透皮吸收制剂的研究进展

中， 聚合物骨架起控释作用。国产的控释型透皮给药系统 多为此类， 如陈鸿清等[2 1 制备的盐酸尼卡地平透皮贴剂， 刘 继勇等[3 1 制备的痹痛宁透皮贴剂。
f作者简介1 杨莉， 女， 硕士研究生，主要从事靶向制剂和缓控释制剂 面的研究 Tel:(010)82801584
E- mail: olivey 00@sina .com
果最强 。
制，因而制备简单、 成本低， 亦可防止控释膜损害所造成 的药物 “ 倾卸” 。 商品名为 Frandol t ape 的硝酸异山梨醋 透皮给药系统即属此类结构。
2 促进透皮吸收的方法
由于皮肤角质层的屏障作用， 许多药物的皮肤渗量 不能满足治疗要求， 因此促进透皮吸收的研究， 受到广泛
重视 。
therapeatic principle for th e future[J].J Am Col Cardiol,
200 1,37:1493.
[33] Torre- Aminoe G, Young JB ， Durand J$ ,et al.Hemodyna m ic effect s of tezosen t a n , an in t r aven ous du a l en d ot h elin
O
中 国 药 物 应 用 与监 侧
P U D I 布 e 月井 7 . ， 1 翻
0综 述
按一定比例把部分促渗剂组合成二元或多元的复合促 渗剂， 可取得更好的促渗效果。 Michniak 等【 ” ]考察了N-
1.3 微贮库控释型透皮给药系统
微贮库型系统兼具膜控型和骨架型的特点。 药物贮库 为药物固体分散在亲水性聚合物中， 然后再分散于亲脂性 硅酮弹性体中， 形成含有无数液体微室的药物贮库， 释药 模式决定于分配与扩散两种控释因素的相对大小， 符合零 级动力学方程或 Hi guich 方程。美国 Sea r l 制药公司的
2003,87:39 1.
[26] Adams KF ,Gheorghiade M ,Uretsky BF,et a1.Clinical Benefits of Low Ser u m Digoxin Concentrations in Hear t Failure
[32] Spieker LE , Noll G , Ruschitzka FT ,et a1.Endothelin recept or an t agon ists in congest ive h ear t f ailu r e: a n ew
2.1.2 中药促渗剂
目前从中药中寻找新的促渗剂是研究重点之一。 蔡贞
贞 等[1 0 〕 证实了1%, 2%. 3%的当归 挥发油， 对阿魏酸均有
促渗作用， 其中以 2%浓度的促渗作用最强。据报道， 冰
片能增加甲硝哇、氟尿啼咤的透皮吸收[川，丁香对 5- 氟 尿嚓咤也有一定的促渗作用[1 21 ;Kunt a 等【 1 3]研究了不同浓 度的香芹酚、沉香醇、薄荷醇和 d 一 柠檬烯对心得安的促 渗作用 ，四者均有不同程度的促渗作用 ，其 中薄荷醇最 强。 许英爱等[1 41 证实了杜香菇烯对复方骨质增生贴剂有促
十二烷 - 2- 毗咯琳酮以及3%, 10%, 40%, 80%的Azone,
十四烷酸异丙醋 、P EG - 4 00 , 1 一甲基 一 2 - 毗咯琳酮、
Nitrodisc 系统便是此类透皮给药系统。 1.4 粘胶剂控释型透皮给药系统
此类系统没有控释膜 ， 药物释放的速度由压敏胶层控
Miglyo 1818 和 Miglyo 1840 等溶解于丙二醇中对氢化 可的松经皮渗透的影响，发现除了 PEG- 400, 1一甲基 2- 毗咯琳酮、 N一 十二烷一 2- 毗咯琳酮外， 其他均可与丙
多。
率， 增加渗透量‘ ， “ ， 。 2.3 制成脂质体制剂
脂质体作为经皮给药的载体具有显著的促渗效果， 尤其 是对多肤和蛋白质类大分子药物。罗丹明红含醇脂质体、 罗丹明红 30% 乙醇溶液透皮药量远高于普通脂质体， 且含 醇脂质体的透皮药量又高于其30%乙醇溶液!1 9].将胰岛素制 成含醇脂质体， 正常大鼠、 糖尿病大鼠应用后血糖显著降
Failur e[J].JAMA,2003,289:871.
