遗传代谢病

遗传代谢病

天津市中心妇产科医院新生儿科郑军

一、定义遗传病代谢病（inherited metabolic disorders IMD)又称先天性代谢缺陷病(inborn

error of metabolism IEM), 是遗传性生化代谢缺陷的总称。是因维持机体正常代谢的某种酶、载体蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变，导致其编码的产物功能发生改变，而出现相应的病理床症状的一类疾病。

大多数为常染色体隐性遗传。在父母有同宗病史、曾有不明原因新生儿死亡、家族中有同样严重疾病史时，临床医师应警惕IEM可能。某些IEM如尿素循环病-鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏为X连锁疾病。

先天代谢病(IEM)患儿一般出生时表现正常。新生儿期发病者一般在出生后数小时或数天出现症状。因新生儿应急反应和代偿能力有限，先天代谢病常与感染、严重心肺功能不良等疾病的临床表现类似。当出现有这些非特异表现时高度怀疑先天代谢病很重要，因大多数疾病如果不及时诊治会很快导致死亡。即使某些代疾病目前尚无法治疗，但明确诊断对以后妊娠的产前诊断会有关键作用。

二、发生率虽然每一种先天代谢病都比较罕见，但因其种类繁多，故其总发生率可高达1/2000。约有100种先天代谢病在新生儿期会出现临床表现。

三、临床特点

1、孕期孕有长链3-羟辅酶A脱氢酶缺乏(LCHADD)及其它脂肪酸氧化疾病胎儿的孕妇可在孕期发生急性脂肪肝及溶血、肝酶升高、血小板减少（HELLP综合征）。但大多数IEM孕期正常。

2、发病时间、方式根据新生儿期出现时间及方式划分二组。中毒型典型病程是出生时表现健康、无症状，随后临床进行性恶化。首发症状一般是喂养困难、呕吐、继而神经症状恶化，有嗜睡、呼吸暂停、惊厥、昏迷。典型疾病为有机酸中毒、尿素循环病（UCD）。能量缺乏型，最常见表现为势不可挡的神经系统表现，呼吸暂停、惊厥、昏迷，没有无症状期。此组疾病有线粒体、微体病，非酮性高甘氨酸血症(NKH)，钼辅助因子缺乏，原发乳酸酸中毒。

3、临床表现有以下一种/多种表现：

1）.神经系统异常脑病，惊厥，肌张力异常。脑病、惊厥常见于有机酸中毒、UCD、枫糖尿病(MSUD)、脂肪酸氧化缺陷、先天乳酸酸中毒。惊厥可见于维生素B6依赖惊厥、对叶酸有反应的惊厥、NKH、亚硫酸氧化酶缺乏、微体病、呼吸链病。

2）.酸碱平衡异常代谢性酸中毒+阴离子间隙(AG)升高是许多IEM重要的实验室特征。可疑IEM、代谢性酸中毒患儿的检查流程图见Fig1。可引起代谢性酸中毒及AG升高的疾病有：有机酸中毒，脂肪酸氧化缺陷，原发乳酸酸中毒（糖原异生、葡萄糖生成、丙酮酸代谢、三羧酸循环、呼吸链缺陷）。测定乳酸/丙酮酸比值有助于区别各种原发乳酸酸中毒(Fig1)。高氨综合征伴有呼吸性碱中毒。

3）.低血糖低血糖在新生儿较常见。持续严重低血糖而无其它原因时应考虑IDM可能。低血糖伴代谢性酸中毒提示有机酸中毒/糖原异生异常，如糖原贮积病Ⅰ、果糖1,6-二磷酸酶缺乏。非酮性低血糖是脂肪酸氧化缺陷的标志。持续低血糖检查流程图见Fig.2.

