关于体外诊断试剂校准品溯源和质控品赋值的溯源性说明

合集下载

对体外诊断试剂质量评价与标准物质溯源的几点分析

对体外诊断试剂质量评价与标准物质溯源的几点分析摘要：本篇文章将对体外诊断试剂质量评价和标准物质溯源进行思考分析，着重对标准物质各方面进行介绍，因为体外诊断的品种种类有很多，我国在体外标准质量和数量方面仍然有很大的进步空间。

通过对其进行思考分析，并且借鉴优秀的经验可以进一步完善我国体外诊断试剂的标准体系以及强化标准贯彻等方式，这可以进一步提高我国的控制水平从而获得更大的经济效益。

关键词：体外诊断；质量标准；标准物质；试剂1 体外诊断试剂质量评价标准物质的概述体外诊断试剂标准是体外诊断试剂在试验的时候进行比较使用的，它具有确定特性和量值的特点，主要是对其进行评价。

标准物质需要经过原料的选择、稳定性考察、协作标定、标准化操作和国家标准物质申报审批程序等，接下来就对体外诊断试剂质量评价标准物质进行简单的介绍，主要有以下几个方面：1.1选择原料的原则在进行选择合适的候选品原料的时候，首先需要明确这一环节是标准物质制定的关键。

像制备病原微生物类体外诊断检测用的标准物质材料可以选择不同感染者的血液和血浆，或者是选择实验室培养的毒株。

在制备的过程中需要注意的是，因为不同的人、不同的感染阶段，同样的病原微生物的不同亚型、基因相似的不同病原微生物等因素，它们对于最终的结果有着一定的影响。

同时，将用人来源的生物材料作为标准物质的原料或者是辅料的时候，因为材料具有传染性，对于实验室的安全需要格外重视。

在确定标准物质的原料以后，需要对考察的原料的均一性和稳定性进行考察，因为均一性是保障原料制备的标准物质均匀一致，稳定性是可以使标准物质有长期使用的价值。

其中，稳定性考察需要在不同温度的环境中放置不同的时间。

1.2协作标定生物标准物质在更替或者是新建的时候，需要根据品种的性质、难度等对其进行检定。

对于协作研究参加单位的数量，在保障总数相同的情况下，参加单位多的，每个单位提供实验次数少与参加单位少、每个单位提供实验次数多相比后可以发现前者更加符合统计学的要求。

体外诊断试剂校准品溯源质控品定值及不确定度研究

体外诊断试剂标准品溯源、质控品赋值及不确定度研究
黄杰非传染病诊断试剂室中国食品药品检定研究院
PPT大量采用了ISO17511（2015草案）和Miller教授培训PPT，也是学习体会
报告内容
标准物质基本概述溯源赋值、不确定度研究
互通性、一致化研究
题目5
中检院已发布标准物质
2016年11月7日 61个品种
每L含量
蔗糖海藻糖
乳糖
50g
100g
50g
/
/
50g
/
/
/
激素类国家标准品赋形剂配方
成分
配方9（原配方）配方2（10）配方3（11）每L含量
人血清白蛋白
乳糖甲酸铵
1g
10g 0.63g
5g
10g 0.63g
1g
20g 0.63g
配方4
50g /
50g
配方4（12） 1g 50g
0.63g
C-P冻干赋形剂的选择
4211756
4310620 198200689 202061484 143631775 145411185 78030032 76742254 33281636 33128166 11829746 11587350
3931971 3763507
浓度值
39.82 43.42 16.57 16.15 7.66 7.63 3.76 3.76 1.95 2.00 1.06
• 5.4 有符合ISO15194国际约定校准物,它定义被测量;无国际约定参考测量程序和原级校准品, 未计量学溯源到SI的情况
• 5.5 有国际约定校准物（非一级），但无国际约定参考测量程序，未计量学溯源到SI的情况

关于体外诊断试剂校准品溯源和质控品赋值的溯源性说明

天津市体外诊断试剂校准品和质控品技术审查要点1范围本文规定了对建立或确认测量正确度为目的的校准品和质控品赋值的计量学溯源性进行确认的方法，校准品和质控品由生产企业提供，作为体外诊断试剂的一部分或与其一起使用。

适用于体外诊断试剂校准品和质控品的技术审查。

2规范性引用文件下列文件中的条款通过本说明的引用而成为本说明的条款。

凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本说明，然而，鼓励根据本说明达成协议的各方研究是否可以使用这些文件的最新版本。

凡是注日期的引用文件，其最新版本适用于本说明。

GB/T 21415 - 2008/ISO 17511: 2003 体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源GB/T 19702 - 2005/ISO 15193: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考测量程序的说明GB/T 19703 - 2005/ISO 15194: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考物质的说明3术语与定义下列术语与定义适用于本说明3.1计量学溯源性 metrological traceability通过一条具有规定不确定度的不间断的比较链，使测量标准的值能够与规定的参考标准，通常与国家标准或国际标准联系起来的特性。

3.2国际标准品具有最高的计量学特性，其值不必参考相同量的其他标准，被指定或普遍承认的测量标准。

3.3国家标准品用国际标准品标定的，或我国自行研制的(尚无国际标准品者)用于微生物(或其产物)的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清。