[28] Jong P , Demers C ， Mckelvic RS,et a1.Angiotensin Receptor
Blokers in Heart Failure:Meta- analysis of randomized con-
名: Tr anstec)等都具有显著的缓释作用。 本文现对透皮贴 齐 d的研究进展概述如下。
多用于激素替代治疗、心血管疾病和中枢神经系统疾病。 1996 年，世界透皮释药系统总销售额约为 25 亿美元， 至 2000 年，透皮制剂市场达到 53 亿美元左右。 透皮吸收制剂可使药物免受胃肠道的影响 ， 避免肝脏 的首过效应 ，且皮肤所含蛋白水解酶较少， 间层兼具储库 作用， 因而贴剂的缓释作用明显， 生物利用度提高。 FDA 批准的首个一周一次缓解绝经综合征的复方激素雌二醇 /
[34] Torre- Amiong G, Vooletich MT , Farmer JA.Role of Tumou r Necrosis Factor - a in th e pr ogression of heart failure
[29] Howes LG, Tran D.Can angiotensin receptor antagonists
低， 平台 期可 维持8h[2 0 1 .
2.4 制成传递体
传递体是一种新型的药物透皮吸收载体， 其结构为囊
( DCMS) 已获 FDA 批准使用， 对极性药物的促渗效果大 于非极性药椒 4- 癸基哇- 2- 酮(Dermac SR- 38)含量在 1% 一 10%时对利多卡因、 匹鲁卡品、 双氯芬酸、 氢化可的
收制剂具有广泛的研究和应用前景。
关键词
吸收; 贴剂
文献标识码 : A 文章编号 :1672- 8157(2004 )01- 0011- 04
中图分类号:R943
自 1981 年美国 Alza 公司的东食若碱贴剂上市以来，
透皮吸收制剂已成为 国内外医药工作者的研究热点 。 目
前， 世界透皮吸收制剂市场 主要 由贴剂和凝胶剂组成 ， 大
O综 述
[25] Eichhom EJ ,Gheorghiade M.Digoxin[J].Prog CarBaidu Nhomakorabeaiovas Dis ,
2002,44 :25 1.
中 国 药 物 应 用 与监 侧
2 0 0 4 拿 6 月 菊 1 巷菊 1 期
agents:indications,ethics,and limitations[J].Med Clin N Am,
[J].J Am Coll Cardio1,2002,9:946. [27] Rath ore SS , Curtis JP,Wang,et a1.Association of Serum
Digoxin Concentration and Outcomes in Patients With Heart
低刺激性， 且有效浓度低 ，促渗作用强。
2.5 制成微乳 提高药物载体的热力学活性可促进药物透过角质层;
热力学活性与载体中药物的饱和度直接相关， 过饱和系统 可增大药物的扩散压和渗透速率。 Changez 等[2 2 1 研究了盐 酸丁卡因的微乳， 其经皮吸收的止痛效果是盐酸丁卡因水 溶液的 8 倍， 且作用强度与微乳中的含水量正相关。
be used in patients w ith previous A CE inh ibitor - induced
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angiodema[J].Drug Safety ,2002,25:73 [30] Coats Andrew J.S.Angiotensin Type- 1 Receptor Blockers in Heart Filure[J].Prog Cardiovas Dis,2002,44: 231
松、引噪美辛 、可乐定 、硝酸异山梨醋、吗啡和黄体酮等
