应根据药物的特性和所需的剂型特点进行合理的比例。
3. 药物的物理和化学性质药物的物理和化学性质对于制剂设计和工艺研究具有重要的影响。
包括药物的溶解性、稳定性、pH值、离子强度等参数的测定和评价。
4. 药物的生物利用度研究药物的生物利用度是指药物在体内的利用率和吸收程度。
通过药物的生物利用度研究,可以评估药物的有效性和剂型的合理性。
常用的研究方法有体外释放试验、动物实验等。
二、工艺研究工艺研究是指在处方确定的基础上,通过一系列加工工艺的研究,制备出符合药物质量和疗效要求的制剂。
工艺研究主要包括以下几个方面:1. 制剂工艺流程设计制剂工艺流程设计是制剂研究中的关键步骤,它包括药物的加工顺序、加工条件、机械设备的选择等。
通过合理的工艺流程设计,可以保证药物的稳定性、纯度以及工艺的可操作性。
2. 制剂工艺参数的确定制剂工艺参数的确定是制剂研究的重要工作,它直接关系到药物的质量和疗效。
包括药物的溶解温度、混合时间、干燥温度等工艺参数的确定和优化。
制剂处方工艺变更研究及资料要求
![制剂处方工艺变更研究及资料要求](https://img.taocdn.com/s3/m/59bc323e10a6f524ccbf8579.png)
研究验证工作 1) 说明变更的原因及具体变更情况。 2) 对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂, 工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究。 3) 对变更前后样品进行比较性研究,重点证明变更前后药 物溶出/释放行为,或与体内吸收和疗效有关的重要理化 性质和指标保持一致 4) 样品检验 5) 对至少1-3批样品进行3-6个月加速试验及长期留样考察, 并与原产品稳定性情况进行比较
前提条件和验证研究工作 同生产设备II类变更
对于变更生产设备,导致对于缓释或控释片剂、胶囊的 形状、尺寸发生变更,这类变更属于II类变更 变更的前提条件
变更前后药物溶出/释放行为一致,或与体内吸收和疗效有关的 重要理化性质和指标保持一致 除药品外形外,变更后的药品质量没有变化或更加严格
研究验证工作
3、变更的风险认识
处方或工艺的变更可能带来的风险 对于缓释制剂,变更阻滞剂的种类和用量,可能导致 药物释放行为的变化,进而影响疗效的变化 对于生产工艺的变化,如将湿法制粒变更为粉末直接 压片工艺,对产品质量以及疗效均产生影响
湿法制粒
高速搅拌制粒:干粉的混合 粘合剂加入 制备软材 挤压过筛 干燥(箱式或流化床干燥) 整粒 干燥后的颗粒与崩解剂,润滑剂等辅料混合均 匀 压片 流化床制粒:流化床内干粉的混合 粘合剂的加入 流化造粒 流化床内的气流干燥干燥后的颗粒与崩解 剂,润滑剂等辅料混合均匀 压片
变更前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致,或与体内吸收和 疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 除产品外形外,变更后药品质量标准没有改变或更加严 格。 辅料的功能特性一致
2、变更辅料种类
用同样功能特性的辅料代替另外一种辅料 植物源性或合成辅料代替动物源性辅料 玉米淀粉代替小麦淀粉
化学药物制剂处方及工艺的研究
![化学药物制剂处方及工艺的研究](https://img.taocdn.com/s3/m/2e07ca913086bceb19e8b8f67c1cfad6185fe958.png)
化学药物制剂处方及工艺的研究引言化学药物制剂是一种药物剂型,是用化学方法或工艺,将药物活性成分以及辅料制成适合人体使用的药物形式。
这些制剂需要经过严格的处方设计和精细的工艺制备,以确保药物的稳定性、安全性和有效性。
本文将探讨化学药物制剂的处方设计及工艺制备的研究。
一、化学药物制剂的处方设计1. 药物活性成分选择在进行化学药物制剂的处方设计时,首先需要选择适合的药物活性成分。
这些成分需要具有明确的药理学作用,并且在制剂中能够保持其稳定性和活性。
