高苯丙氨酸血症(HPA)
高苯丙氨酸血症患儿尿中代谢物水平分析
高苯丙氨酸血症患儿尿中代谢物水平分析高晓岚;金晶;李筱燕;季文君;韩连书;叶军;邱文娟;顾学范【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2012(30)12【摘要】目的通过检测高苯丙氨酸血症 (HPA) 患儿血苯丙氨酸 (Phe) 及尿苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸水平,探讨其血Phe水平与尿代谢产物的关系.方法研究对象为55例HPA患儿,其中20例为轻度HPA (血Phe浓度<360 mmol/L)、35例为苯丙酮尿症 (PKU,血Phe浓度 360~1 200 mmol/L);血Phe水平检测采用串联质谱干血滤纸片法;尿苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸水平检测采用尿素酶预处理气相色谱-质谱法.结果 HPA患儿血Phe水平与尿苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸水平呈正相关(r =0.61~0.84,P 均< 0.01).轻度HPA与PKU患儿尿苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸水平差异有统计学意义 (P 均<0.01);70%轻度HPA患儿及5.71% PKU患儿的尿苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸水平正常.结论 HPA患儿尿中苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸水平的变化与血Phe浓度密切相关,单纯检测尿苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸可能导致假阴性.%Objective To explore the relationship between blood phenylalanine (Phe) and urine metabolites by detection of blood Phe, urinary phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate levels in children with hyperphenylalaninemia (HPA) Methods Fifty-five children with hyperphenylalaninemia were selected, the level of Phe in the dried blood spot was tested by tandem mass spectrometry and urine levels of phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate pretreated using urease were tested by gas chromatography mass spectrometry. Results Bloodlevel of Phe and urine levels of phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate showed significant positive correlations (r=0.61-0.84,P<0.01). For both blood level of Phe 360 mmol/ L and 360-1 200 mmol/L groups, rank tests showed significant differences among urine phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate (P<0.01); The normal number of children with urine levels of phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate showed 14 cases (70%), 2 cases (5.71%), both was significantly different (P<0.01). Conclusions The variation of urinary phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate is correlated to blood Phe in children with HPA. However, it will lead to false negative result if the diagnosis made by detecting phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate only.【总页数】3页(P1119-1121)【作者】高晓岚;金晶;李筱燕;季文君;韩连书;叶军;邱文娟;顾学范【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092【正文语种】中文【中图分类】R725【相关文献】1.苯丙酮尿症患儿尿中异常有机酸代谢物的GC/MS分析 [J], 刘玲2.过敏性紫癜患儿血、尿TNFα、MIF和IL-10水平分析 [J], 金燕樑;吴洁;周纬;殷蕾;周征宇;杨珍3.尿蝶呤检测在高苯丙氨酸血症鉴别诊断中的应用 [J], 万智慧;刘伟;孔元原;谢鑫;王晶;马志军4.经典型苯丙酮尿症患儿微量元素水平分析 [J], 张立琴;傅平;于双玉;周继勇5.饮食治疗苯丙酮尿症患儿全血钙及微量元素水平分析 [J], 贺春;王琳;喻唯民;李占魁因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
“高苯丙氨酸血症的诊治共识”解读