3.4企业标准品通过与相同量的国际（国家）标准品和/或进口（国产）试剂比对而定值的测量标准。

3.5浓储液使用国家标准品和/或企业标准品赋值，作为企业标准品和或校准品配制过程中的母液。

3.6校准品 Calibritaor具有在校准函数中用作独立变量值的参考物质。

体外诊断试剂校准品物、质控品物研究技术指导原则

体外诊断试剂校准品（物）、质控品（物）研究技术指导原则体外诊断试剂校准品（物）（包括真实度控制品）、质控品（物）（简称校准品、质控品）是实现体外诊断试剂临床检测及监督检验结果准确一致的主要工具，也是保证量值有效传递的计量实物标准。

校准品、质控品研究技术资料应包括产品技术要求、试验方法等重要信息，是指导注册申请人（简称申请人）单独申请注册校准品、质控品的重要技术性文件之一。

本研究技术指导原则基于国家食品药品监督管理局《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》、《医疗器械标准管理方法》的相关规定。

参考国际标准化组织（ISO）、美国食品药品监督管理局（FDA）、临床化学国际联合会（IFCC）等有关体外诊断试剂方面的指南，对编写的格式及各项内容的要求进行了详细的说明。

其目的是为体外诊断试剂校准品、质控品单独注册申报进行原则性的指导，同时，也为注册管理部门审核体外诊断试剂校准品、质控品提供参考。

由于校准品、质控品种类多、范围广、临床使用重要性强且使用目的差别大，因此，申请人应根据产品特点及临床使用目的编写技术资料，以便于关注者获取准确的信息。

申请人应该提供校准品、质控品产品标准和技术资料，技术资料的要求参见《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》。

产品标准格式和具体内容如下（不限于）：一、范围应明确陈述本标准规范的对象和所涉及的方面，指明使用的界限。

二、规范性引用文件应包括引导语和规范性引用文件的一览表。

一览表中引用文件的排列顺序为：国家标准、行业标准、国际标准及规范性文件等。

例如：下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。

凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。

凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。

GB/T 1.1-2000 标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写规则GB/T 191-2000 包装储运图示标志YY 0466-2003 医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号ISO 17511 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量校准品和质控物质赋值的计量学溯源性ISO 18153 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量校准品和控制物质中酶催化浓度赋值的计量学溯源性三、分类和组成及其它（一）组成成份应说明主要组成成份及其生物学来源。

体外诊断试剂校准品量值溯源报告赋...

体外诊断试剂校准品量值溯源报告赋...25-羟基维⽣素D测定试剂盒（免疫荧光法）校准品溯源报告1.⽬的制备性能稳定的⼯作校准品，⽤作25-羟基维⽣素D测定试剂盒（免疫荧光法）的质控控制。

2.范围适⽤于25-羟基维⽣素D测定试剂盒（免疫荧光法）校准品的溯源、制备、赋值。

3.制备过程3.1材料（1）⾼纯度的25-羟基维⽣素D抗原（纯度≥99%）。

（2）采⽤标准⼩⽜⾎清作为基质。

3.2制备⽅法取适量⾼纯度的25-羟基维⽣素D抗原（纯度≥99%），⽤标准⼩⽜⾎清将其稀释成约6.5、20、30、50、100ng/mL。

4.浓度测定、赋值过程4.1试剂参考测量程序：Immunodiagnostic Systems Limited⽣产的25羟基维⽣素D检测试剂盒（酶联免疫法），注册证号：国械注进20172402311。

常规测量程序：****⽣物25羟基维⽣素D测定试剂盒（免疫荧光法）、⼲式免疫荧光分析仪；有证参考物质：NIST SRM1950。

4.2赋值流程按下图的溯源流程对制备的⼯作校准品进⾏赋值。

校准物质程序实施4.2.1操作步骤4.2.1.1制造商选定测量程序（参考测量程序）的校准按《GB/T21415-2008/ISO17511:2003体外诊断医疗器械⽣物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》4.2.2f 要求:制造商选定测量程序应是⼀个或多个现有⼀级或⼆级校准品校准的测量系统。

⽤参考测量程序重复测量NIST SRM1950，对测量结果进⾏Z 检验，验证测量值是否与参考物质的理论值存在显著差异。

Z 检验⼀般⽤于⼤样本(即样本容量⼤于30)平均值差异性检验的⽅法。

它是⽤标准正态分布的理论来推断差异发⽣的概率，从⽽⽐较两个平均数的差异是否显著。

另外，对于Z 检验我国的统计学教材⼤多采⽤U 检验的说法。

⽽国外英⽂统计学书籍，⼤多采⽤Z 检验。

在δ已知的情况下，单个平均数的显著性检验—u 检验（u-test）统计量计算公式如下：计量学溯源国际公认参考测量程序NIST SRM1950制造商⼯作校准品IVD 制造商内部参考测量程序：ImmunodiagnosticSystems Limited ⽣产的25羟基维⽣素D 检测试剂盒（酶联免疫法）IVD 常设测量程序本公司产品多次测量制造商产品校准品IVD 制造商常规测量程序临床样本临床检测结果中检所或相关组织****IVD 制造商终端⽤户n0δu x u -=参考测量程序校准结果如下：NIST SRM1950（24.78±0.77ng/ml,k=2）参考测量程序测量值24.7626.0825.5825.7623.1223.1823.1224.8226.2224.1623.0424.7623.0026.6425.5026.3025.1422.8425.1026.2023.2824.7826.1624.3422.8424.4024.6225.1226.2223.8625.5626.4223.0825.5026.7625.2424.6823.1224.9426.1025.6825.54NIST SRM1950的理论值u 0=24.78ng/mL，包含因⼦k 取2，则不确定度（δ）取值为0.385ng/mL，经计算，统计量u=1.122校准结果显⽰，参考测量程序检测结果与理论值差异不明显，测量误差由随机因素造成，可⽤y=x 公式⽤于参考测量程序对⼯作校准品赋值,不必引⼊校正因⼦。