也需要考虑到药物的剂量、毒性和副作用等因素,以确保制剂的安全性和有效性。
2. 辅料选择除了药物活性成分外,制剂中还需要使用一些辅料来增强稳定性、改善外观、提高制剂的生物利用度等。
辅料的选择需要考虑到其与药物活性成分的相容性、溶解性、稳定性等因素。
常见的辅料包括填充剂、粘合剂、分散剂、润湿剂、调味剂等。
3. 剂型设计剂型是指药物在制剂中的物理形态,包括固体制剂、液体制剂、半固体制剂等。
在进行处方设计时,需要根据药物的性质和用途,选择适合的剂型。
也需要考虑到患者的用药便利性和服药途径等因素,以提高患者的依从性和疗效。
4. 质量控制在处方设计中,还需要考虑到质量控制的因素。
这包括药物的稳定性、纯度、一致性等。
需要确保药物在制剂中的含量和质量符合规定的标准,以保证制剂的安全性和有效性。
二、化学药物制剂的工艺制备1. 原料的采购与检验在工艺制备中,首先需要进行原料的采购与检验。
这包括药物活性成分和辅料的采购,以及对其进行外观、纯度、溶解度、含量等方面的检验。
只有通过严格的原料检验,才能确保制剂的质量。
2. 工艺流程的设计制剂的工艺流程是制备过程中的关键环节。
在设计工艺流程时,需要考虑到原料的混合、溶解、浸出、干燥、成型、包装等各个环节。
也需要考虑到温度、时间、压力等工艺参数的控制,以确保制剂的质量和稳定性。
3. 设备的选择和维护在工艺制备中,需要选择适合的设备来完成制剂的生产。
制剂处方工艺资料要求解读
![制剂处方工艺资料要求解读](https://img.taocdn.com/s3/m/5007e0681ed9ad51f01df245.png)
3.2.P.2.3 生产工艺的开发 研发不同阶段批次的称呼 中试放大批:中试车间模拟工业化生产批 量至少为工业生产规模的十分之一,可用 于稳定性和临床研究 临床研究批 工艺验证批:考察工艺的生产重现性与可 行性,在生产线上进行的工艺研究批次, 可用于稳定性研究 生产现场检查批
• • • •
3.2.P.2.3 生产工艺的开发
3.2.P.1 剂型及产品组成
• 说明具体剂型, 以表格的方式列出单位剂量产品的处 方组成(含处方中用到但最终需去除的溶剂) 如有过量加入的情况需给予合理说明。
成分 用量 过量加入 作用 执行标准
工艺中使用到并 最终去除的溶剂
• 附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。 • 说明产品所使用的包转材料及容器。
3.2.P.2.2.1 处方开发过程
• 关注: —处方设计思路及预期达到目标 — 处方筛选、优化及处方确定,与对照品进行质量 对比研究 基于前期对药物/辅料考察有针对性设计,系统 设计各种处方进行筛选研究 制剂基本性能评价、稳定性评价 —考察指标:影响质量和稳定性的关键项目,关注 制剂的个性化指标 确定影响制剂质量的关键因素
CTD格式申报资料(制剂组成与分析)
• CDT格式的申报资料与按附件二整理的申报资料 相比: 格式不同, 技术要求一致 申报资料更体现研究逻辑性
研究过程 研究结果
CTD
附件二
体现研究过程
研究信息罗列
不同研究阶段批次样品的质量对比
容易忽视不同研究阶段样品的比较
CTD格式申报资料(制剂组成与分析)
CTD格式制剂处方工艺资料撰写要求解读
3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料、容器 3.2.P.2.5 相容性
制剂处方工艺案例分析及技术要求
![制剂处方工艺案例分析及技术要求](https://img.taocdn.com/s3/m/5340ac3c8f9951e79b89680203d8ce2f0066652c.png)
注射用埃索美拉唑CQA 无菌、pH、有关物质、含量 不溶性微粒
—通过研究确定达到药品预期质量的辅料种类/用量,原
埃索美拉唑钠水溶液稳定性随温度降低?
粒度 PK
晶型 稳定性?生物利用度?
吸湿性
……
14
技术要求
❖ 分析可能影响药品质量属性和生产工艺的原料药属性
原料药属性 药品质量属性/
质量风险评估
溶解度
生产工艺
澄明度
溶解度-pH相关?
