液体类制剂生产技术

（2）无限溶胀：指由于高分子空隙间存在水 分子，降低了高分子分子间的作用力，溶胀 过程继续进行，最后高分子化合物完全分散 在水中形成高分子溶液
二 溶胶剂
溶胶剂系指固体药物以胶粒状态分散于分散 介质中形成的非均匀分散的液体制剂，又称 为疏水胶体溶液。 胶粒大小一般为1~100nm
溶胶剂的性质： 可滤过性 粒子具有布朗运动 光学效应 胶粒带电 稳定性
溶胶剂的制备 分散法 凝聚法
（1）物理凝聚法 （2）化学凝聚法
任务五 粗分散型液体制剂
一、混悬剂
1、概念 混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分
散于分散介质中形成的非均匀分散的液体 制剂。 分散相微粒的大小一般在0.5~10μm之间
2、适宜制成混悬剂的药物 （1）不溶性药物需制成液体制剂应用 （2）药物的剂量超过了溶解度而不能制成溶
（三）混悬剂中的稳定剂
常用的稳定剂有助悬剂、湿润剂、絮凝剂 与反絮凝剂。
1、助悬剂 （1）低分子助悬剂：甘油、糖浆 （2）高分子助悬剂：
天然高分子助悬剂：阿拉伯胶、海藻酸 钠、琼脂、β-环糊精 合成或半合成高分子助悬剂：甲基纤维 素、羟甲基纤维素钠
2、润湿剂：聚山梨酯类
3、絮凝剂与反絮凝剂：枸橼酸盐、就是酸盐、 磷酸盐及一些氯化物。
一般分散相液滴在0.1~10 µm之间，形成不 透明的乳白色液体
2、乳剂的特点
（1）药物制成乳剂后分散度大，吸收快，显效 迅速， 有利于提高生物利用度
（2）水与油可以各种比例混合，分剂量准确
（3）脂溶性药物可溶于油相中，可减少药物的 水解， 增加稳定性
（4）水包油型乳剂可掩盖油类药物的不良臭味， 并 可加入矫味剂，使其易于服用
O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别
外观 稀释 导电性 水溶性颜料 油溶性颜料
O/W型乳剂 乳白色
可用水稀释 导电
外相染色 内相染色
W/O型乳剂
油状色近似
可用油稀释 不导电或
几乎不导电 内相染色
外相染色
（三）乳化剂
1、乳化剂的基本要求 乳化能力强。乳化能力是指能显著降低油
水两相之间的界面张力，并能在液滴周围 形成牢固的乳化膜。 乳化剂本身应稳定，对不同的PH、电解质、 温度的变化等应具有一定的耐受性。 对人体无害 来源广、价廉
ห้องสมุดไป่ตู้
混悬剂的处方组成：主药+溶剂+稳定剂（助 悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂）+（防腐 剂+矫味剂+着色剂）
混悬剂的制备： 1、分散法 2、凝聚法：物理凝聚法、化学凝聚法
分散法：将固体药物粉碎成微粒，再根据主药 性质混悬于分散介质中，加入适宜的稳定剂。 亲水性药物先干研至一定细度，再加液研磨 （通常一份固体药物，加0.4~0.6份液体为 宜）；疏水性药物则先用润湿剂或高分子溶液 研磨，使药物颗粒润湿，最后加分散介质稀释 至总量。
2、乳化剂的种类
（1）天然乳化剂 阿拉伯胶：O/W型乳剂 西黄蓍胶：O/W型乳剂，一般不单独使用 明胶：O/W型乳剂 杏树胶：可作为阿拉伯胶的代用品，O/W
型乳剂 磷脂：O/W型乳剂
（2）表面活性剂：此类乳化剂具有较强的亲 水亲油性，容易在乳滴周围形成单分子乳化 膜，乳化能力强，性质较稳定。
具有同质多晶性质的药物，若制备时使用了亚稳定 型结晶药物，在制备和贮存过程中亚稳定型可转化 为稳定型，可能改变药物微粒沉降速度或结块。
6、分散相的浓度和温度
在相同的分散介质中分散相浓度增大，微 粒碰撞聚集机会增加，混悬剂的稳定性降 低。温度变化不仅能改变药物的溶解度和 化学稳定性，还能改变微粒的沉降速度、 絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的 稳定性。冷冻会破坏混悬剂的网状结构， 使稳定性降低。
乳化剂的选择
（1）根据乳剂的类型选择 （2）根据乳剂的给药途径选择
①口服乳剂 ②外用乳剂 ③注射用乳剂 (3) 根据乳化剂的性能选择 （4）混合乳化剂的选择
（四）乳剂的稳定性
分层
絮凝
转相
合并、 破坏
（一）分层 creaming 长时间静置后出现乳滴上浮或下沉的现象 分散相和分散介质之间的密度差。 减小密度差 ，减小乳滴粒径，增加外相黏度 为可逆过程。
破坏：合并进一步发展使乳剂分为油、水 两相称为破坏 。
虽加以振摇，不能恢复，不可逆。
合并和破坏
不可逆过程！
合并——乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合 并成大液滴
