关于工艺验证、确认中的重现性
确认与验证的区别
新版GMP条款：第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。
问题：该条款是否混淆了确认和验证的定义？新版中的确认和验证定义是否科学？讨论：1、根据新版术语释义，确认证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
验证是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
所以该条款将两者混为一谈，增加了大家对条款的误解。
正解是根据验证的结果确定是否批准工艺规程和操作规程。
验证只是证明工艺规程和操作规程的可靠性和重现性，而不是确认工艺参数。
2、条款对两者的定义欠妥，只是规定了对象的不同，而对其目的却表述的一模一样，都是证明达到预期结果。
两者的区别恰恰就在目的上。
确认是已经有了明确的要求或者标准，确认结果是证明对象与设计要求或标准的符合性验证是已经有了明确的目的（确保产品质量），验证结果是证明对象（过程）的可靠性和重现性看了GMP的讨论,常常谈到"验证",其实是确认(validation)的内容,觉得应该纠正过来:一不同的定义ISO9000-2000 3.8.5 验证verification通过提供客观证据对规定要求已得满足的认定注1:”已验证”一词用于表示相应的状态.注2:认定可包括下述活动,如:--变换方法进行计算;--将新设计规范与已证实的类似设计规范进行比较;--进行试验和演示;--文件发布前的评审.ISO9000-2000 3.8.6 确认validation通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定. 注1:”已确认”表示相应的状态.注2:确认所使用的条件可以是实际的或是模拟的.用这不同的定义来解释以下几个实例:洁净厂房的洁净度是否达到十万级,是需要验证的,可以用测试的方法来验证.但洁净度十万级的环境是否能满足生产的需要,是要通过对生产过程进行确认的.厂房熏蒸是个过程,应该用多少时间,用多少剂量可以达到预期目的,对这过程需要确认,而每次的熏蒸应该验证是否是用了这些时间和剂量.产品设计后,各技术指标是否达到(标准的)要求,要进行设计验证,一般用检测的方法,如心电监护仪的”频率响应”,超声诊断仪的”分辨率”,输液器的”连接牢固度”等等.但”频率响应”能否满足临床监护的需要/”分辨率”能否满足临床诊断的需要”连接牢固度”能否满足临床使用的需要是需要通过设计的确认来证实,二长期混淆的原因这二个定义显然是有区别的,在我们医药行业内,引入国外的GMP管理经验,但在翻译时,并没有仔细推敲,所以把validation 翻译成了”验证”,包括许多资料也是这样翻译的,如Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes 翻译为”无菌制药工艺的验证”([美]弗里德里克.卡利登编上海医药行业协会译).这样长期以来对这二个不同的定义混淆在一起,在执行GMP中也有模糊的理解.ISO9000对这二个概念进行了不同的定义,所以GB/T19000很准确地翻译成我们现在所用的验证和确认,包括YY/T0287 所用到的这二个定义.如”设计的验证”和”设计的确认”,如”当生产和服务提供过程的输出不能有后续的监视和测量加以验证时,组织应对任何这样的过程实施确认”,都区别了这二个概念.三/在概念混淆下的现状由于概念的混淆不清,目前有些应该确认的过程用验证所替代了,如果这样,质量保证的水平大为降低.,案例:制水(工艺用水)是个过程,这过程的结果是水达到预期的要求(如纯水/注射用水),是否能够达到要求,可以用检测的方法来验证,但生产中用检测的方法是不可能的,如某个技术要求的检测(试验)需要较长的周期(无菌检测需要14天),所以这样的制水过程是个特殊的过程,需要对这过程进行确认,这确认应该通过客观证据证明这个制水过程能够在相当长的时间持续地制备出符合要求的水,这确认过程包括了设备的安装验证(IQ)/制水系统的运行验证(OQ)和制水结果的性能验证(PQ)[Qualification直译是”资格”,这里译为验证更准确],其中的”PQ”是可以用检验的方法来验证的.这样经过确认,这系统运行的结果认为是能够满足要求的不需要再经过检验而投入生产.但目前很多的企业,把这过程用验证来来取代了确认,往往只检验了某次制水过程的结果.这保证水平有局限.这样的案例很多,如无菌医疗器械包装的确认等等.另外一个说法，就是确认一个设备或者系统，（Qualification），验证一个工艺（validation）。
工艺确认-工艺验证
1.工艺验证系列：第一节--工艺验证概述及传统工艺验证1.1.工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。
工艺验证不应该是一次性的事情。
鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。
1.2.工艺验证的一般原则工艺验证的方法和方针应该有文件记录，例如，在验证总计划中规定。
采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。
企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。
对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
工艺验证一般在支持性系统和设备确认完成后才可以开始。
在某些情况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。
用于工艺验证的分析方法已经过验证。
