疾病与人类健康(精)

图（8-8）细胞中原癌细胞基因转变为癌基因的主要途径
1. 点突变 虽然原癌基因活化导致癌变的原因 多种多样，单点突变可能矢最常见的机制。
图（8-9）ras基因的点突变及转化活性分析
2. TR插入 LTR是逆转录病毒基因组两端的长 末端重复序列（long ter-mmal repeat）, 结构中含有强的启动子序列，当LTR插入原 癌基因启动子区域或邻近部位后，可从根 本上改变基因的正常调控规律。
1910年，Rous就发现带有肉瘤病毒（一 种反转录病毒）的鸡肉瘤无细胞滤液能在鸡体 内诱发新的肉瘤。这种病毒的基因组是由单链 RNA组成的，一般只有6-9kb。
R U5
Leader gag
pol
PBS
env
U3 R
PPT
图（8-3）反转录基因结构示意图
（a） LTR
启动区 LTR
外显子1，2和3
ϸ ° û ° © »ù Òò 图（8-5）劳斯氏肉瘤病毒基因结构及c-src原癌基因的转变
基因
mos ras ras sis myc src fins erbB erbA erb
表（8-1）部分c-onc和v-onc基因编码区比较
c-onc 中的 密码子数
396 189 189 220 417 533 980 1210 408 640
图（8-12）HIV-Ⅰ病毒粒子结构模型图
HIV依靠血液，血液制品以及人体分泌液， 如奶液和精液等进行传播，它主要感染其他类 型如B淋巴细胞的单形核细胞等，HIV感染后可 引起明显病变，形成多核巨细胞，并导致细胞 死亡。HIV病毒可以通过所感染细胞扩散到全 身，已在淋巴细胞、脑、胸腺、脾等组织发现 了该病毒。不同毒株在试管内感染细胞的能力 差异很大，说明自然界广泛存在着突变株。
图（8-7）黄曲霉素（aflatoxin）导致细胞发生癌变的分子机制
根据原癌基因产物在细胞中的位置，可将 其分为3类：
第一类：与膜结合的蛋白，只要有erbB、neu、 fms、mas、src基因产物；
第二类：可溶性蛋白，包括mas、sis、fps基
因产物；
第三类：核蛋白，包括myc、ets、jun、和
8.2.5 HIV的感染及致病机理
HIV初次感染人体后，立即大量复制合扩增。感 染者血清中出现HIV抗原，从外周血细胞、脑脊液合 骨髓细胞总均能分离出HIV。这是HIV原发感染的急 性期。大约70%以上的原发感染后2-4周内出现急性 感染症状，包括发热、咽炎、淋巴肿大、关节疼、 中枢及外周神经系统病变、皮肤斑丘疹、黏膜溃疡 等，持续1-2周后进入HIV感染的无症状潜伏期。
图（8-13） HIV-Ⅰ基因结构和所编码的主要蛋白
8.2.3 HIV的复制
HIV主要侵染人体的T淋巴细胞及巨噬细 胞，并通过病毒膜蛋白gp120与细胞表面的 CD4受体蛋白结合，CD4分子含有两个免疫球 蛋白结构域，它在人体内所结合的正常配体是 II型MHC抗原，HIV与受体结合后，病毒核心 蛋白和两条RNA链进入细胞，反转录酶以病 毒RNA为模板合成单链DNA，并由宿主细胞 核并整合到染色体上，病毒核酸随细胞的分裂 而传至子代细胞，可长期潜伏。
v-onc中的密 码子数 369 189 189 220 417 514 930 600 396 372
不相同氨 基酸数 11 3 7 18 2 16 20 99 22 11
相似性/%
97 98 96 92 99 97 99 83 95 97
v-onc中缺失的 区域 无 无 无 无 无 C端 C端
N端、C端 N端
图（8-11）许多原癌基因参与细胞信号转导过程
8.2 人免疫缺损病毒——HIV
人免疫缺损病毒（HIV）俗称艾滋病 （AIDS）病毒，诱发人类获得性免疫缺损综合 征。该病毒在分类上属反转录病毒科 （Retroviridae）慢病毒属中的灵长类免疫缺 损病毒亚属，1983年，法国巴斯德研究所的 Montaginer和美国国家卫生研究所癌症研究所 Gallo等人首次证实HIV是艾兹病的原因。
③ 获得性基因病 由病原微生物感染引起的传染病， 病原 基因组与人类基因组相互作用的结果，都涉 及基因结构与表达模式的改变。
8.1 肿瘤与癌症