乳剂的破裂——乳滴的合并进一步发展使 乳剂分为油水两相的现象
合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）
影响合并和破坏的因素 温度过高过低 加入相反类型乳化剂 添加电解质 离心力的作用 微生物的增殖 油的酸败
体混合，其中一相液体以液滴状态分散于 另一相液体中形成、通常供口服的非均相 液体制剂。 两相中通常一相是水或水溶液，称为水相， 用W表示；另一相是油或与水不相溶的其它 有机液体，称为油相，用O表示。
当水相以液滴状态分散于油相时，称为油 包水型(W/O)乳剂； 当油相以液滴状态分 散于水相时，称为水包油型(O/W)乳剂。
混悬剂中的粒子由于解离或吸附液体介质中的离 子而带电，与胶体的双电层结构一样，具有ξ电位。
粒子带电→排斥→阻止聚集→强烈水化作用→水 化膜
加入电解质→双电层变薄→ ξ-电位降低→稳定 性下降
ξ-电位降至一定值，粒子开始絮凝，但不结块， 振摇即可重新分散。
3、混悬微粒的润湿
固体药物的亲水性强弱，能否被水润湿，与 混悬剂制备的易难、质量高低及稳定性大小 关系很大。
粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现 象，轻摇后应迅速均匀分散；
应有一定的粘度要求； 不得有发霉、酸败、变色、异臭、异物、产生
气体或其他变质现象；标签上应注明“用前摇 匀”。
（二）混悬剂的稳定性
1、混悬微粒的沉降 混悬剂中的微粒由于受重力作用，静置后
会产生沉降。
2、混悬粒子的荷电与水化
测定方法：将混悬剂置于量筒内，混匀，测定
混悬剂的总容积V0，静置一定时间后，观察沉 降面不再改变时沉降物的容积V，其沉降容积 比F=V/V0=H/H0 ，F值在1～0之间，F值愈大，
表明混悬剂就愈稳定。
沉降曲线：沉降容积比H/H0是时 间的函数，以H/H0为纵坐标，沉 H/H0 降时间t为横坐标作图绘制的曲线。
（4）辅助乳化剂 是指与乳化剂合并使用能增加乳剂 稳定性的乳化剂。
辅助乳化剂的乳化能力一般很弱或 无乳化能力，但能提高乳剂的粘度 ，并能增加乳化膜的强度，防止乳 滴合并。
辅助乳化剂
目的： 防止液滴的合并，提高稳定性
二种类型：
⑴增加水相粘度的： 如HPC、CMC－Ｎa、阿拉伯胶等
⑵增加油相粘度的： 如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等
絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）
絮凝特点
轻微振摇能恢复乳剂原来状态； 液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。 加速分层速度，暗示着稳定性降低。
（三）转相 phase inversion O/W与W/O转换
原因：W/O型φ达到50%~60%时 O/W型乳剂φ值达到90%
分层
放置——出现分散相粒子上浮或下沉的现 象。也叫乳析
分层的主要原因：密度差（由重力产生）
分层特点
➢ 轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态
（界面膜、乳滴大小没有变）－可逆过程
➢ 容易引起絮凝和破坏
（二）絮凝 flocculation
ξ-电位的降低,可逆，乳剂的稳定性已 降低，破裂的前奏。
絮凝
乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成 均匀乳剂现象。——乳剂合并的前奏。
F ，S·L一定， A 絮凝（flocculation）：混 悬微粒形式形成疏松聚集体的 过程。
絮凝状态特点：疏松不结饼
反絮凝（deflocculation）： 系向絮凝状态的混悬剂中加入 电解质，使絮凝状态变为非絮 凝状态的过程。
絮凝剂（flocculating agents）：形成絮凝过程中
HLB值为3~8者为W/O型乳化剂 （司盘）
HLB值为8~16者为O/W型乳化剂 （吐温）
（3）固体微粒乳化剂：这类乳化剂为不溶 性固体微粉，可聚集于油水界面上形成固 体微粒膜而起乳化作用。
一类如氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、 皂土等易被水湿润，故是O/W型乳化剂
另一类如氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁 等易被有湿润，故是W/O型乳化剂