３．基因诊断：在大多数新生儿筛查中心及遗传代谢病 诊治中心，ＨＰＡ病因鉴别诊断主要依靠生化检测。然而，临 床上一些患儿生化表型不典型，难以判断，误判导致误治可 严重影响预后；在未明确病因情况下已给予治疗，而停治重 新诊断会面临风险。因此，在生化诊断的基础上常规开展基 因诊断有助病因诊断，指导治疗。 三、ＨＰＡ的治疗 ＨＰＡ患儿需要包括遗传代谢病专科医师、营养师、心理 及神经科专家、社会工作者等参与的多学科综合治疗。临床 医生与患者家长之间的沟通对确保良好的治疗依从性及治 疗预后至关重要¨“。 １．ＰＡＨ缺乏症的治疗：（１）低Ｐｈｅ饮食治疗仍是当今治 疗ＰＡＨ缺乏性ＰＫＵ的经典方法。治疗指征各国不同，部分 国家血Ｐｈｅ浓度＞６００ Ｉｘｍｏｌ／Ｌ开始治疗，北美多建议血Ｐｈｅ 浓度＞３６０ Ｉｘｍｏｌ／Ｌ（即ＰＫＵ）均需要治疗，对血Ｐｈｅ浓度（３６０ —６００）Ｉｘｍｏｌ／Ｌ未治疗者预后报道不同，有些仍存在神经认 知缺陷ｕ ５。”１，因此“共识”也建议血Ｐｈｅ浓度＞３６０
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．指南解读．
“高苯丙氨酸血症的诊治共识＂解读
叶军顾学范
本期刊登了由中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学 组、中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿 筛查学组组织专家共同撰写的《高苯丙氨酸血症的诊治共 识》（简称“共识”），对高苯丙氨酸血症（ｈｙｐｅｒｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｍｉａ， ＨＰＡ）的筛查、诊治及随访等方面提出了规范性的共识。为 方便对“共识”的深入理解，现就其中某些诊治内容进行细 化阐述和补充说明。 一、ＨＰＡ的诊断及分类 １．ＨＰＡ的筛查及诊断：ＩＩＰＡ是指一组常染色体隐性遗 传的苯丙氨酸代谢病，包括苯丙氨酸羟化酶（Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ＰＡＨ）缺乏症及四氢生物蝶呤 （ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｉｏｐｔｅｒｉｎ，ＢＨ。）缺乏症二大类‘１ Ｊ。采用串联质谱 技术进行新生儿筛查因可同时测定血苯丙氨酸 （ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ，Ｐｈｅ）、酪氨酸（ｔｙｒｏｓｉｎｅ，Ｔｙｒ）及Ｐｈｅ／Ｔｙｒ。２１，能 排除其他导致继发性血Ｐｈｅ增高的疾病，如酪氨酸血症（血 Ｐｈｅ、Ｔｙｒ增高，Ｐｈｅ／Ｔｙｒ降低或正常）、新生儿希特林蛋白缺 乏症（血瓜氨酸、蛋氨酸、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ等增高，Ｐｈｅ／Ｔｙｒ正常），提 高了诊断的正确性，降低了假阳性率。因此，对采用荧光法 或细菌抑制法进行新生儿ＨＰＡ筛查阳性者，建议采用串联 质谱或氨基酸分析方法进行ＨＰＡ的诊断：血Ｐｈｅ浓度＞１２０ ｐ。ｍｏｌ／Ｌ及Ｐｈｅ／Ｔｙｒ＞２．０诊断为ＨＰＡ口“；如仅有血Ｐｈｅ轻 度增高，Ｐｈｅ／Ｔｙｒ正常，排除其他疾病后需定期复查；如仅有 Ｐｈｅ／Ｔｙｒ＞２．０，血Ｐｈｅ正常，不支持ＨＰＡ。 ２．ＨＰＡ的分类：（１）ＰＡＨ缺乏症的分类：各国分类标准 有所差异，通常根据治疗前血Ｐｈｅ最高浓度及治疗指征进行 分类，部分国家定义血Ｐｈｅ（１２０～６００）Ｉｘｍｏｌ／Ｌ为轻度ＨＰＡ、 血Ｐｈｅ
高苯丙氨酸血症的诊治与进展
Key European guidelines for the diagnosis and management of patients with phenylketonuria
增加蛋白质摄入的方法
逐渐增“2”减“1” 将每日“2”段奶粉摄入总量分成3-4次 溶入适量水中（可加入“1”中），水温在45度 左右 可用各种水果或蔬菜汁 也可拌入饭菜中，但水量用充足
添加辅食
补充母乳及治疗奶粉中营养素的不足 增强消化机能 促进神经系统发育 培养良好的饮食习惯
新生儿期PKU患儿喂养
高苯丙氨酸血症的临床表现
BH4 缺乏症临床表现
Ø具有PKU的临床表现 Ø肌张力低下，肌张力不全 Ø嗜睡，表情淡漠 Ø顽固性抽搐 Ø智能障碍 Ø严重小头畸形 ØDHPR缺乏症反复感染，免疫功能低下 Ø预后较PKU患儿更差
高苯丙氨酸血症（HPA）诊断
实验室基本检查结果： 1. 血浆苯丙氨酸浓度
>120µmol/L(2mg/dl） 2. 苯丙氨酸/酪氨酸＞3
口服BH4前，及后4、8、24小时。 Ø 结果判断： Ø PTPS：口服BH4后4-6小时，血苯丙氨酸浓度降至小于
120μmol/L Ø DHPR：口服BH4后，直至24小时，血苯丙氨酸浓度下降
缓慢。 Ø BH4反应性：口服BH4后，直至24小时，血苯丙氨酸浓
度较0小时时下降大于30%。
高苯丙氨酸血症（HPA）的 鉴别诊断
治疗中注意的问题（2）
高苯丙氨酸血症的诊治及研究进展
丙 氨 酸 、酪 氨 酸 、色 氨 酸 羟 化 酶 的 辅 酶 ，其 合 成 代 谢 中 任
何 一 种 合 成 酶 或 还 原 酶 缺 乏 均 可 导 致 Ｂ ４生 成 不 足 或 缺 Ｈ 乏 ， 不 仅 影 响 Ｐ Ｈ 的 活 性 ，导 致 血 Ｐ ｅ浓 度 增 高 ， 出 现 Ａ ｈ
２１ Ｂ ４ 缺 乏 症 常 见 为 ６ ．． ２ Ｈ 一丙 酮 酰 四 氢 蝶 呤 合 成 酶 （ Ｐ ） 乏 症 ， 占 ５ ％；其 次 为 二 氢蝶 啶还 原 酶 （ Ｈ Ｒ） Ｓ缺 ６ Ｄ Ｐ 缺 乏 症 ， 占 ３ ％；较 少见 为 鸟 苷三 磷 酸 环 水解 酶 （ Ｔ Ｃ 缺 乏 ２ Ｇ Ｐ Ｈ） 症 及 蝶 呤 一 ａ 二 甲醇 胺 脱 水 酶 （ Ｃ ） 乏症 （ Ｗ ．ｈ ． ｇ 。 ４一 Ｐ Ｄ缺 Ｗ ＷＢ ４ ｒ ） ｏ
更 差
ＨＰ Ａ造 成 脑 损 伤 与 脑 内 Ｐ ｅ 度 有 关 。Ｐ ｅ与 酪 氨 酸 、 ｈ 浓 ｈ
临床 儿科 杂志 第 ２ ８卷第 ２期 ２ １ ０ ０年 ２月 ｔ ｉ ｅ ｉｔ Ｖ １ ８ Ｎ ． ６．０ ０ ， ｎＰ ｄａｒ ｏ． ｏ２ ２ ２ １
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１７ ・ ９
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继 续 医学 教 育 ・
高 苯 丙 氨 酸 血 症 的 诊 治及 研 究进 展
石家庄市新生儿高苯丙氨酸血症筛查及治疗情况分析