癌（ cancer）是一群不受生长调控而繁殖 的细胞，也称恶性肿瘤。癌是由肿瘤细胞经过 一系列突变转化而癌的。20世纪50年代以来， 肿瘤医学的研究成就：①癌基因的发现及其研 究的深入；②染色体畸变与致癌基因表达相互 关系的揭示；③抑癌基因的发现及表达调控。 西北癌变的分子基础是基因突变，DNA的变化 和不正常活动导致了细胞癌变。
图（8-1）肿瘤组织示意图
癌基因（oncogene）可分为两大类：一 类是病毒癌基因（viral oncogene,v-onc）， 编码病毒癌基因的主要有DNA病毒和RNA病毒。 第二类是细胞转化基因可能就使存在于人体正 常细胞中的原癌基因的突变产物，广泛存在于 生物界，有相当高的保存性，属于“看家基 因”，正常表达时对细胞的生长和分化有调控 的作用。
癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的 部位有3处：①癌基因产物本身模拟了生长因 子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式 刺激细胞生长；②癌基因产物Biblioteka Baidu拟了已结合配 体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时 提供了促进细胞分裂的信号；③癌基因产物作 用于细胞内生长控制途径，解除了此途径对外 源刺激信号的需求。
第八章 疾病与人类健康
8.1 肿瘤与癌症 8.2 人免疫缺损病毒——HIV 8.3 乙型肝炎病毒——HBV 8.4 基因治疗
疾病的发生其实都直接与间接基因有关。人类 疾病都是“基因病”。可将人类疾病分为三大 类：
① 经典单基因病 主要病因是某个基因位点上产生 了缺陷等位基因。
② 多基因病 病的发生涉及多个基因及调控这些基因 表达的环境因子之间的相互作用 。
N端、C端
图（8-6）上表皮癌的发生过程示意图
8.1.2 原癌基因（细胞转化基因）产物及分类
病毒感染会诱发细胞癌变外，非病毒因子（如 放射性物质化学试剂亚硝酸，烷化剂等）也能诱导 细胞转化。通过某种激活机制改变了细胞内原有的 遗传信息，使细胞发生恶性转化。充分说明内源基 因在细胞转化中的地位。引起细胞恶性转化的因子 仍然是DNA，化学诱变后的细胞中同样存在着决定 细胞命运的致癌基因。
8.1.1.1急性转化型和非急性转化型
根据反转录病毒转化细胞的能力，将其分为两 大类：一类为急性转化型，另一类则称为非急性转 化型。
8.1.1.2 v-onc 基因的起源
转录病毒基因组中所带有的onc基因并非来自病 毒本身而是这些病毒在感染动物或人体之后获得的 细胞原癌基因。各种脊椎动物染色体DNA上都有与 src相类似的DNA序列，说明它是正常细胞中这些基 因是不表达的，只有在细胞发生癌变时才有活性， 所以称为原癌基因
过程如下：
① 原病毒整合到宿主染色体上，无症状；
② 原病毒利用宿主细胞的转录合成系统转录 产生病毒mRNA，其中一部分编码病毒蛋 白，基因组RNA组装成新的病毒颗粒， 从寄主细胞中释放出来侵染其他健康细胞；
③ 寄主细胞瓦解死亡。
图（8-14）HIV-Ⅰ在人体细胞内的复制和侵染过程示意图
在复制合表达量非常高的情况下可立即杀 死细胞，低水平复制合表达时仅造成细胞功能 失常，而不复制、不表达时病毒基因组以DNA 形式与染色体整合，与宿主长期共存。这就是 艾兹病在临床上的潜伏期长短不一，病程快慢 不一的主要原因。HIV前病毒整合是随机的， 病不要求特定的DNA序列，因而可以整合到染 色体上的任何部位。
3. 基因重排 大多数类型的人肿瘤中存在染色 体数目和结构异常现象，说明存在原癌基 因重排的可能。
重组位点
重组位点
bcr/abl 融合基因
poly A, bcr/abl 融合基因mRNA
Bcr/Abl 融合蛋白 图（8-10）abl原癌基因通过选择性染色体重排转变成细胞癌基因
4. 缺失 原癌基因5′端上游区存在负调控序列， 一旦该序列发生缺失或丧失抑制基因表达。
表（8-4）反转录病毒科主要成员
属名
典型成员