体外诊断医疗器械—生物样品中量的测量—校准品和控制物质赋值的计量学溯源性ISO 17511

• 常规通常检验医学可提供400～700类量的结果。其中这些量中的大多数，因为仅由（参考）测量程序组成一个计量上的较高步骤、或因测量程序和（参考）校准品组成两个较高步骤等，终止了产品校准品赋值上计量的可追溯性。原因是许多这样的量通常和具有临床上相关性质的分子种类混合物有关，但是，这些比例各异的分子具有不同的结构和相对分子量，如：糖蛋白。 • 根据计量学溯源至SI的可能性及测量程序和校准品的不同计量水平的可获得性，证实了有如下五种典型的计量学溯源链的上端。 • a)测量结果可以在计量上溯源至SI的量。有可用的一级参考测量程序和一个或多个（经认定的）一级参考物质（用作校准品）。达到这样水平的有约25～30个类型的量，具有良好确定的组分，如：一些电解质、代谢物、甾体激素和一些甲状腺激素。在医学实验室提供的常规结果中，这些量占较大部分（见4.2.2， 5.2，图1和图2）。
目次................................................................................................................................................ 前言……………………………………………………………………………………………… 引言……………………………………………………………………………………………… 1 范围……………………………………………………………………………………………. 2 规范性引用文件………………………………………………………………………………. 3 术语和定义…………………………………………………………………………………… 4 计量学溯源链和校准等级…………………………………………………………………… 4.1 原理…………………………………………………………………………………………. 4.2 结构和命名 .................................................................................................................................... 4.3 建立计量溯源性需考虑的问题 .................................................................................................... 4.4 参考物质的功能 ............................................................................................................................ 5 校准传递方案 ................................................................................................................................... 5.1 可获得性和结构 ............................................................................................................................ 5.2 具有一级参考测量程序和一级校准品、能在计量上溯源到 SI 的情况.................................. 5.3 有国际约定参考测量程序（非一级）和国际约定校准品，不能在计量上溯源至 SI 的情况 ............................................................................................................................................ 5.4 具有国际约定参考测量程序（非一级），无国际约定校准品，不能在计量上溯源至 SI 的情况 ........................................................................................................................................ 5.5 具有国际约定校准品（非一级），但无国际约定参考测量程序，不能在计量上溯源至 SI 的情况................................................................................................................................... 5.6 具有制造商选定测量程序，但既无国际约定参考测量程序，也无国际约定校准品，不能在计量上溯源到 SI 的情况................................................................................................... 5.7 正确度控制品 ................................................................................................................................. 6 测量不确定度表达 ........................................................................................................................... 7 计量上可溯源校准的确认 ............................................................................................................... 8 体外诊断医疗器械使用说明中应给出的计量溯源性信息............................................................ 参考文献 ...............................................................................................................................................

体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求

体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求
溯源相关术语
参考物质
有证参考物质
测量标准
校准物质
不
确
定
质量
度
控制物质
和
互
换
参照对象
性
PPT文档演模板
体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求
关系
质量控制物质校准物质
有证参考物质参考物质
H&S H&S C&U C&U
IQC&EQA CAL
CAL、ME 测量标准
PPT文档演模板
体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求
定义
每一校准等级对不确定度的贡献要考虑：不确定度的评定文件，每一校准等级又包括两个方面的来源（校准物质、校准过程）除了校准贡献外，同时还应有校准物特性和方法特性方面的贡献：主要有均匀性、稳定性。
PPT文档演模板
体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求
体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求
PPT文档演模板
2020/11/4
体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求
序言：
题目注册检测中的要求，而不是指检测机构的要求，和大家分享的主要是围绕这些要求我们该如何实施，实现真正意义上的量值可溯源，我们知道注册检测是对产品性能特征的复核性验证试验，而检测中并未进行溯源性验证方面的试验，事实上是完全建立量值可溯源的基础之上，也就是说，注册检测最重要也是最主要的隐含条件是测量结果的溯源性已建立。注册检测中的溯源要求和国家/国际上相关标准文件的要求是一致的，没有特殊的。谈到溯源，大家第一个想到的就是ISO标准，想必 GB/T 21415(ISO 17511)的内容培训大家都接受了很多，在这里就不逐条对该标准说明，汇报的内容主要是参照以下文件，结合一些实例谈谈我们围绕诸多的要求如何来实现量值溯源：

体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求

2 质量控制
通过注册检测，可以有效控制生产企业的质量标准，提供高质量的诊断试剂。
溯源性要求对试剂注册检测的必要性和影响
1
必要性
溯源性要求能够追踪试剂的源头，确保试剂的质量和安全性。对注册检测来说，是不可或缺的一环。