石家庄市新生儿高苯丙氨酸血症筛查及治疗情况分析李丽欣;王亚凡;封纪珍;马翠霞;弓苗;封露露【摘要】目的：回顾分析石家庄市新生儿高苯丙氨酸血症（ hyperphenylalaninemia，HPA）筛查及治疗情况，为石家庄市新生儿疾病筛查工作的发展提供帮助。
方法采用细菌抑制法和化学荧光法对石家庄市新生儿进行血苯丙氨酸（ phenylalanine，Phe）检测，筛查可疑阳性的新生儿召回采血，复查、确诊后给予治疗，定期进行智力、体格测定，总结分析筛查治疗情况。
结果共筛查新生儿881204例，筛查出HPA可疑阳性患儿2306例，召回复查2169例，确诊HPA 187例，其中轻度高苯丙氨酸血症69例，苯丙酮尿症113例，四氢生物喋呤缺乏症5例。
187例HPA行四氢生物喋呤负荷试验、尿喋呤分析、血红细胞二氢喋啶还原酶活性测定，156例HPA根据鉴别诊断结果分别给予不同的干预措施。
随访智能发育正常者142例，智能发育落后者14例；放弃治疗31例，跟踪随访均存在不同程度的智能发育落后。
结论新生儿疾病筛查可以早期发现HPA患儿，给予适当的治疗，能有效预防患儿智力低下，达到优生优育、降低出生缺陷率的目的。
石家庄市HPA发病率为1/4712，高于全国平均水平，总结分析HPA 筛查治疗工作中存在的问题，提出改进措施，可为进一步拓展石家庄市新生儿疾病筛查工作提供帮助。
【期刊名称】《河北医科大学学报》【年(卷),期】2014(000)009【总页数】3页(P1078-1080)【关键词】苯丙酮尿症;苯丙氨酸;新生儿筛查【作者】李丽欣;王亚凡;封纪珍;马翠霞;弓苗;封露露【作者单位】河北省石家庄市妇幼保健院优生遗传科，河北石家庄050051;河北省石家庄市妇幼保健院妇科，河北石家庄050051;河北省石家庄市妇幼保健院优生遗传科，河北石家庄050051;河北省石家庄市妇幼保健院优生遗传科，河北石家庄050051;河北省石家庄市妇幼保健院优生遗传科，河北石家庄050051;河北省石家庄市妇幼保健院优生遗传科，河北石家庄050051【正文语种】中文【中图分类】R695高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)指血苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)浓度≥120μmol/L，是一种常染色体隐性遗传性疾病，可因缺乏苯丙氨酸羟化酶引起，也可因缺乏其辅酶四氢生物喋呤引起，导致Phe向酪氨酸代谢受阻，由此造成高浓度的Phe和低浓度的酪氨酸，可损害神经系统，最终导致患儿智力低下和体格生长发育迟缓[1]。
苯丙氨酸羟化酶缺乏症饮食治疗与营养管理共识(完整版)
苯丙氨酸羟化酶缺乏症饮食治疗与营养管理共识（完整版）高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）是一组最常见的氨基酸代谢异常，由于苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）或其辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏，引起血苯丙氨酸浓度升高，导致脑损伤[1,2]，其中约90%是由于PAH缺陷所致[3,4]。
自20世纪50年代低苯丙氨酸饮食治疗应用于PAH缺乏症以来，极大改善了患者的预后，仍为PAH缺乏症的首选治疗方法[5]。
PAH缺乏症是可防可治的遗传代谢病，需终生坚持低苯丙氨酸饮食，其特殊的营养需求随年龄而变化。
为进一步规范PAH缺乏症的饮食治疗与营养管理，有效控制患者血苯丙氨酸浓度，提高患者的健康水平和生活质量，依据"苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规范"[4]，参考国内外经验、指南和共识[3,5,6,7,8,9]，中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组、中华医学会儿科学分会临床营养学组、中国医师协会医学遗传医师分会临床生化遗传专业委员会和中国医师协会青春期医学专业委员会临床遗传学组就PAH缺乏症的低苯丙氨酸饮食治疗与营养管理的相关问题进行讨论，提出以下共识。
一、饮食治疗前评估对新生儿筛查或临床高危筛查血苯丙氨酸升高者，血苯丙氨酸持续≥120 μmol/L或血苯丙氨酸持续≥120 μmol/L且苯丙氨酸/酪氨酸≥2.0可确诊为HPA。
进一步根据尿蝶呤谱、红细胞二氢蝶呤还原酶活性、BH4负荷试验及PAH基因检测结果，排除BH4缺乏症和继发性HPA，诊断为PAH缺乏症[5]。
根据血苯丙氨酸浓度将PAH缺乏症分为：轻度HPA （120~360 μmol/L）、轻度苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）（360~1 200 μmol/L）、经典型PKU（≥1 200 μmol/L）。
可治性罕见病—苯丙酮尿症
可治性罕见病—苯丙酮尿症一、疾病概述1．病因高苯丙氨酸血症( hyperphenylalaninemia．HPA)是最常见的常染色体隐性遗传的氨基酸代谢病，随着疾病诊断、鉴别诊断、治疗、新生儿筛查与预防技术的发展，HPA已成为可治疗、可预防的疾病，为遗传代谢病防治史的典范。
血苯丙氨酸( phenylalanine，Phe)浓度>120 Vmol/L，血Phe与酪氨酸( tyrosine，Tyr)比值(Phe/Ty）r>2.0统称为HPA。
HPA的病因分为苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏症和PAH辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏症两大类[1,2]。
PAH缺乏程度不同导致血Phe浓度不同，通常根据治疗前最高的血Phe浓度，或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度分类，国内外分类标准不同，国内标准：经典型的苯丙酮尿症(phenylketonuria．PKU) (血Phe≥1 200 pmol/L)、轻度PKU(血Phe浓度360～1 200 pmol/L)及轻度HPA(血Phe 浓度120~ 360 µmol/L)[1.3]。
国外学者也提出根据2～5岁时对饮食Phe耐受量进行分类，经典型PKU者Phe耐受量<20 mg/( kg．d)，轻度PKU20～50 mg/( kg．d)，轻度HPA为>50 mg/(kg．d)C4]。