哺乳动物C型拟转录病毒属 小鼠乳腺瘤病毒
D型拟转录病毒属
鼠白血病病毒
禽C型拟转录病毒属
Mason-Pfizer猴病毒
泡沫病毒属
禽白血病病毒
人嗜T淋巴细胞病毒
人泡沫病毒
白血病毒属
人嗜T淋巴细胞病毒Ⅰ
慢病毒属
人免疫缺损病毒
8.2.1 HIV病毒粒子的形态结构和传染
myb等基因产物。
也常被分为6类，即蛋白激酶类、生长因 子类、生长因子受体类，GTP结合蛋白类、核 蛋白类和功能未知类。原癌基因产物的一个共 同特征是它们都能诱发一系列与细胞生长分化 有关的基因表达，从而改变细胞的表型。
8.1.3 原癌基因的表达
原癌基因在正常细胞中通常以单拷贝形式存在， 只有低水平的表达或根本不表达。很多情况下， 原癌基因的结构发生了点突变或插入、重排、 缺失及扩增等，改变其转录活性。
8.2.2 HIV基因组及其编码的蛋白
8.2.2.1 HIV基因组结构
HIV基因组由两条单链正链RNA组成，每个 RNA基因组约为9.7kb。在RNA5′端有一帽子结构 （m7G5′GmpNp）,3′端有poly(A)尾巴。HIV的主要 基因结构核组织形式与其他反转录病毒相同，均由5′ 末端LTR、结构蛋白编码区（gag）、蛋白酶编码区 （pro）、具有多种酶活性的蛋白编码区（pol）、 外膜蛋白（erv）和,3′末端LTR组成。
5. 使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接 增加可用的转录模板数以增加基因表达。
8.1.4 基因互作与癌基因表达
1. 染色体构象对原核基因表达的影响 基因表 达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一 级结构，也取决于其空间构象，即基因在 染色体上的空间排列和染色秩的结构。
2. 原癌基因终产物对基因表达的影响 某种原 癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控 作用，包括某种原癌基因产物对自身表达 的反馈调控作用两大类。
8.2.6 艾滋病的治疗及预防
除抗爱滋病药物的研制外，多种用于预防爱 滋病的疫苗包括传统的减毒疫苗、灭活疫苗、 重组病毒载体活疫苗、基因工程亚单位疫苗 及合成寡肽疫苗等已经上市
（b） （c）
LTR
LTR
反转录病毒 c-myc 序列
（d）
图（8-4）反转录病毒插入引起c-myc基因活化的几种可能途径
整合的反转录病毒DNA分子称为原病毒 （provirus）,它能指导病毒m RNA 的合成， 并利用宿主细胞中的蛋白质合成机器，翻译生 成病毒外壳蛋白等，最后组装成病毒颗粒。已 经在各种反转录病毒中发现了许多致癌基因， 它们感染后诱导宿主产生肿瘤的主要原因是激 活特定基因表达；破坏宿主细胞本身固有的平 衡，导致细胞发生转化。
8.2.4 HIV-Ⅰ基因的表达调控
与大多数反转录病毒相比，HIV的最大特 点就是含有许多调控基因。这些基因编码相应 的调控蛋白，它们在病毒RNA的转录、转录 后加工、蛋白质翻译包装以及病毒颗粒的释放 等各个过程中发挥重要作用。
8.2.4.1 LTR序列
图（8-15）HIV基因组LTR区中DNA和RNA结合蛋白的作用位点
3. 抑癌基因产物对原癌基因的调控 因为抑癌 基因产物能抑制细胞的恶性增殖，所以它 也是被认为是一种隐性癌基因。
4. 外源信号对源癌基因表达的影响 细胞外信 号作用于靶细胞后，通过细胞膜受体系统 或其它直接途径被传递至细胞内，再通过 多种蛋白激酶的活化，对转录因子进行修 饰，然.2发一系列基因的转录激活。
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艾兹病病毒粒子是一种直径约为100nm 的球状病毒，粒子外包被着由两层脂质组成的 脂膜，这种结合有许多糖蛋白分子（主要是 gp40和gp120）的膜脂源于宿主细胞的外膜。 蛋白质p24和p18组成其核心，内有基因组 RNA链，链上附着有反转录酶，其功能是催 化病毒RNA的反转录
gp120 gp 41 MA CA RT NC+RNA