用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。
工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点。
如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
片剂工艺验证方案及报告
片剂工艺验证方案及报告一、项目背景咱们得明确一下背景。
这批片剂产品，是公司新研发的，针对的是市场需求，前景广阔。
但是，新产品就意味着新工艺，咱们得验证一下这个工艺的可行性、稳定性和重现性。
二、工艺流程1.原料准备原料这东西，得讲究质量。
咱们先对原料进行检验，确保符合标准。
然后，进行预处理，包括粉碎、过筛等，保证原料的细度和均匀度。
2.混合混合是关键步骤。
咱们采用高速混合机，确保物料混合均匀。
同时，控制好混合时间和温度，防止物料过度混合或者干燥。
3.制粒制粒这批片剂，得先制粒。
制粒过程中，要注意控制好颗粒的大小、形状和均匀度。
采用合适的制粒设备，确保颗粒质量。
4.干燥颗粒制好了，得干燥。
选用合适的干燥设备，控制好干燥温度和时间，保证颗粒的含水量达到标准。
5.压片压片这步，讲究的就是压力和速度。
选用合适的压片机，调整好压力和速度，确保片剂的形状、大小和硬度符合要求。
6.包衣包衣是为了保护片剂，提高稳定性。
选用合适的包衣材料和设备，控制好包衣厚度和均匀度。
7.质量检验每一步都得检验，确保产品质量。
从原料到成品，每个环节都要严格把关。
三、验证方案1.验证目的验证这个工艺，主要是为了确认工艺的可行性、稳定性和重现性，确保产品质量。
2.验证方法（1）原料检验：按照原料质量标准进行检验，确保合格。
（2）过程控制：对每个工艺环节进行监控，记录数据，分析问题。
（3）成品检验：按照成品质量标准进行检验，确保合格。
3.验证过程（1）小试：先进行小规模试验，摸索工艺参数，找出最佳条件。
（2）中试：在小试的基础上，进行中试，验证工艺的稳定性。
（3）生产验证：在生产线上进行验证，确保工艺在大规模生产中的可行性。
四、验证结果与分析1.验证结果经过验证，原料、过程和成品均符合质量标准，工艺稳定可靠。
2.结果分析（1）原料检验合格，说明原料质量稳定。
（2）过程控制数据表明，工艺参数设置合理，操作过程稳定。
（3）成品检验合格，说明产品质量达到预期目标。
工艺验证资料
㈠厂房验证 适应工艺流程的厂房布局； 适应生产规模的空间和面积； 适应制药卫生的生产环境； 适应剂型要求的洁净度级别及 其 控制参数等。
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㈡设施验证
空气净化系统、工艺用水系 统、除尘系统等须符合设计 要求； 水、电、气、汽、冷等公用 工程系统满足工艺要求。
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㈢设备验证 设计、选型适应产品加工，满 足工艺批量要求； 安装、运行达到规定的各项技 术指标； 性能确认能符合各项工艺参数 要求。
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㈧计算机系统验证：
证实计算机系统能按设计程序持续、
可靠、重现的运行。
1，内容
计算机验证常用于工艺、质检、在线 清洗、在线灭菌，库房管理，物料控制，生 产、检验数据控制，数额平衡等。
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2，程序
〈1〉确认阶段
1）预确认： 系统定义---确定整个系统的流程； 系统设计---编制功能需求内容； 软件设计--- 软件系统的开发和管理。 2）安装、运行确认： 确认硬件安装符合技术要求； 证实系统或各部件在规定范围内运行的正 确性
擦拭法
10 ppm×A×E×C/D 0.001 ×F×A/G×C/D 洗液法在某一波长处测定吸收度 A<0.05abs ×E 30
2，微生物限度
一般微生物限度指标： 洗液法<50CFU ml （纯化水对照） 擦拭法<100CFU 棉签
3, 其他 如pH值、澄清度、定性等
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㈥检验方法验证：
为确保检验方法的准确、可靠进行 的验证。
5
“最差条件试验”
指导致失败几率比正常工艺
指以 控制指标的上下限为工艺 条件的试验。
6
（三） 验证与确认
验证：证明任何程序、生产过程、设备、
新版GMP对工艺验证要求及思路
新版GMP对工艺验证要求及思路内容工艺验证的新思路工艺验证的新思路工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
中国2010版收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据用这些数据确立科学证据证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。
FDA2011书面化的证据证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。
EU2001规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。
PIC/S2001确认的定义证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
验证的定义证明任何操作规程或方法、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验并保持持续的验证状态。