影响
溯源性要求的落实，能够促使企业更加规范和严格生产管理，提高产品质量和安全性。
体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求
为确保体外诊断试剂的质量和安全性，溯源性要求在注册检测过程中显得尤为重要。本演讲将介绍溯源性要求的重要性和影响，并探讨溯源性检测的方法和未来发展。
研究背景和意义
了解体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求，对于保障公众健康和加强医疗领域的质量控制具有至关重要的意义。
体外诊断试剂的基本概念和种类
基本概念
体外诊断试剂是指在体外进行的对人类样本进行检测的试剂。包括血液、尿液、唾液等样本的检测。
种类
常见的体外诊断试剂包括血糖仪、血液凝固时间检测试剂、心肌肌钙蛋白测定试剂等。
体外诊断试剂注册检测的重要性
1 保障公众健康
注册检测能够确保体外诊断试剂的质量和安全性，为公众的健康提供保障。
溯源性检测的未来发展方向和应用前景
技术创新
随着生物技术的不断发展，溯源性检测将有更多的技术手段和方法可供选择。
应用拓展
溯源性检测不仅在医疗领域有应用价值，还可以应用于食品安全和环境监测等领域。
溯源性检测的主要方案和技术手段
方案一
通过建立完整的供应链追踪体系，确保试剂的质量和溯源性。
方案二
利用先进的生物技术手段，对试剂进行基因序列分析，实现溯源目标。
溯源性检测存在的问题和挑战
1 数据标准化

体外诊断试剂校准品物、质控品物研究技术指导原则

本研究技术指导原则基于国家食品药品监督管理局《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》、《医疗器械标准管理方法》的相关规定。

其目的是为体外诊断试剂校准品、质控品单独注册申报进行原则性的指导，同时，也为注册管理部门审核体外诊断试剂校准品、质控品提供参考。

申请人应该提供校准品、质控品产品标准和技术资料，技术资料的要求参见《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》。

产品标准格式和具体内容如下（不限于）：一、范围应明确陈述本标准规范的对象和所涉及的方面，指明使用的界限。

二、规范性引用文件应包括引导语和规范性引用文件的一览表。

一览表中引用文件的排列顺序为：国家标准、行业标准、国际标准及规范性文件等。

例如：下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。

凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。

关于体外诊断试剂校准品溯源和质控品赋值的溯源性说明.pdf

适用于体外诊断试剂校准品和质控品的技术审查。

2规范性引用文件下列文件中的条款通过本说明的引用而成为本说明的条款。

凡是注日期的引用文件，其最新版本适用于本说明。

3.2国际标准品具有最高的计量学特性，其值不必参考相同量的其他标准，被指定或普遍承认的测量标准。

3.4企业标准品通过与相同量的国际（国家）标准品和/或进口（国产）试剂比对而定值的测量标准。

3.5浓储液使用国家标准品和/或企业标准品赋值，作为企业标准品和或校准品配制过程中的母液。

3.6校准品 Calibritaor具有在校准函数中用作独立变量值的参考物质。

体外诊断试剂溯源性

体外诊断试剂溯源性溯源性1、计量学溯源性: 遁过一条具有规定不确定度的不间断的比较链，使测量结果或测量标准的值能够与规定的参考标准，通常是与国家标准或国际标准联系起来的特性。

注1：通过校准传递方案确定的（参考）测量程序实现每一步比较。

注2：溯源性有几种类型。

本标准使用术语“计量学溯源性”。

校准传递方案：使用相同类型量的较高级参考物质，对特定顺序的测量程序进行校准，用于对参考物质进行赋值的过程的详细描述。

2、一级参考物质：具有最高计量特性的参考物质，由一级参考测量程序赋值。

一级参考测量程序：具有最高级计量学特性的参考测量程序，其操作能够被充分描述和理解，可用国际单位制(SI)单位表示完整的不确定度，不必使用测量的量的测量标准为参考，结果即可接受。

3、参考物质：具有一种或多种足够均匀和很好地确定了酌特性，用以校准测量装置、评价测量方法或给材料赋值的一种材料或物质。

注：词“均一”指肉眼可见的物质的物理均一性，不是分析物分子间的微观不均一性。

4、溯源性：通过一条连续（不间断）的比较链〔在一定的误差条件下〕，使病人样品检测结果与国际或国家的参考系统〔在参考实验室，使用参考方法、参考品得到的结果〕联系起来的特性。

说明结果准确的依据。

为了领会可追溯性。

为此，检验结果除了在分析性能（如精密度、正确度、检测范围、分析特异性、分析灵敏度、参考区间等）有足够的证据外；还应显示结果量值在计量单位一致的前提下，和参考方法、或以参考品校准后的方法对病人样品检测结果量相同的依据。

这就是追求检验结果的可溯源。

5、值的溯源性步骤6、一级标准品（原级参考物）：是已经确定的稳定而均一的物质，其数值已由决定性方法确定或由高度准确的若干方法确定，所含杂质已经定量。

用于校正决定性方法，评价和校正参考方法以及为“二级标准品”定值。

一级校准品应具有由一级参考测量程序所赋的值和测量不确定度，通过正式的实验室间验证实验，包括互换性的评估。

注1：一级校准物质的制备和验证应由国际组织负责。

关于体外诊断试剂中标准品或校准品定值的溯源问题

欧盟关于体外诊断用品导则《Directive 98/79/EC》中一项关键内容是对体外诊断用品的溯源性要求：“校准物质和/或质控物质定值的溯源性必须通过已有的高一级的参考方法和/或参考物质予以保证"。