泡形。 Cevc 等[21 1 认为传递体能高效穿透皮肤， 并探讨其透
皮机制。 传递体有很强的 自动调节能力， 当受到足够大的
应力时， 会发生高效渗透， 可以自如地穿过小至其本身 1/ 10 一1/ 4 的孔径。
均有促渗作用[s1 ;李国锋等[ 1 9 1 使用的肉豆A 酸异丙醋(IPM)对 氟尿啼咤的促渗作用很强。 此类新型促渗剂的共性是低毒
2.2 制成 p 一 环糊精包含物
对于水溶性药物来说， 角质层是透皮吸收的一大障碍， 利用具有表面活性的烷基化环糊精， 可使透皮吸收增加。 研究表明， R 一环糊精包合引噪美辛后， 可改善其溶解速
2.1 使用透皮促渗剂 在透皮促渗剂的作用机制方面， 被广泛接受的是Barry[4 1
提出的脂质一 蛋白分配理论。 近年来， 化学促渗剂与中药促 渗剂的研究都取得了很大进展， 多元促渗剂的应用也逐渐增
二醇产生协同作用 ; Magnusson 等【 1 61 研究了促渗剂对三肤 促甲状腺释放激素 (TR H ) 透皮吸收的影响， 发现 3%按 树脑、香芹醇或薄荷醇再加上 47% 乙醇能加速 TR H 达到 稳态透皮通量的速度， 其中按树脑与乙醇的合用效果最为 显著; 黄绳武等[1 7]对氮酮、十六醇、月桂醇硫酸钠、丙二 醇 4 种透皮吸收促进剂单独应用和任意两种合用的促进效 果进行考察 ， 结果氮酮和丙二醇以 2% : 15%混合，促进效
receptor antagonist ,in patients w ith class III to IV Conges-
tive Heart failure[J].Circulation,2001, 103:973
trolled Trials[J].J Am Coll Cardiol,2002,39:463
2.1.1 新型促渗剂
目前使用最多的是氮酮 ( Azone ) ， 对亲水性或疏水性 药物都有显著的促渗作用， 1%Azone 的促渗作用比50%二 甲基甲酞胺 ( DMF ) 大 13 倍。 Michniak 等[s-7]合成了2毗咯烷酮一 卜 醋酸及其各种醋类、N 一 环庚基酞胺类同系 物和 Azone 的数个同系物， 考察其对氢化可的松的促渗作 用， 结果各促渗剂均有显著的促渗作用， 且 2- 毗咯烷酮 十二烷醋的促渗作用较 Azon e 强 4 .7 倍; 癸基甲基亚矾
，透皮给药系统的类型 1.1 膜控型透皮给药系 统
此类给药系统的药物贮库是将药物分散于聚异丁烯压
敏胶中涂布而成或是混悬于粘稠流体如硅油或半固体软膏 基质中， 药物的释药速率由控释膜限速， 在控释膜外还有 一层能与药物配伍的刺激性 、 过敏性均低的压敏胶层。 最
早应用该技术的是Giba 制药厂Transderm- Nitro系 统1 1 ). 1.2 骨架控释型透皮给药系统
[31] Chatterjee K , De Marco T .Role of nonglycosidic inot ropic
[35] 项志敏.慢性心力衰竭治疗新模式及其要点【 J]. 中国循环杂志，
200 1, 16:3 10.
( 收稿日期: 2004- 04- 05)
透皮吸收制剂的研究进展
杨莉 ’ ，赵志刚z，齐宪荣’ (! 北京大学药学院药剂 教研室，北京， 100083;2 北京天坛医院药剂科，北京， 100050) 进行分析、整理和归纳。结果 : 目的 : 综述近年来透皮吸收制剂的研究进展。方法 : 以国内外大量有代表性的论文为基础， 制剂的皮肤渗量增大， 渗透速率提高， 上市产品增多。结论 : 透皮吸 透皮吸收制剂在促渗方法、 使用材料等方面获得了很大的发展， 摘要
此类给药系统是将药物均匀分散或溶解于聚合物骨架
左炔诺孕酮控释贴剂 ( 商品名: Climara Pro ) ， 抗哮喘药 妥洛特罗贴剂 ( 商品名: Hokunalin Tape ) ， 首个治疗膀 胧活动过度的奥昔布宁透皮控释贴剂(商品名: Oxytr01) ,
用于中度至重度癌痛的丁丙诺啡基质型透皮控释贴剂( 商品