此外，根据血Phe浓度对BH4反应性分为BH4反应性及BH4无反应性PKU/HPA。
2．发病机制苯丙酮尿症(PKU)是由于肝脏PAH基因突变导致PAH活性降低或丧失，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，酪氨酸代谢受阻，血Phe增高通过血脑屏障'脑内Phe浓度增高、神经递质多巴胺及5一羟色胺合成减少，引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质病变，导致患儿智能发育障碍；Phe增高可刺激转氨酶发育，旁路代谢增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸增高，并从尿中大量排出[1]（见图1）。
769 例高苯丙氨酸血症诊治和基因研究
・论著・769例高苯丙氨酸血症诊治和基因研究叶军 顾学范 张雅芬 黄晓东 高晓岚 陈瑞冠 【摘要】 目的 对769例高苯丙氨酸血症(HPA)患者进行诊治随访和基因检测。
方法 对769例(新生儿筛查获诊95例,高危筛查获诊50例,非筛查获诊624例)患者进行家族史调查;采用G uthrie细菌抑制法或定量荧光检测法进行血苯丙氨酸浓度测定;采用尿蝶呤分析进行四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)鉴别诊断;采用低或无苯丙氨酸奶粉对苯丙酮尿症(PK U)患者进行治疗;评价各型HPA临床疗效;应用变性梯度凝胶电泳(DGGE)及微卫星连锁分析等方法,对100例经典型PK U患者进行PK U致病基因突变检测;对23个PK U高危家庭进行产前诊断。
结果 (1)769例中730例为经典型PK U,27例轻型HPA,12例BH4D。
(2)338例接受了低/无苯丙氨酸奶粉治疗,治疗期间血苯丙氨酸浓度控制达良好和一般的,95例新生儿筛查获诊者中占7116%,非筛查获诊的243例中占5417%。
(3)对治疗者中112例进行智能测定,55例经筛查获诊者的智商(I Q)为(78±22)分,57例非筛查获诊者的I Q为(62±18)分,两组I Q差异有显著意义(P<01001);5例接受治疗的BH4D者I Q70～80分。
(4)72例正常入学者,6617%患者学习成绩达中等或以上。
(5)在100例经典型PK U中发现5种基因突变(Arg111T er、Arg241Cys、Arg243G lu、I VS6nt21及Arg252G ln)和1种多态性变异Val245Val。
(6)对23个PK U高危家庭产前诊断,发现3例PK U胎儿。
结论 产前诊断和患儿尽早获诊是HPA的有效防治措施;早期正规治疗,严格控制血苯丙氨酸浓度,可减少HPA者智能落后的发生。
【关键词】 苯丙酮尿症; 新生儿筛查; 生物蝶呤; 基因; 突变Diagnosis,treatment and gene detection in769cases with hyperphenylalaninemia YE Jun,G U Xue fan,ZH ANG Yafen,H UANG Xiaodong,G AO Xiaolan,CHEN Ruiguan1Department o f Pediatric Endocrinology andG enetic Metabolic diseases,Xinhua Hospital,Shanghai Second Medical Univer sity and Shanghai Institute forPediatric Research,Shanghai200092,China【Abstract】 Objective Hyperphenylalaninemia(HPA)is a genetic disease with the higher bloodphenylalanine(Phe)level caused by the phenylalanine hydroxylase deficiency or the lower enzyme activity1Phenylketonuria(PK U)is the m ost comm on type of HPA1In this paper,the authors reviewed the clinicaldiagnosis,treatment and gene mutation detection of HPA in order to set up a preventive and therapeutic method forthe disease1Method Seven hundred and sixty2nine subjects(454males and315females,aged018—27years)with HPA from28provinces of China were enrolled in this study1Am ong them,95patients were diagnosed by theneonatal screening,50diagnosed by the high risk screening,the other624patients were diagnosed later1Thefamily histories of all patients were investigated1The Phe concentration was determined with G uthrie bacterialinhibition assay and fluorescence method1The tetrahydrobiopterin deficiency(BH4D)was examined with the urinaypterin analysis and BH4loading test1PK U patients were treated with the low or free Phe formula1The patients withBH4D were treated with BH4and neurotransmitter precurs ors1The effects of the clinical treatment in patients withvarious HPA types were evaluated1The PK U gene was detected for mutations in100PK U patients1Prenataldiagnosis