上述导则是法律文件, 各成员国必须实行。

欧盟关于体外诊断用品导则的实施意味着体外诊断用品的量值溯源问题已上升到了法律高度。

为配合欧盟体外诊断用品导则的实施，国际标准化组织（ISO）已于1999年起草了5个相关的ISO标准文件，其中与生产厂家和临床实验室关系密切的是ISO/CD 17511“校准物质和质控物质定值的计量学溯源性”和ISO/CD 18153“酶催化浓度校准物质和质控物质定值的计量学溯源性”。

鉴于上述欧盟导则和ISO标准的出现及其潜在的国际影响，美国计量权威机构国家标准与技术研究所（NIST）与国家临床实验室标准委员会（NCCLS）合作，在疾病控制与预防中心（CDC）、高级医学技术联合会（AdvaMed）、病理学协会（CAP）和临床化学学会（AACC）的支持下，召集美国和欧洲有关专家座谈关于临床实验室检验和体外诊断检验系统的量值溯源问题，座谈会的目的是对量值溯源的必要性做出说明，以便生产厂家执行国际标准，同时也为了提高临床检验数据的可比性，从而促进临床诊断和治疗的有效性。

一、量值的溯源性ISO对溯源性的定义如下：测量结果或标准量值的属性，它使测量结果或标准量值通过连续的比较链与给定的标准联系起来，给定的标准通常是国家或国际标准，比较链中的每一步比较都有给定的不确定度。

溯源性解决的是测定结果的正确性问题，即测定均值与真值的一致程度。

理论上溯源性不解决正确性以外的测定质量问题。

目前临床检验量值的溯源性要求主要体现在两个环节，一是产品的校准物定值，二是临床检验结果，对象分别是产品的生产企业和临床实验室。

目前绝大多数临床实验室使用商品化的试剂盒，因此企业生产的校准物的溯源性显得更为重要。

体外诊断试剂校准品、质控品研究技术指导原则

体外诊断试剂校准品、质控品研究技术指导原则体外诊断试剂校准品（物）（包括真实度控制品）、质控品（物）（简称校准品、质控品）是实现体外诊断试剂临床检测及监督检验结果准确一致的主要工具，也是保证量值传递的实物计量标准。

本研究技术指导原则根据国家食品药品监督管理局《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》、《医疗器械标准管理方法》、《生物制品规程》（2000版）等相关规定，参考国际标准化组织（ISO）、美国食品药品监督管理局（FDA）、临床化学国际联合会（IFCC）等有关体外诊断试剂方面的指南，对编写的格式及各项内容的要求进行了详细的说明。

其目的是为体外诊断试剂校准品、质控品单独注册申报进行原则性的指导，同时，也为注册检验及审评部门审核体外诊断试剂校准品、质控品提供参考。

本指导原则并不适用于质控菌株。

由于校准品、质控品种类多、范围广、临床使用重要性强，因此，申请人应根据产品特点及临床使用目的编写技术资料，以便于关注者获取准确的信息。

申请人应提供申请注册校准品、质控品的产品标准和技术资料，技术资料的要求参见《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》。

产品标准可参见本技术指导原则。

1 范围应明确陈述本标准规范的对象和所涉及的方面，指明使用的范围。

2 规范性引用文件应包括引导语和规范性引用文件的一览表。

3 分类和组成及其它3.1 组成成份应说明校准品、质控品的主要组成成份及其生物学来源。

3.2 标示值应注明校准品赋值及测量不确定度、质控品的赋值及参考范围，非定值质控品可通过标示目标浓度（如：低、高、中）来表示。

3.3规格应注明校准品、质控品的包装规格。

3.4用途应详细注明校准品、质控品的预期用途。

3.5稳定性应提供至少一批成品在实际储存条件下保存至有效期后的稳定性、开瓶稳定性研究资料。

浅谈体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求

浅谈体外诊断试剂注册检测中的溯源性要求贺学英廖晓曼杜海鸥（北京市医疗器械检验所）1997医学部免疫学博士学位，副研究员。

现任全国医用临床检验实验室和体外诊断系统标准化技术委员会秘书长，北京市医疗器械检验所生物相容性检验室副主任（主持工作）。

本文将简要介绍体外诊断试剂监管的相关法规，对注册检验中有关溯源性的重要技术文件作概要性阐述，并就目前在注册检验中涉及溯源性的问题进行初步分析。

在我国，对医疗器械的监管主要是依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第276号，以下简称《条例》)及《医疗器械注册管理办法》（局令16号，以下简称《局令16号》）进行。

作为医疗器械的重要组成部分，体外诊断试剂又具有其自身特点，除《条例》和《局令16号》外，体外诊断试剂监管的专用法规有：《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（以下简称《管理办法》）、《体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）》、《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》、《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》、《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》及《体外诊断试剂说明书编写指导原则》。