晶型 粒度 稳定性
有关物质 溶解度
释放度 含量均匀度
含量 有关物质
不同晶型的有关物质水平? 不同晶型的溶解度?
制剂处方工艺案例分析 及技术要求
1
目录
前言 案例分析与技术要求
—注射用埃索美拉唑钠 结语
2
前言
检验控制质量 生产控制质量 设计控制质量
Quality by Design, QbD
强调对质量标准的审评
重视质量标准, 同时也重视工艺
对产品和生产工艺有更全 面的了解
ICH Q6、Q8、Q9、Q10
—有关物质
—稳定性
项目全面
23
3.2.P.2.2.1 处方开发过程
技术要求
结合产品开发目标QTTP,确定制剂关键质量特性,通过
研究(实验设计),确定那些对药物制剂质量起到关键作
用的,以及彼此有关联的变量(物料特性)
重点阐述从处方设计到最终设计的演变过程,通过研究
确定制剂中原料药、辅料、包装容器的选择
[医药卫生]化学药物制剂处方及制备工艺研究的技术要求及常见问题分析
![[医药卫生]化学药物制剂处方及制备工艺研究的技术要求及常见问题分析](https://img.taocdn.com/s3/m/05608a2883c4bb4cf7ecd1ef.png)
一、处方研究的一般原则
•
再如:克拉维酸钾是β一内酸胺酶的抑制剂, 与阿莫西林组成复方制剂,《美国药典》(23版、 24版)收载了片剂、干混悬剂、咀嚼片等多种剂 型,唯独没有胶囊剂。原因是胶囊壳本身含水量 需在13.0~14.0%范围内,若含水量太低,囊壳 易脆裂;而克拉维酸钾吸湿性很强,吸湿后又非 常不稳定,故含水量必须严格控制在1.5%以下, 由此看来该复方不宜设计成胶囊剂。 因此,在剂型设计前,应对药物的理化性质、 生物学性质做到心中有数。
一、处方研究的一般原则
•
(3) 抗感染药物不同于其他药物,使用不当会 引发耐药性,限制临床使用。滥用和小剂量接触 是引起耐药性的主要因素。缓释制剂的释放行为 和体内药物代谢过程明显不同于普通制剂,组织 内药物浓度较低,甚至不能达到临床治疗所需要 的冲击浓度和/或杀菌浓度,而是长期处于抑菌 浓度的范围,易于诱导耐药性的产生。 因为国内申报的氟喹诺酮类缓释制剂,绝大多 数处方中全部成分都是缓释的,通常会降低Cmax, 无法满足临床治疗的要求,同时存在引发耐药性 的问题。因此,建议浓度依赖性抗感染药物在开 发缓释制剂时需特别慎重。
•
一、处方研究的一般原则
• •
1.药物的理化性质和生物学性质 药物某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产 造成影响,包括原料药的色泽、嗅味、pH值、 pka、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、 水分、溶解度、油/水分配系数、溶剂化/或水 合状态等,以及药物以固态和/或溶液状态在光、 热、湿、氧等条件下的稳定性情况。因此,应根 据剂型的特点及给药途径,对原料药有关关键理 化性质进行了解,并通过试验考察其对制剂的影 响。譬如,药物的溶解性可能对制剂性能及分析 方法产生影响,是进行处方设计时需要考虑的重 要理化性质之一。
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3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.2.2.2 制剂相关特性
• 与制剂性能相关的理化性质,如溶出度/释放度, 有关物质,粒径分布,晶型等 • 提供与对照品质量对比研究结果 • 有关物质 • 溶出行为 不同溶出条件下比较: f2相似因子 f2=50*log{[1+(1/n) *∑t=1n(Rt-Tt)2] -0.5 *100} n: 取样时间 Rt:对照品药物溶出/释放平均百分比 Tt:实验药品药物溶出/释放平均百分比
• •
包装材料类型:复合膜袋包装,组成为:聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋 【配件】所有使用的直接接触药品的包材配件,如:塑料输液容器用组/容器
• 阐述包材的选择依据 • 所选用包材进行的支持性研究 美国:联邦食品药品和化妆品法(Federal Food Drug and Cosmetic Act)第501(a) (3)节的内容对药包材的质量进行了严格 的规定 行业指南:人用药物和生物制剂的包装容 器系统 FDA(1999) 欧盟:直接接触塑料包装材料的指导原则
