制剂处方工艺资料要求解读

模块1 地方管理信息 1.1
CTD目录 2.1 CTD序论 2.2 非临床研 究回顾2.4 非临床研究书面 和列表概述2.6 临床研究 回顾2.5 临床研究 概述2.7
质量的 总体概 述 2.3
模块3 质量 3.1目录
模块4 非临床研究 报告4.1目录
模块5 临床研究 报告5.1目录
CTD格式申报资料（制剂组成与分析）
3.2.P.2.1 处方组成
3.2.P.2.1.1 原料药
• 说明原料药和辅料的相容性 根据药物性质，拟考察的处方和工艺，选择可靠的分析方 法，有针对性的进行研究。 • 相容性 原料药分别与每种辅料混合 物理不相容性：显微镜， 热分析，光谱法 化学不相容性：pH值， HPLC，GC • 制剂性能相关性 剂型，处方 工艺可行性： 对湿不稳定，可用干法制粒 分析方法
红色包衣粉
纯水（2） 包衣片重
∕
31.00 185.00
6.00
35.00 206.00
包衣材料
溶剂
企标
CP
【注1】原料药同时申报，为申报企业标准 【注2】制剂终产品没有出现，干燥期间除去 【注3】无过量投量
3.2.P.2 产品开发
3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料∕容器 3.2.P.2.5 相容性
CTD格式制剂处方工艺资料撰写要求解读
3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料、容器 3.2.P.2.5 相容性
制剂处方工艺资料要求解读
• 前言 • 制剂处方工艺CTD格式资料撰写要求 组成及分析 撰写要求解读 • 总结
前言
• CDT的推出是评审理念转变的必然结果 • 药品质量控制理念的变化是由最初的检验 控制质量到生产控制质量， 到现行的质量 源于设计（Quality by design) • 采用质量源于设计对产品和生产工艺有更 全面的了解，提高研发与申报质量。同时 拓展了监管的灵活程度。
批号 生产日 期 生产地 点 规模 收率 样品用 途 样品质量
含量 杂质 其它指标
临床研 究批
3.2.P.2.4 包装材料/容器
• 包装材料类型、来源及相关证明文件、提供包材的检验报告（包材生产 商和供应商）
项目 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证号有效期 包材质量标准编号 包装容器 写明结构材料/规格 配件
CTD格式申报资料（制剂组成与分析）
3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （1）工艺流程图 （2）工艺描述 （3）主要的生产设备 （4）拟定的大生产规模 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证 3.2.P.4 原辅料的控制
3.2.P.1 剂型及产品组成
• 说明具体剂型， 以表格的方式列出单位剂量产品的处 方组成（含处方中用到但最终需去除的溶剂） 如有过量加入的情况需给予合理说明。
成分 用量 过量加入 作用 执行标准
工艺中使用到并 最终去除的溶剂
• 附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。 • 说明产品所使用的包转材料及容器。
3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.2.2.1 处方开发过程
• 关注：说明小试、中试放大／处方转移等 研发阶段处方变化情况，重点讨论临床试 验用处方和3.2.P.1中处方之间的差异，进 行支持变化的验证研究 • 关注：对于生产中存在过量投料的，需说 明其合理性和必要性，并提供支持性资料， 一般需经过重复批次验证
3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.2.2.2 制剂相关特性
• 与制剂性能相关的理化性质，如溶出度／释放度， 有关物质，粒径分布，晶型等 • 提供与对照品质量对比研究结果 • 有关物质 • 溶出行为 不同溶出条件下比较： f2相似因子 f2=50*log{[1+(1/n) *∑t=1n(Rt-Tt)2] -0.5 *100} n: 取样时间 Rt：对照品药物溶出／释放平均百分比 Tt：实验药品药物溶出／释放平均百分比
• 模块4： 非临床研究报告 • 模块5： 临床研究报告
CTD格式申报资料（制剂组成与分析）
3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料、容器 3.2.P.2.5 相容性
• •
包装材料类型：复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋 【配件】所有使用的直接接触药品的包材配件，如：塑料输液容器用组 合盖、塑料输液用容器接口等
3.2.P.2.4 包装材料/容器
• 阐述包材的选择依据 • 所选用包材进行的支持性研究 美国：联邦食品药品和化妆品法(Federal Food Drug and Cosmetic Act)第501（a） （3）节的内容对药包材的质量进行了严格 的规定 行业指南：人用药物和生物制剂的包装容 器系统 FDA（1999） 欧盟：直接接触塑料包装材料的指导原则
3.2.P.2.3 生产工艺的开发
• 简述生产工艺的选择和优化过程 • 工艺研究的主要变更（包括批量、设备、 工艺参数等的变化）及相关的验证性研究 • 汇总研发过程中代表性批次（应包括但不 限于临床研究批、中试放大批、生产现场 检查批、工艺验证批等）的样品情况，包 括：批号、生产时间及地点、批规模、用 途、分析结果 • 该部分研究工作应支持3.2.P.3 生产
混合工艺参数 混合速度 目标值 6 rpm 范围 6 rpm（固定）
混合时间
20 min
15-25 min
• 工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化） 以及相关的支持性验证研究 • 技术转移/产地转移 • 设备变更/参数变化
3.2.P.2.3 生产工艺的开发
• 汇总研发过程中代表性批次
3.2.P.2.1 处方组成