was carried out for23families with high risk PK U by using denaturing gradient gel electrophoresis(DGGE)and STR linkage analysis1R esult (1)O f769patients730were diagnosed as having classic PK U,27patients as mild HPA and,12patients as BH4D whose urinary percentage of biopterin was(1174±216)%,which was below the normal range1(2)Three hundred and thirty2eight PK U cases were treated with low or nophenylalanine milk1O f95patients,7116%of patients was diagnosed by neontal screening and5417%of243patients diagnosed later and the Phe could be better controlled with the treatment1(3)The intelligencequotient(I Q)evaluation was performed in112treated patients1The I Q of55patients diagnosed and treated afterthe neonatal screening was(78±22)score,I Q of57patients diagnosed later was(62±18)score1The I Q scores资助项目:国家自然科学基金(30070241),上海市科学技术发展基金(954119031)项目获奖:卫生部科技进步三等奖[(99)2Ⅲ22822],国家计生委科技进步二等奖(K J9933),上海市科技进步二等奖(992070)作者单位:200092上海第二医科大学附属新华医院,上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢室of these tw o groups were significantly different(P<01001)1I Q score of five BH4D patients was70—80after the treatment with combination of BH4and neurotransmitter precurs ors1(4)Seventy2tw o patients went to school and 6617%of them showed a middle or higher study score1(5)Five mutations,Arg111T er,Arg241Cys,Arg243G lu, I VS6nt21and Arg252G ln,as well as a polym orphism of Val245Val were found in100PK U cases1(6)Prenatal diagnosis was performed for23families with high risk PK U,three fetuses were found to have PK U,and20fetuses were normal or heterozyg otes which was con firmed by the neonatal screening for PK U after birth1Conclusion Both prenatal diagnosis and early diagnosis are effective methods for prevention and treatment of PK U1The early treatment and restriction of Phe level can minimize the mental retardation for HPA patients1【K ey w ords】 Phenylketonurias; Neonatal screening; Biopterin; G enes; Mutation 高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)是因苯丙氨酸羟化酶缺陷或活性减少导致苯丙氨酸(Phenylalanine,Phe)异常增高。
高苯丙氨酸血症的诊治共识
高苯丙氨酸血症的诊治共识高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)是由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase, PAH)缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin, BH4)缺乏，导致血苯丙氨酸(phenylalanine, Phe)增高的一组最常见的氨基酸代病。
随着疾病诊断、鉴别诊断、治疗、新生儿筛查与预防技术的发展，HPA已成为可治疗、可预防的疾病，为遗传代病防治史的典[1,2,3]。
我国于1981年开始进行HPA的筛查与治疗研究，33年来，全国筛查率逐步提高[4,5,6]，多数HPA患儿的诊断从临床症状的诊断正在向新生儿无症状的生化和基因诊断转变，HPA的早期筛查、鉴别诊断及正确治疗逐渐成为临床医生需要面对的新挑战。
为此，依据卫生部《苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规》[7]，参考国外的经验及指南[8,9,10]，中华医学会儿科分会分泌遗传代学组与中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组就HPA的诊断与治疗进行讨论，提出以下诊治共识。
[概述]一、HPA的定义血Phe浓度>120 μmol/L(>2 mg/dl)及血Phe与酪氨酸(Tyrosine, Tyr)比值(Phe/Tyr)>2.0统称为HPA [8,9,10]。
二、HPA的病因与分类HPA的病因分为PAH缺乏症和BH4缺乏症二大类，均为常染色体隐性遗传病[1,9,11]。