3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.2.2.1 处方开发过程
• 关注:说明小试、中试放大/处方转移等 研发阶段处方变化情况,重点讨论临床试 验用处方和3.2.P.1中处方之间的差异,进 行支持变化的验证研究 • 关注:对于生产中存在过量投料的,需说 明其合理性和必要性,并提供支持性资料, 一般需经过重复批次验证
3.2.P.1 剂型及产品组成
• 说明具体剂型, 以表格的方式列出单位剂量产品的处 方组成(含处方中用到但最终需去除的溶剂) 如有过量加入的情况需给予合理说明。
成分 用量 过量加入 作用 执行标准
工艺中使用到并 最终去除的溶剂
• 附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。 • 说明产品所使用的包转材料及容器。
• 生产工艺的选择和优化 说明3.2.P.3.3中描述的生产过程的选择和优化, 特别是生产过程的选择和优化,特别是生产过程 的关键方面 结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到 的质量指标设计和选择工艺 遇湿、热不稳定时,工艺应避免水分、热的影响 制剂工艺设计和选择应充分考虑工业化放大生产 的可行性 注意考察工艺各环节对产品质量的影响,确定制 备工艺关键环节,建立相应质控参数
CTD格式申报资料(制剂组成与分析)
• CDT格式的申报资料与按附件二整理的申报资料 相比: 格式不同, 技术要求一致 申报资料更体现研究逻辑性
研究过程 研究结果
CTD
附件二
体现研究过程
研究信息罗列
不同研究阶段批次样品的质量对比
容易忽视不同研究阶段样品的比较
CTD格式申报资料(制剂组成与分析)
• 模块4: 非临床研究报告 • 模块5: 临床研究报告
CTD格式申报资料(制剂组成与分析)
3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料、容器 3.2.P.2.5 相容性
3.2.P.1 剂型及产品组成
成分 片芯 药物A *** 微晶纤维素 硬脂酸镁 片芯重量 包衣片 蓝色包衣粉 5.00 ∕ 包衣材料 企标 1 mg 用量(mg) 1.32 *** 27.00 1.35 180.00 % 0.73 *** 15.00 1.50 100.00 2 mg 用量(mg) 2.64 *** 30.00 1.50 200.00 % 1.32 *** 15.00 0.75 100.00 活性成分 *** 填充剂 润滑剂 企标(1) CP CP 作用 执行标准
3.2.P.2.3 生产工艺的开发 研发不同阶段批次的称呼 中试放大批:中试车间模拟工业化生产批 量至少为工业生产规模的十分之一,可用 于稳定性和临床研究 临床研究批 工艺验证批:考察工艺的生产重现性与可 行性,在生产线上进行的工艺研究批次, 可用于稳定性研究 生产现场检查批
• • • •
3.2.P.2.3 生产工艺的开发
制剂处方工艺资料要求解读
• 前言 • 制剂处方工艺CTD格式资料撰写要求 组成及分析 撰写要求解读 • 总结
前言
• CDT的推出是评审理念转变的必然结果 • 药品质量控制理念的变化是由最初的检验 控制质量到生产控制质量, 到现行的质量 源于设计(Quality by design) • 采用质量源于设计对产品和生产工艺有更 全面的了解,提高研发与申报质量。同时 拓展了监管的灵活程度。
CTD格式申报资料(制剂组成与分析)
3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 (1)工艺流程图 (2)工艺描述 (3)主要的生产设备 (4)拟定的大生产规模 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证 3.2.P.4 原辅料的控制
CTD格式制剂处方工艺资料撰写要求解读
3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料、容器 3.2.P.2.5 相容性
3.2.P.2.3 生产工艺的开发