加入的电解质。 -电势：20~25mV
反絮凝剂（ deflocculating agents）：
絮凝状态变为非絮凝状态的过 程中加入的电解质。
絮凝剂和反絮凝剂所用电解 质相同，常用的有枸橼酸盐、 枸橼酸氢盐、洒石酸盐、酒石 酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。
5、结晶增大与转型
混悬剂中存在溶质不断溶解与结晶的动态过程。混 悬剂中固体药物微粒大小不可能完全一致，小微粒 由于表面积大，在溶液中的溶解速度快而不断溶解， 而大微粒则不断结晶而增大，结果是小微粒数目不 断减少，大微粒不断增多，使混悬微粒沉降速度加 快，从而影响混悬剂的稳定性。此时必须加入抑制 剂，以阻止结晶的溶解与增大，以保持混悬剂的稳 定性。
液剂
（3）两种溶液混合由于药物的溶解度降低而 析出固体药物或产生难溶性化合物
（4）与溶液剂比较为了使药物缓释长效
3、不适宜制成混悬剂的药物： 毒剧药物或剂量太小的药物
4、混悬剂的质量要求
药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期 间含量应符合要求；
混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同 要求；
（5）可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，并能 减少 对组织的刺激性
（6）静脉注射乳剂注射后分布快、药效高，有 靶向 性
3、乳剂的分类与鉴别
乳剂的种类
基本型
复合型
O/W
W/O
W/O/W
O/W/O
内相
外相
水包油
内相
外相
油包水
水包油包水
决定乳剂类型的因素主要是乳化剂的性质 和乳化剂的HLB值
油包水包油
类型鉴别
凝聚法：将离子或分子状态的药物借助物理或 化学方法凝聚成微粒，再混悬于分散介质中形 成混悬剂。
（四）评定混悬剂质量的方法
（一）微粒大小的测定 （二）沉降容积比的测定 （三）絮凝度的测定 （四）重新分散实验 （五）流变学测定
（二）沉降容积比的测定
沉降容积比(sedimentation ratio)：是指沉 降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。
（5）两相交替加入法
向乳化剂中少量多次地交替加入水或油， 边加边搅拌或研磨，即可制得乳剂。
（五）乳剂的制备
（1）干胶法 水相加到含乳化剂的油相中。
乳化剂 油
水 混
合
水 初乳
乳剂
（2）湿胶法 油相加到含乳化剂的水相中。
乳化剂 水
油
水
混
合
初乳
乳剂
（3）新生皂法（直接乳化法 ）
将油、水、乳化剂加在一起，先生成皂类 乳化剂，再直接乳化成乳剂。
（4）机械法
将油相、水相、乳化剂加在一起，采用乳 化设备直接乳化制备乳剂的方法。
曲线的斜率愈大，其沉降速度愈快；1 曲线的斜率接近于零，其沉降速度 最小，混悬剂稳定。
该方法可用于筛选混悬剂的处方或 评价混悬剂中稳定剂的效果。
《中国药典》检查法：供试品 0 50ml、振摇1分钟、静置3小时，
测定F值。口服混悬剂（包括干混 悬剂）F值应不低于0.9。
t 沉降曲线
二 乳剂
（一）、概述 1、含义 乳剂*（emulsions）系指互不相溶的两相液
O /W
W/O
转相
O/W型乳剂
W/O型乳剂
转相的原因：
乳化剂的性质： O/W型乳剂中加入氯化钙
W/O型
相容积比的变化：
W/O型乳剂——ф50%－60%时易转相
O/W型乳剂——ф90%时易转相
（四）合并与破坏 coalescence and breaking
合并：系指乳剂中乳滴的乳化膜破坏导致 乳滴变大的过程。
亲水性药物，制备时则易被水润湿，易于分 散，并且制成的混悬剂较稳定。
疏水性药物，不能为水润湿，较难分散，可 加入润湿剂改善疏水性药物的润湿性，从而 使混悬剂易于制备并增加其稳定性。如加入 甘油研磨制得微粒，不仅能使微粒充分润湿， 而且还易于均匀混悬于分散媒中。
4、絮凝与反絮凝
表面自由能公式
ΔF=δS·L·ΔA
任务四 胶体型液体制剂
一、高分子溶液
高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于 溶剂中形成的均匀分散的液体制剂。
（一）高分子溶液的性质 1、带电性 2、水化作用 3、其他（高渗透压、黏稠性流动液体）
（二）高分子的制备
高分子溶液的制备要经过一个溶胀的过程。
（1）有限溶胀：指水分子单方向渗入到高分 子化合物的分子间的空隙中，与高分子中的 亲水集团发生水化作用而使其体积膨胀。