1．PAH缺乏症：患儿因PAH缺乏导致不同程度的HPA(图1)。
通常根据治疗前最高的血Phe浓度或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度分类。
经典型苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)：血Phe≥1 200 μmol/L；轻度PKU：血Phe 360～1 200 μmol/L；轻度HPA：血Phe 120～360 μmol/L[1,11]。
高苯丙氨酸血症的诊断与治疗
高苯丙氨酸血症的诊断与治疗出生缺陷综合防治人才培训班陈丕亮2018——10——19内容●一、概述●二、临床表现●三、诊断和鉴别诊断●四、治疗●五、随访及监测●六、预后和预防一、概述●高苯丙氨酸血症（HPA）定义：血苯丙氨酸（phe）浓度持续＞120μmol/L(＞2mg/dl)。
●Phe与酪氨酸（Tyr）比值（phe/tyr）＞2.0●病因：1 苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症2 四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症●常染色体隐性遗传病甘肃省妇幼保健院苯丙氨酸(Phe)代谢示意图♦蛋白质♦♦苯丙氨酸酪氨酸多巴♦BH4 BH2♦苯乙酸苯丙酮酸对羟苯丙酮酸多巴醌多巴胺♦♦正羟苯乙酸♦苯乳酸尿黑酸黑色素去甲♦肾上腺素♦♦CO2 +H2O♦肾上腺素苯丙氨酸羟化酶缺乏症分类●根据治疗前最高的血PHE浓度、或天然蛋白摄入足够情况下血PHE浓度。
⏹1经典型PKU：血phe≥1200μmol/L⏹中度PKU：血phe 360∽1200μmol/L⏹轻度HPA：血phe 120∽360μmol/L⏹2国外也有根据对饮食phe耐受性进行分类，但需要标准化饮食，临床实际应用复杂。
⏹3可根据血phe浓度对BH4的治疗反应分为BH4反应性PAH缺乏症及BH4无反应性PAH缺乏症。
BH4缺乏症分类●由于BH4代谢途径中5种酶中的一种酶缺乏导致HPA及神经递质合成障碍⏹6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏⏹二氢蝶呤还原酶（DHPR）缺乏⏹鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH）⏹墨蝶呤还原酶（SR）⏹蝶呤-4a-甲醇氨脱水酶（PCD）缺乏⏹我国256例BH4缺乏症患者中96%为PTPS缺乏，DHPR缺乏占2.4%发病机制●天然食物中的蛋白质均含有4-5%的phe●Phe在肝脏中PAH的作用下转化成酪氨酸●苯丙氨酸羟化酶缺乏症可导致HPA，旁路代谢增强，大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸从尿中排除●增高的血phe值通过血脑屏障，导致脑内phe增高、引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质异常而导致神经系统损害●BH4是PAH、酪氨酸及色氨酸羟化酶的辅酶，任何一种BH4合成或还原酶缺乏可导致HPA，影响神经递质多巴胺、5-羟色胺的合成障碍，导致神经系统损害发病率●各个国家与地区HPA的发病率有所不同⏹我国1985—2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1:10397⏹国际资料报道HPA病因中PAH缺乏症占98%，BH4缺乏症约2%⏹2000∽2007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9%位BH4缺乏症，以PTPS 缺乏最常见，并存在显著的地域差异，南部地区BH4缺乏症发病率较高，台湾发病率最高常染色体隐性遗传方式●致病基因在常染色体上，为一对隐性基因。
hpa是什么意思
hpa是什么意思
一、HPA可以是高苯丙氨酸血症的缩写，这是一种常染色体隐性遗传疾病，可以在婴儿出生早期就使用左旋多巴、5-羟色胺或者四氢生物蝶呤替代治疗。
二、HPA还可能是人血小板抗原的缩写，这是一种血小板表面的标志物。
或者是遗传性透明丘疹肢端角皮病，这是一种常染色体显性遗传病，特征是肢端黄白色、半透明角化丘疹，好发部位是掌跖处。
三、HPA也可以是气压单位，百帕是一个气压单位。
世界气象组织决定，今后气压单位既可用“百帕”，也可用“毫巴”，两者暂时并用，最后逐步统一使用“百帕”。
简写符号hPa，即为100个帕，正好与1毫巴相等。
高苯丙氨酸血症
智力低下、神经系统症状
酪氨酸羟化酶
多巴胺脱羧酶
r-氨基丁酸
5-羟色胺
多巴胺
去甲肾上腺素、 肾上腺素
临床表现
出生时：正常 症状出现：3-6个月 症状明显：1岁
临床表现
1.神经系统症状： l 智力发育落后最为突出，智商常低于正常 l 行为异常：兴奋不安、忧郁、多动、孤僻等 l 癫痫小发作 l 肌张力高、腱反射亢进。
1岁以下：120-240µmol/L 1-12岁：120-360µmol/L
随访及监测
2.预防苯丙氨酸缺乏症： • 苯丙氨酸是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期
检测血苯丙氨酸浓度，易导致苯丙氨酸缺乏症， 表现为严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、 腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。 • 因此严格监测血苯丙氨酸，及时添加天然食物。
• 四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶 的辅基
• BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称非经典型PKU，由于 PAH辅助因子BH4缺乏所致
• 神经系统表现尤为突出，如肌张力异常、不自主运动、震 颤、阵发性角弓反张、惊厥发作等。
• 常染色体隐性遗传
• 诊断主要依据HPLC测定尿蝶呤谱 • 预后比PKU差，需特殊治疗
河南省三门峡市中心医院 河南科技大学附属三门峡市中心医院
儿科教研室 宁秀琴 主任医师 799971460@
概述
高苯丙氨酸血症是较常见的遗传性氨基酸代谢病， 其中的经典性苯丙酮尿症最早被认识的引起智力 发育落后的遗传代谢病。