工艺参数 参数范围 批号A1 1 mg 混合速度 6 rpm 6 rpm 批号A2 1 mg 6 rpm 批号A3 1 mg 6 rpm 批号B1 5 mg 6 rpm 批号B2 5 mg 6 rpm
混合时间
20 min
10 min 15 min 20 min 25 min
红色包衣粉
纯水(2) 包衣片重
∕
31.00 185.00
6.00
35.00 206.00
包衣材料
溶剂
企标
CP
【注1】原料药同时申报,为申报企业标准 【注2】制剂终产品没有出现,干燥期间除去 【注3】无过量投量
3.2.P.2 产品开发
3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料∕容器 3.2.P.2.5 相容性
混合工艺参数 混合速度 目标值 6 rpm 范围 6 rpm(固定)
混合时间
20 min
15-25 min
• 工艺研究的主要变更(包括批量、设备、工艺参数等的变化) 以及相关的支持性验证研究 • 技术转移/产地转移 • 设备变更/参数变化
3.2.P.2.3 生产工艺的开发
• 汇总研发过程中代表性批次
3.2.P.2.1.2 辅料
说明辅料种类和用量选择的依据,分析辅料用量 是否在常规用量范围内,是否适合所用给药途径 • 辅料选择: 符合药用要求,注射剂辅料应符合注射用要求。 主药与辅料,辅料间不发生不良相互作用。 根据制剂需要选择必要的辅料 结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会 影响制剂特性。
• • • • ICH通用技术文件CTD格式 模块1:地方行政管理信息 模块2:通用技术文件概述2.3 模块3:质量研究报告 • 《药品注册管理办法》附件二 申报资料项目 • 综述资料 • 药学研究资料 8. 制剂处方及工艺的研究资料及 文献资料 13. 原料药,辅料的来源及质量标 准,检验报告书。 15. 直接接触药品的包装材料和容 器的选择依据及质量标准 • 药理毒理研究资料 • 临床实验资料
3.2.P.2.1 处方组成
3.2.P.2.1.1 原料药
• 分析与生产及制剂性能相关的关键理化特 性: 晶型 溶解性:包括在不同溶剂或不同pH条件下 的溶解度 生物药剂学分类(BCS) 粒度分布 粒度与制剂工艺/溶出或释放行 为/生物利用度, 进行汇总分析 吸湿性
3.2.P.2.1 处方组成
3.2.P.2.1 处方组成
3.2.P.2.1.1 原料药
• 说明原料药和辅料的相容性 根据药物性质,拟考察的处方和工艺,选择可靠的分析方 法,有针对性的进行研究。 • 相容性 原料药分别与每种辅料混合 物理不相容性:显微镜, 热分析,光谱法 化学不相容性:pH值, HPLC,GC • 制剂性能相关性 剂型,处方 工艺可行性: 对湿不稳定,可用干法制粒 分析方法
• 应包含为了确定剂型,处方,生产工艺,直接接 触药品的包装容器而开展的研究工作 • 应确定并描述受影响批次的可重复性,产品性能 和药品质量的处方和工艺特性(关键工艺,关键 参数)。 • 特定研究或已发表文献的支持性数据和结果可列 入此章节或附于此章节。 • 其它支持性数据可参考申报材料相关非临床或临 床章节。
更加强调质量控制体系 通过处方和生产工艺开发,对药品关键质 量特性进行研究与确认,对关键工艺环节 进行研究,建立关键工艺参数控制。 大生产条件下,工艺是否能够稳定,持续 生产出符合质量要求的产品
3.2.P.2 产品开发 3.2.P.3 生产 3.2.P.4 原辅料的控制
通过药品质量研究建立质量控制体系 证明所建立的系统
同左
同左
同左
同左
混合均匀度 特性 粒度
含量±5%(RSD≦10%) 顶/中/底部 规定范围
堆密度
敲实密度
顶/中/底部
顶/中/底部
0.60-0.70g/ml
0.70-0.85g/ml
3.2.P.2.3 生产工艺的开发
• 生产工艺的选择和优化 • 混合时间10、15、20、25min混合混匀度符合验证标准 • 确定混合工艺的目标值及范围
3.2.P.2.2.1 处方开发过程
• 关注: —处方设计思路及预期达到目标 — 处方筛选、优化及处方确定,与对照品进行质量 对比研究 基于前期对药物/辅料考察有针对性设计,系统 设计各种处方进行筛选研究 制剂基本性能评价、稳定性评价 —考察指标:影响质量和稳定性的关键项目,关注 制剂的个性化指标 确定影响制剂质量的关键因素