4.肝功能不良半乳糖血症是新生儿肝病最常见的代谢原因。肝脏增大伴低血糖和惊厥提示半乳糖血症Ⅰ/Ⅲ型及糖原异生缺陷或高胰岛素血症。遗传性果糖不耐受（消化果糖/蔗糖时发病，通常用豆配方奶），酪氨酸血症Ⅰ型、新生儿血色病、线粒体病患儿也可有明显的肝功能不良。胆汁淤积性黄疸伴生长障碍主要见于α-1-抗胰蛋白酶缺乏、Byler病、Niemann –Pick病C型。

Fig1 新生儿代谢性酸中毒检查流程

Fig.2 怀疑先天代谢异常的持续低血糖新生儿检查流程

5）.特殊面容及畸形几种IEM可有面部畸形(Tab.1)。先天糖基化异常及某些溶酶体贮积病可表现胎儿水肿(Tab.2)。

Tab.1 伴有畸形的先天代谢异常

疾病畸形特征

微体病

Zellweger综合征前囟大，前额凸，鼻梁低，内眦赘皮，眶上脊发育不良丙酮酸脱氢酶缺乏内眦赘皮，鼻梁低，鼻小、鼻翼低，人中长

戊二酸酸尿Ⅱ型大头，前额凸，鼻梁低，鼻短而前倾，耳畸形，尿道下裂，Rocker-bottom足

胆固醇生物合成缺陷

Smith-Lemli-Opitz综合征内眦赘皮，鼻梁低，脚趾前2/3并趾，生殖异常，白内障

先天糖基化障碍疾病指甲内翻。脂肪营养不良

溶酶体贮积病

Ⅰ-细胞病 Hurler样表型

Tab.2 水肿相关先天代谢异常

溶酶体病

粘多糖病Ⅰ，IVA, VII型

GM1神经节苷脂沉积症

Gaucher病

Niemann –Pick病C型

唾液酸缺乏病

半乳糖唾液酸沉积症

Farber病

血液疾病

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏

丙酮酸激酶缺乏

葡萄糖磷酸异构酶缺乏

其它

先天糖基化障碍疾病

新生儿血色病

呼吸链疾病

糖原贮积病Ⅳ型

6）.心脏病长链脂肪酸氧化缺陷及线粒体呼吸链缺陷可表现心肌病、心律失常、肌张力低下(Tab.3)。新生儿Pompe病（GSD Ⅱ型），一种有糖原贮积的溶酶体病，表现全身肌张力低下、生长迟缓、心肌病。

Tab.3 新生儿心肌病相关先天代谢异常

脂肪酸氧化病

卡尼汀摄取缺陷

卡尼汀-酰卡尼汀转移酶(CAT)缺乏

卡尼汀棕榈酰转化酶Ⅱ(CPT Ⅱ)缺乏

长链3-羟辅酶A脱氢酶缺乏(LCHADD)

极长链酰基-辅酶A脱氢酶缺乏(VLCADD)

线粒体呼吸链疾病

三羧酸循环障碍

α酮戊二酸脱氢酶缺乏

GSDs

Pompe病（GSD Ⅱ型）

磷酸化酶b激酶缺乏

溶酶体贮积病

Ⅰ-细胞病

7）.异常尿味应用干纸尿片或将装尿容器密闭数分钟后打开最容易发现异常尿味。Tab.4示IEM相关特征性尿味。

四、可疑IEM的初步检查初步筛查可疑IEM的实验见Tab.5。一线实验室检查可在任何实验室进行。一旦怀疑IEM应立即检查，这些一线检验结果可提供重要信息，并有助于有的放矢的选择相关确诊的特殊检查。

Tab.4 尿味异常的先天代谢异常

先天代谢异常的味道

戊二酸血症（Ⅱ型）

异戊酸血症

枫糖尿病

高蛋氨酸血症

多羧化酶缺乏汗脚味

汗脚味

枫糖味

煮日兰味

雄猫尿味

Tab.5 先天代谢异常新生儿实验室检查

一线

CBC及分类

血清电解质、钙、镁

血糖

血气分析

血浆氨

血浆乳酸、丙酮酸

肝功能

尿还原物质

如有酸中毒或低血糖，测尿酮体

二线

血浆氨基酸，定量

尿有机酸