药品监督管理部门依照法定程序，根据注册申请人的申请，对由注册申请人针对拟上市销售产品的安全性、有效性、质量可控性所进行的研究及其结果实施的系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程称为注册；根据《管理办法》第五条规定，我国体外诊断试剂实行分类注册管理，即：境内第一类体外诊断试剂由设区的市级药品监督管理机构审查，批准后发给医疗器械注册证书；境内第二类体外诊断试剂由省、自治区、直辖市药品监督管理部门审查，批准后发给医疗器械注册证书；境内第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书；境外体外诊断试剂由国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书；台湾、香港、澳门地区体外诊断试剂的注册，参照境外医疗器械办理。

第三类体外诊断试剂是属于高风险的品种，主要包括以下8类试剂：1）与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂； 2）与血型、组织配型相关的试剂；3）与人类基因检测相关的试剂； 4）与遗传性疾病相关的试剂；5）与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂； 6）与治疗药物作用靶点检测相关的试剂7）与肿瘤标志物检测相关的试剂 8）与变态反应（过敏原）相关的试剂。

关于体外诊断试剂校准品溯源和质控品赋值的溯源性说明

天津市体外诊断试剂校准品和质控品技术审查要点1范围本文规定了对建立或确认测量正确度为目的的校准品和质控品赋值的计量学溯源性进行确认的方法;校准品和质控品由生产企业提供;作为体外诊断试剂的一部分或与其一起使用..适用于体外诊断试剂校准品和质控品的技术审查..2规范性引用文件下列文件中的条款通过本说明的引用而成为本说明的条款..凡是注日期的引用文件;其随后所有的修改单不包括勘误的内容或修订版均不适用于本说明;然而;鼓励根据本说明达成协议的各方研究是否可以使用这些文件的最新版本..凡是注日期的引用文件;其最新版本适用于本说明..GB/T 21415 - 2008/ISO 17511: 2003 体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源GB/T 19702 - 2005/ISO 15193: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考测量程序的说明GB/T 19703 - 2005/ISO 15194: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考物质的说明3术语与定义下列术语与定义适用于本说明3.1计量学溯源性metrological traceability通过一条具有规定不确定度的不间断的比较链;使测量标准的值能够与规定的参考标准;通常与国家标准或国际标准联系起来的特性..3.2国际标准品具有最高的计量学特性;其值不必参考相同量的其他标准;被指定或普遍承认的测量标准..3.3国家标准品用国际标准品标定的;或我国自行研制的尚无国际标准品者用于微生物或其产物的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清..3.4企业标准品通过与相同量的国际国家标准品和/或进口国产试剂比对而定值的测量标准..3.5浓储液使用国家标准品和/或企业标准品赋值;作为企业标准品和或校准品配制过程中的母液..3.6校准品Calibritaor具有在校准函数中用作独立变量值的参考物质..3.7质控品用于控制结果的准确性和重复性的物质..3.8测量准确度accuracy of measurement测量结果与被测量真值之间的一致程度..4要求应提供校准品的溯源性资料;计量学溯源链的说明应始于该产品的值;止于计量上最高参考标准..校准品如有互换性;应提供互换性研究资料..应至少提供一批校准品靶值的赋值程序及测量不确定度资料;校准品如有互换性;应提供互换性验证时对其赋值进行统计学处理、修订的研究资料..质控品需提供质控品赋值的详细资料;包括来源、赋值、性能测定等..根据计量学溯源至SI的可能性及测量程序和校准品的不同计量水平的可获得性;将计量学溯源链的上端分为以下几种：4.1测量结果可以在计量上溯源至国家国际标准品的量..有可用的国家国际标准品作为参考物质;校准品配制过程中使用国家国际标准品作为参照..溯源至国家国际标准品;需详细提供国家国际标准品相关信息;如使用说明书、批号、质量要求、有效期和装量等..确保校准品准确性、精密性、稳定性..4.2测量结果不能在计量上溯源至国家国际标准品的量..无可用的国家国际标准品作为参考物质;生产企业需建立自用的标准品;即企业标准品;校准品配制过程以企业标准品为参照;确保校准品准确性、精密性、稳定性..企业标准品溯源至目前已有批文的进口国家试剂或者得到行业内普遍认可的试剂..生产企业提供该试剂的详细资料;包括厂商、来源、注册证号、相关性能指标等..溯源至企业标准品;生产企业提供企业标准品溯源及制备过程;包括具体溯源链、实验方法、数据及统计分析等详细资料..生产企业需提供校准品的制备方法;包括原料的选择、校准品制备、定值过程及试验资料;涉及的主要原料应进行列举;对于外购的主要原材料;详述外购原材料的名称及来源生物学、化学等;外购方名称;提交外购方提供的该原材料的性能指标及检验证书如有;详述生产企业对该原材料技术指标的要求以及生产企业确定该原材料为主要原材料的依据;如验证试验方案、结果及结论..4.3准确性准确性的评价包括与国家国际标准品和或企业标准品的偏差分析、回收试验和方法学比对;企业可根据实际情况选择合理方法进行研究..其中相对偏差应在±10%范围内;回收率应在85%~115%范围内..4.4精密性校准品的精密性应满足瓶内、瓶间CV<10%..4.5稳定性效期稳定性：生产企业应规定产品的有效期;到效期后的校准品检测准确性和精密性;应符合4.3~4.4的要求..热稳定性：检测校准品准确性和精密性;应符合4.3~4.4的要求..5试验方法5.1校准品溯源性5.1.1主要原材料的选择选择抗原抗体或纯品;按照4.2提供原料选择资料..选用由生产企业推荐或经实验证明可使用的缓冲液作为稀释液;如可采用牛血清、人血清、5%牛血清白蛋白或人白蛋白溶液..详述缓冲液选择的试验资料..5.1.2企业标准品的建立5.1.2.1浓储液的配制将抗原抗体或纯品按照说明书要求操作;获得溶液..