• 按病因分为：苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷和PAH的 辅酶四氢生物喋呤（BH4 ）缺乏二大类，均为常 染色体隐性遗传病。
大量由尿中排出
苯丙酮尿
济南市高苯丙氨酸血症发病率调查及其临床表型、生化表型与治疗效果及脑部MRI特征的关系
Ｐａｒｔ １
Ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ
ｈｙｐｅｒｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｍｉａ（ＨＰＡ）ｉｎ
Ｊｉｎａｎ ｄｉｓｔｒｉｃｔ
Ｏｂｊｅｃｔ：Ｆｉｎｄ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆｈｙｐｅｒｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｍｉａ（ＨＰＡ）ｉｎ Ｊｉｎａｎ ｔｈｒｏｕｇｈ
ｎｅｗｂｏｒｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｃｌａｓｓｉｃａｌ ＰＫＵａｎｄ ＢＨ４ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ． Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｄｏｉｎｇ ａｓｓａｙ（ＢＩＡｌ ｄｕｆｆｎｇ
市高苯丙氨酸血症发病率和全国高苯丙氨酸血症发病率。 结果：济南市共筛查了４６２７２６例新生儿，确诊高苯丙氨酸血症患儿６８例， 发病率ｌ：６８０５，与全国总发病率１：ｌ １３０７比较差异具有显著性意义（Ｐ＜ｏ．０１）， 其中经典型６３例，占ＨＰＡ的９２．６５％，ＢＨ４缺乏型５例，占ＨＰＡ的７．３５％，
ｆＰ＜０．０５）；斑Ｐｈｅ浓液控铺不受组帮控割不稳定组患儿的藏囱质病交评级差辫无 显著性（Ｐ＞Ｏ．０５）。对ＢＨ４缺麓症患儿，在治疗前未发现神经系统受损症状的患ＪＬ 在治疗后脑部白质瘸变评级要低于猩治疗前如现神缀系统受损害患ＪＬ的评缀。
结论：派疗后熙有患ｊ‘仍有不爨程度蛉簸自质瘸交。对手经典型ＰＫＵ惑，ｂ，
无差别，但智力发育有差别。经典型ＰＫＵ智力发育水平与血苯丙氨酸浓度相关， 浓度的升高或波动较大均能严重影响患儿智力水平。ＢＨ４缺乏症患儿治疗效果与 丁｜始治疗的时间密切相关。
山东大学硕士学位论文
第三部分高苯嚣氨酸蓝症患歹Ｌ艟叁蒺瘸变范豳与 临床表型、生化袭型的关系
目的：研究不同临床表型、生化表型（斑苯焉氨酸浓度）离苯霹氨酸血疫患
与国内目前报道的发病率占ＨＰＡ的１１＿３％相比，差异无显著性意义（Ｐ＞Ｏ．０５）。
HHH 综合征(高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症)诊疗指南【2019版】
49.高苯丙氨酸血症概述高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）是由于苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase ，PAH ）缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏，导致血苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）增高的一组最常见的氨基酸代谢病。
血Phe浓度＞120μmol/L（＞2mg/dl）及血Phe与酪氨酸（tyrosine，Tyr）比值（Phe/Tyr）＞2.0统称为HPA。
病因和流行病学HPA 的病因分为PAH 缺乏症（又称苯丙酮尿症PKU）和BH4 缺乏症（BH4D）两大类，均为常染色体隐性遗传病。
PAH 缺乏症是由于PAH 基因发生致病变异，导致PAH 活性下降，Phe 不能转换为Tyr，使得Tyr 及正常代谢产物合成减少，血Phe 浓度增高，最终影响中枢神经系统发育。
四氢生物喋呤（BH4）是三个芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅酶。
BH4 代谢途径中任何一种酶的缺陷均可导致BH4D，不仅阻碍Phe 代谢，还会影响脑内神经递质的合成，患者出现严重的神经系统损害。
各个国家与地区HPA 的发病率不同。
我国1985—2011 年3500 万新生儿筛查资料显示，发病率为1:10 397。
2000—2007 年我国新生儿筛查资料显示，HPA 中12.9％为BH4D，并存在显著的地域差异，南部地区BH4D 发病率较高。
根据血Phe 浓度将PAH 缺乏症分为：轻度HPA（120～360μmol/L）、轻度苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）（360～1200μmol/L）、经典型PKU（≥ 1200μmol/L）。
临床表现HPA缺乏症患儿在新生儿期多无临床症状，出生3～4个月后逐渐出现典型症状：头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味。
随着年龄增长，逐渐表现出智力发育落后、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格、神经认知等异常。
高苯丙氨酸血症鉴别诊断,早期发现四氢生物蝶呤缺乏症
高苯丙氨酸血症鉴别诊断,早期发现四氢生物蝶呤缺乏症顾强;杨艳玲;秦炯【期刊名称】《中国医刊》【年(卷),期】2006(41)3【摘要】血液苯丙氨酸浓度高于2mg／dl（120μmol／L）称为高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）。
遗传性高苯丙氨酸血症有两大类原因，一类为肝脏苯丙氨酸羟化酶（phenylalaninehydroxylase，PAH）活性下降或丧失，一类为PAH的辅酶四氯生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH。
）缺乏症。
两类疾病临床表现相似，但诊断与治疗方法不同，早期鉴别诊断至关重要。
既往我国多数高苯丙氨酸血症为临床诊断，因为智力运动损害、惊厥等神经系统异常就诊时才能发现。