3.2.P.2.1.1 原料药
• 分析与生产及制剂性能相关的关键理化特 性： 晶型 溶解性：包括在不同溶剂或不同pH条件下 的溶解度 生物药剂学分类（BCS） 粒度分布 粒度与制剂工艺／溶出或释放行 为／生物利用度， 进行汇总分析 吸湿性
3.2.P.2.1 处方组成
3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.2.2.1 处方开发过程 ICH Q8
参照相关技术指导原则，提供处方研究开发 过程和确定依据： • 文献信息（如对照药品的处方信息） • 研究信息（包括处方设计、处方筛选和优 化、处方确定等研究内容） • 与对照品的质量特性对比研究结果 • 重点：小试-中试-放大阶段处方的主要变更、 原因以及支持变化的验证研究。
• 生产工艺的选择和优化 说明3.2.P.3.3中描述的生产过程的选择和优化， 特别是生产过程的选择和优化，特别是生产过程 的关键方面 结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到 的质量指标设计和选择工艺 遇湿、热不稳定时，工艺应避免水分、热的影响 制剂工艺设计和选择应充分考虑工业化放大生产 的可行性 注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制 备工艺关键环节，建立相应质控参数
CTD格式申报资料（制剂组成与分析）
• CDT格式的申报资料与按附件二整理的申报资料 相比： 格式不同， 技术要求一致 申报资料更体现研究逻辑性
研究过程 研究结果
CTD
附件二
体现研究过程
研究信息罗列
不同研究阶段批次样品的质量对比
容易忽视不同研究阶段样品的比较
CTD格式申报资料（制剂组成与分析）
• 应包含为了确定剂型，处方，生产工艺，直接接 触药品的包装容器而开展的研究工作 • 应确定并描述受影响批次的可重复性，产品性能 和药品质量的处方和工艺特性（关键工艺，关键 参数）。 • 特定研究或已发表文献的支持性数据和结果可列 入此章节或附于此章节。 • 其它支持性数据可参考申报材料相关非临床或临 床章节。
3.2.P.2.3 生产工艺的开发
工艺参数 参数范围 批号A1 1 mg 混合速度 6 rpm 6 rpm 批号A2 1 mg 6 rpm 批号A3 1 mg 6 rpm 批号B1 5 mg 6 rpm 批号B2 5 mg 6 rpm
混合时间
20 min
10 min 15 min 20 min 25 min
更加强调质量控制体系 通过处方和生产工艺开发，对药品关键质 量特性进行研究与确认，对关键工艺环节 进行研究，建立关键工艺参数控制。 大生产条件下，工艺是否能够稳定，持续 生产出符合质量要求的产品
3.2.P.2 产品开发 3.2.P.3 生产 3.2.P.4 原辅料的控制
通过药品质量研究建立质量控制体系 证明所建立的系统
同左
同左
ห้องสมุดไป่ตู้同左
同左
混合均匀度 特性 粒度
含量±5%（RSD≦10%） 顶/中/底部 规定范围
堆密度
敲实密度
顶/中/底部
顶/中/底部
0.60-0.70g/ml
0.70-0.85g/ml
3.2.P.2.3 生产工艺的开发
• 生产工艺的选择和优化 • 混合时间10、15、20、25min混合混匀度符合验证标准 • 确定混合工艺的目标值及范围
3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.2.2.1 处方开发过程
• 如果存在过量投料，应说明并分析必要性和合理 性 原料和辅料 原则：慎重，尽量优化处方、工艺、设备、验证 提供信息： 超过的量； 过量的理由（补偿生产的损失） 对超过量的合理解释
3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.1 剂型及产品组成
成分 片芯 药物A *** 微晶纤维素 硬脂酸镁 片芯重量 包衣片 蓝色包衣粉 5.00 ∕ 包衣材料 企标 1 mg 用量（mg） 1.32 *** 27.00 1.35 180.00 % 0.73 *** 15.00 1.50 100.00 2 mg 用量（mg） 2.64 *** 30.00 1.50 200.00 % 1.32 *** 15.00 0.75 100.00 活性成分 *** 填充剂 润滑剂 企标（1） CP CP 作用 执行标准
• • • • ICH通用技术文件CTD格式 模块1：地方行政管理信息 模块2：通用技术文件概述2.3 模块3：质量研究报告 • 《药品注册管理办法》附件二 申报资料项目 • 综述资料 • 药学研究资料 8. 制剂处方及工艺的研究资料及 文献资料 13. 原料药，辅料的来源及质量标 准，检验报告书。 15. 直接接触药品的包装材料和容 器的选择依据及质量标准 • 药理毒理研究资料 • 临床实验资料
3.2.P.2.3 生产工艺的开发 研发不同阶段批次的称呼 中试放大批：中试车间模拟工业化生产批 量至少为工业生产规模的十分之一，可用 于稳定性和临床研究 临床研究批 工艺验证批：考察工艺的生产重现性与可 行性，在生产线上进行的工艺研究批次， 可用于稳定性研究 生产现场检查批
• • • •
3.2.P.2.3 生产工艺的开发
3.2.P.2.2.1 处方开发过程
• 关注： —处方设计思路及预期达到目标 — 处方筛选、优化及处方确定，与对照品进行质量 对比研究 基于前期对药物／辅料考察有针对性设计，系统 设计各种处方进行筛选研究 制剂基本性能评价、稳定性评价 —考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注 制剂的个性化指标 确定影响制剂质量的关键因素
3.2.P.2.1.2 辅料
说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量 是否在常规用量范围内，是否适合所用给药途径 • 辅料选择： 符合药用要求，注射剂辅料应符合注射用要求。 主药与辅料，辅料间不发生不良相互作用。 根据制剂需要选择必要的辅料 结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会 影响制剂特性。