操作过程确保准确..根据实际需要可将其配制成一定浓度的溶液作为浓储液..用缓冲液将浓储液按照一定比例稀释;按照4.1要求使用国家国际标准品进行标定..浓度乘以稀释倍数为浓储液浓度;重复测定3次;平均值为浓储液最终浓度..如无国家国际标准品;则按照 4.2要求选择进口国产试剂进行标定;浓储液溯源至国家国际标准品或进口国产试剂..5.1.2.2企业标准品配制根据产品的测定范围;确定企业标准品浓度;使用稀释液将抗原抗体、纯品或浓储液稀释到所需浓度;按照4.1、4.2对企业标准品进行标定..如需要可通过添加稀释液和浓储液调整企业标准品浓度;经3次及以上反复测定;确定企业标准品浓度..企业标准品溯源至至国家国际标准品或进口国产试剂..5.1.3校准品的配制根据校准品理论浓度及配制体积;计算确定稀释液及抗原抗体、纯品或浓储液所需量..准确移取稀释液和抗原抗体、纯品或浓储液配制成校准品;按照4.1、4.2对校准品进行标定..如需要可通过添加稀释液和浓储液调整校准品浓度;经3次及以上反复测定;确保校准品性能符合4.3、4.4、4.5要求;校准品溯源至国家国际标准品或企业标准品..5.1.4准确性5.1.4.1与国家国际标准品或企业标准品的比对研究确定参考物质;配制校准品;以参考物质测定校准品浓度;计算相对偏差;根据公式：相对偏差=测定浓度-理论浓度×100%;结果应符合4.3的要求..5.1.4.2回收试验选择一定浓度的检测样本;分为体积相同的3-4份;在其中的2-3份中加入不同量的待测物;配制成2-3个不同加入浓度的回收样本;计算加入的待测物的浓度..在领一份样本中加入同样两的无被测物的溶剂;制成基础样本..对回收样本和基础样本进行测定;通常对样本进行2-3次重复分析;取其均值进行计算..计算回收率：回收率1 =计算平均回收率：平均回收率=回收率应符合4.3的要求..注：加入的标准液体积一般在样本体积的10%以内；并且保证在加样过程中的取样准确度..加入待测物的浓度：在保证总浓度在方法分析测量范围内;尽量使加入标准液后样本中的被测物浓度达到医学决定水平..标准物浓度：因为标准物溶液加入体积不到10%;为保证得到不同浓度的回收样本;标准物的浓度应该足够高..5.1.4.3方法学比对采用参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的同类试剂作为参比方法;与生产企业试剂同时检测一批病人样品;从测定结果间的差异了解生产企业试剂与参比方法间的偏倚..如偏倚很小或在允许的误差范围内;说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符;对同一份临床样本的医学解释;生产企业试剂与参比方法相比不会产生差异结果..在实施方法学比对前;应分别对生产企业试剂和参比试剂进行初步评估;只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验..方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析..5.1.5精密性随机抽取校准品进行精密性测定;每个浓度的校准品随机抽取10支;用生产企业试剂进行检测..每支校准品测试1次;计算平均浓度值X1和标准差S1；另外随机选取1支测试10次;计算平均浓度值X2和标准差S2..根据公式CV%=S12-S220.5/ X1×100;计算校准品的瓶内、瓶间重复性..应符合4.4的要求..5.1.6稳定性效期稳定性：到效期后的校准品按照5.1.4、5.1.5方法进行试验;应符合4.3~4.4的要求..热稳定性：取有效期内校准品按照37℃放置1天相当于2~8℃存放1.6个月;由剩余效期计算37℃放置天数;将校准品于37℃放置;按照5.1.4、5.1.5方法进行检测;校准品准确性和精密性;应符合4.3~4.4的要求..5.2质控品的建立如试剂盒有相应的国家参考品;则企业内部阳性/阴性参考品应参考国家参考品的项目设置..在不低于国家参考品要求的前提下;可以结合实际情况设置合理的内部阳性/阴性参考品..对于没有国家参考品的产品;申请人应根据产品性能验证的实际情况自行设定企业内部参考品;阳性参考品应着重考虑抗体滴度要求;阴性参考品则主要涉及对分析特异性交叉反应的验证情况..阳性参考品一般应含有高、中、低值..可将特异性质控血清归入阴性参考品..建立质控血清时;阳性/阴性参考品的数量应以能充分说明试剂盒性能为准;可根据试剂盒的实际性能指标规定质控血清的检出程度;如：阳性/阴性参考品符合率最低限度..应对阳性/阴性参考品中具体的参考品进行必要说明;包括必须检出的阳性参考品编号和必须不被检出的阴性参考品编号;以及可以检出阴性参考品编号和可以不检出的阳性参考品编号;如：特异性血清应归入必须不被检出的参考品;高值阳性参考品应归入必须被检出的参考品等..5.2.1质控品的配制质控品的成分应为与检测样本的基质相似或一样;可选择临床样本;或经试验验证的基质作为质控品配制的原料进行质控品的配制..临床样本的选择：用于质控品配制的样本应为去除溶血、黄疸、脂血、染菌的样本;为临床阴性和阳性血清和/或血浆样本..样本预处理：样本经过预处理后用于质控品的配制;包括灭活处理、离心处理等..质控品配制：将预处理后的临床样本进行定值;记录检测结果;根据所需质控品浓度添加稀释液或浓储液;调整质控品浓度;直至浓度达到生产企业要求..使用基质配制质控品过程可与此相同..5.2.2质控品的赋值对质控品进行3次检测;每次各测定10孔;计算平均浓度值X和标准偏差SD;根据质控要求;可选择X±3SD作为质控范围..5.2.3质控品性能测定按照5.1.4、5.1.5方法进行测定;应符合4.3~4.4要求..6参考文献[1].GB/T 21415 - 2008/ISO 17511: 2003 体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源[2].GB/T 19702 - 2005/ISO 15193: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考测量程序的说明[3].GB/T 19703 - 2005/ISO 15194: 2002 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量参考物质的说明[4].体外诊断试剂校准品、质控品研究技术指导原则[5].体外诊断试剂分析性能评估系列指导原则征求意见稿。