【总页数】3页(P21-23)【作者】顾强;杨艳玲;秦炯【作者单位】北京大学第一医院儿科,北京,100034;北京大学第一医院儿科,北京,100034;北京大学第一医院儿科,北京,100034【正文语种】中文【中图分类】R725.8【相关文献】1.6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏致四氢生物蝶呤缺乏症的诊断及1种新突变的发现[J], 何江;杨曦;邹红云;张琼;余伍忠2.儿童四氢生物蝶呤缺乏症患者6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶基因突变特点及一种新突变的发现 [J], 瞿宇晋;宋昉;金煜炜;王红3.四氢生物蝶呤缺乏症的分子生物学进展 [J], 刘晓青4.四氢生物蝶呤缺乏症7例早期临床诊断及治疗 [J], 张立琴;何怡峰;宋扬;徐宁;傅平;于双玉5.四氢生物喋呤负荷试验在高苯丙氨酸血症鉴别诊断中的临床应用 [J], 沈明;赵世萍;贺春;白波;付桂香;李晓雯因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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：至少20%来源于天然蛋白质，避免Phe缺乏 ：严格限制肉、蛋、奶、海鲜、豆制品等高蛋白食物
部分限制坚果、豆类制品 不限水果和大部分蔬菜（不包括豆类）、糖、脂肪 回避人造甜味剂阿斯巴甜（含50%的Phe） ：特殊奶粉、蛋白粉或特米等，每天分3-4餐与天然食物同步食入
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输入姓名
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20
0~110
90~100 80~90 70~80
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BH4D治疗
01 02
控制血Phe水平，2种选择： 1.低Phe饮食，除DHPR外，均适合 2.补充BH4，如沙丙喋呤1-2mg/kg.d，可控制Phe水平，且可正常饮食
根据BH4负荷试验分类
BH4反应型PKU（8h phe下降30%，多为轻度PKU） BH4无反应PKU(常为经典型PKU)
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饮食治疗
低苯丙氨酸饮食疗法仍是目前最有效的治疗方 法，根据年龄、蛋白质需要量、Phe耐受量和饮 食偏好进行个体化治疗，控制天然蛋白质摄入
治疗对象：正常饮食
PTPS:酪氨酸磷酸蛋白酶 DHPR：二氢生物蝶呤还原酶
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感谢观看聆听！
工作总结/工作计划/医学关爱 /工作汇报 /康复保健
A company is an association or collection of individuals, whether natural
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12岁及以下：血Phe浓度≥360μmol/L 12岁以上：血Phe浓度≥600μmol/L
治疗目标
1岁以下：120~240μmol/L 1~12岁：120~360μmol/L 12岁以上 孕妇 随访评估：终身治疗，至少每月 监测一次Phe水平； 半年监测生长发育指标、生化、 微量元素等。
COMPANY LOGO 饮食干预策略
治疗原则：尽快降低Phe水平，适时补充神经体质前体
COMPANY LOGO HPA鉴别诊断及精准诊疗流程
新筛无症状HPA
临床疑似HPA
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根据治疗前血最高Phe浓度分类
经典型PKU:phe>1200μmol/L(20mg/dl) 轻度PKU:phe360-1200μmol/L(6-20mg/dl) 轻度HPA：<360μmol/L(<6mg/dl)
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HPA临床表现
Phe毒性 不同程度脑损伤 癫痫 行为异常 皮肤毛发白皙 湿疹 鼠尿味
BH4缺乏导致中枢神经体质缺乏 ➢ 肌张力障碍（最早生后2月内出现） ➢ 运动障碍 ➢ 眼震颤、眼睑下垂 ➢ 吞咽困难、流涎 ➢ 面无表情、反应迟钝 ➢ 嗜睡、抑郁、F 失r眠e s h
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高 苯 丙 氨 酸 血 症 （ H PA ） 的诊断和治疗
COMPANY LOGO
目录
content
HPA的病因及主要临床表 现 临床分型
饮食治疗及干预策略
BH4D的临床表现及治疗
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临床表现
A company is an association or collection of individuals, whether natural
:女性患者妊娠前半年 严格执行低Phe饮食 ：更严格限制天然蛋白， 补充热量，如碳水化合物、脂肪、特奶
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PKU患儿 每日蛋白质、 苯丙氨酸、 热卡供给量
年龄
蛋白质 g/kg.d
0-6月
2-2.5
6~12 月
2
1~3岁
2
4~6岁
1.5
7~9岁
1
Phe g/kg.d
40~60
30~50
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总结
HPA是一组严重致残的遗传代谢病，主要包括PAH缺乏症及 BH4D,早期诊断和规范治疗，可预防不可逆脑损伤。 PAH缺乏症以低苯丙氨酸饮食治疗为主，维持血Phe正常。 BH4包括6种疾病，以PTPS、DHPR多见，可通过新生儿筛查早 期诊断，精准治疗可改善患者预后。 该组疾病均需终身治疗，关注生育期女性，避免母源性PKU.
补充神经递质前体 美多巴（左旋多巴200mg/多巴丝肼50mg）一线用药（PCD除外）
起始剂量：1mg/kg.d，分3-4次，每5天增加1mg/kg.d 维持剂量：3-10mg/kg.d 5-HTP起始及递增剂量同美多巴，总量分3-4次，总剂量2-9mg/kg.d
03
补充四氢叶酸:5-20mg/d,DHPR脑叶酸缺乏显著