体外诊断试剂校准品溯源质控品定值及不确定度研究

体外诊断试剂校准品溯源质控品定值及不确定度研究1.引言体外诊断试剂校准品和质控品的溯源、定值和不确定度研究是确保体外诊断试剂在临床应用中准确可靠的关键环节。

校准品作为体外诊断试剂的基准，用于标定试剂中浓度未知的成分，而质控品则用于评估试剂在真实样本中的准确性和可重复性。

因此，对这些关键指标进行综合研究，对于体外诊断试剂的质量保证具有重要意义。

2.校准品溯源研究体外诊断试剂校准品的溯源研究是对其生产和准备过程的追溯。

首先通过确保原材料的质量，比如化学品的纯度和基准物质的认证，确保了校准品的基础。

其次，根据国家和国际标准要求对校准品的制备方法进行优化，并进行合理的验证和检测，消除外界因素对校准品的影响。

最后，通过严格的操作程序，确保了校准品的可追溯性和一致性。

3.质控品定值研究质控品的定值是通过与临床实际样本进行比对和校正来实现的。

首先选取一批临床患者样本，对其中的目标成分进行浓度测定，并作为实际值进行定值。

此外，还需要结合校准品的测定结果，对质控品的定值进行校准和修正，以确保其准确性和可靠性。

定值过程中还要考虑到试剂和仪器的不同批次对结果的影响，进行相应的修正。

不确定度是对测量结果的不确定程度的度量。

体外诊断试剂校准品和质控品的不确定度研究是评估测量结果可靠性的重要手段。

不确定度的估计需要考虑到多个因素的影响，包括测量器具的精度、校准品和质控品的不确定度、环境因素对实验结果的影响等。

通过建立数学模型和合理的统计方法，对这些因素进行综合分析，可以得出较为准确的不确定度估计结果。

5.结论体外诊断试剂校准品溯源质控品定值及不确定度研究是确保体外诊断试剂准确可靠的关键环节。

通过对校准品和质控品的生产过程进行追溯和优化，建立定值过程中的校准和修正方法，并对测量结果的不确定度进行研究，可以保证体外诊断试剂的质量和可靠性。

这些研究成果为临床诊断提供了准确的参考值，为医生提供了准确的诊断依据，同时也为医学研究提供了有效的工具和标准。

体外诊断试剂校准品（物）、质控品（物）研究技术指导原则

体外诊断试剂校准品（物）、质控品（物）研究技术指导原则体外诊断试剂校准品（物）、质控品（物）研究技术指导原则体外诊断试剂校准品（物）（包括真实度控制品）、质控品（物）（简称校准品、质控品）是实现体外诊断试剂临床检测及监督检验结果准确一致的主要工具，也是保证量值有效传递的计量实物标准。

本研究技术指导原则基于国家食品药品监督管理局《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》、《医疗器械标准管理方法》的相关规定。

其目的是为体外诊断试剂校准品、质控品单独注册申报进行原则性的指导，同时，也为注册管理部门审核体外诊断试剂校准品、质控品提供参考。

申请人应该提供校准品、质控品产品标准和技术资料，技术资料的要求参见《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》。

产品标准格式和具体内容如下（不限于）：一、范围应明确陈述本标准规范的对象和所涉及的方面，指明使用的界限。

二、规范性引用文件应包括引导语和规范性引用文件的一览表。

一览表中引用文件的排列顺序为：国家标准、行业标准、国际标准及规范性文件等。

例如：下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。

凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。

GB/T 1.1-2000 标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写规则GB/T 191-2000包装储运图示标志YY 0466-2003 医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号ISO 17511 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量校准品和质控物质赋值的计量学溯源性ISO 18153 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量校准品和控制物质中酶催化浓度赋值的计量学溯源性三、分类和组成及其它（一）组成成份应说明主要组成成份及其生物学来源。