第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预定的目标一设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求二安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准三运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准四性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准五工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前应当验证其常规生产的适用性。
生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境或厂房、生产工艺、检验方法等发生变更时应当进行确认或验证。
工艺验证和再验证管理规定
l目的规范新工艺和更改后的工艺对生产及产品质量的适应性、可靠性、稳定性进行验证的步骤、方法、内容.2范围适用于本公司新工艺的实施以及工艺的变更、工艺条件变化时的工艺再验证.3责任技术部负责组织、监督本制度的实施.4内容4.1工艺验证的步骤4.1.1 有质量监控部门、计量部门、设备部门的验证结果,即质量控制有效、计量准确可行、设备运行良好并达到设计或其它要求的书面报告. 4.1.2 根据工艺验证的内容,成立由相关人员组成的工艺验证小组,明确组长及成员.4.1.3 组长应由有丰富工艺验证经验、熟悉GMP及生产工艺的有关负责人担任,负责起草该工艺的验证方案.4.1.4 工艺验证方案经公司验证总负责人批准实施.4.2 工艺验证的方法、内容4.2.1 根据需验证的目的,明确验证方法、内容.第 2 页/共 2 页4.2.2 要明确验证工作的具体验证人.4.2.3 确定数据收集方法及验证记录表.4.2.4验证应模拟不同的生产条件进行.4.2.5 用已经验证的质量控制方法来评估验证的产品或试验品质量.4.2.6 同一验证应不少于3次,结果应有较好的重现性.4.3 验证报告4.3.1 由工艺验证小组指定成员对工艺验证数据进行整理、起草工艺验证报告.4.3.2 由组长作出工艺验证的结论报告.4.3.3由组长将验证报告送验证总负责人审批,并签署批准文件.4.4 再验证的条件4.4.1 更改工艺、主要原材料变化、设备变动、控制方式改变、设备大修等均应进行工艺再验证.4.4.2 经验证后虽无任何变化,但正常生产两年后关键岗位一年后也应进行工艺再验证.4.4.3 法规要求改变,应进行工艺再验证.4.5 验证报告的保存方式、保存期限.工艺验证过程中所取得数据分析内容、验证方案等均由工艺验证小组负责整理成册,与验证报告一起交技术部存档,永久保存.。
生产工艺验证
生产工艺验证对生产工艺过程进行验证是十分重要的,为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。
众所周知，小试和中试成功后，在投入常规生产时出现各种问题，甚至无法生产的事例屡见不鲜，起原因即是在开发阶段没有进行必要的工艺验证。
当处方和工艺经批准注册后，在批准的工艺投入某一生产线进行常规生产前，也需要进行工艺验证。
此外，任何影响产品质量因素的变化，如供应商的变更、设备型号变更以及工艺条件的变更都应进行再验证。
验证方案的编、审批、实施，验证结果的汇总、报告、评价是十分重要的，验证文件应由各相关主管审核、批准。
一、产品确定处方和工艺前的预试验（一）、试验方案的设计在新的制剂产品开发过程中，首先要设计试验方案，对制剂的处方进行筛选并同时对生产采取的工艺进行探索，通常需考虑下述因素：①主药（活性成分）的理化性状；②根据常用量拟选择的含量规格达到片剂、胶囊剂项下各项质量要求拟设计的片重（胶囊重）；③选择的片剂形状、素片或包衣片包衣材料及溶剂、直径或胶囊型号、色泽和透明与否等等；④拟选择辅料的组成、比例，尤其是崩解剂和黏合剂的选择；⑤采用工艺路线以及工艺路线对生产质量和稳定性的可能影响等。
（二）、试验小结在完成预试验后应写出试验小结供申报批次确认。
二、新产品处方、工艺的确认和关键工序的验证①根据预试验小结，在初步完成处方筛选和确认工艺路线后进行3～5个试制批次供临床申报，连续成功批次不少于3批。
使用的质量标准分析方法需要经验证确定。
②在试制过程中对关键工序进行必要的验证，如对混合均匀度进行考察以便确定混合时间和转速、小丸装囊工序的磨损情况等等。
作为申报生产中试批次的依据。
③按照中国药典规定，通过不少于3各月加速稳定性试验和室温条件下的留样考察试验写出总结报告作为生产处方、工艺条件合理与否的技术支持数据。
药品生产工艺验证的研究
药品生产工艺验证的研究本文主要是参考了国内外一些关于药品生产控制和工艺方面的文献，来对药品生产的工艺内容进行研究，同时也对药品的生产验证必要性和方法进行相应的讨论。
标签：药品生产；工艺；验证研究引言：为了能够更好的保证药品质量的安全有效以及稳定，在药品开发过程中必须要选择合理的处理和生产工艺，这是保证药品质量的立足点，不管是药品的生产企业还是监督管理部门必须要对其重要性进行充分的认识。
1工艺验证组成1.1开发期验证。
首先从收到“试验工厂报告（RPP）”时，试验工厂的验证过程就已经开始了。
RPP主要是由药物研发部门进行撰写的，不仅包括推荐采用的处方说明，同时还包括制造说明等，在RPP中所给出的细节在一定程度上可能包括生产工艺历史，物理分宜以及数据分析和某些有限的稳定性数据等。
为了能够制定出符合相关标准的，有重现性的以及大规模生产合格的方法，在进行扩量的过程中将会涉及到比较多的以及必要的试生产。
所以，这些试生产不仅保留改动，还保留验证，验证所有的使用方法以及批量生产过程中所采用的相同。
如果最终的制造工艺规程制定了，验证工作就可以实施。
一般情况下，有一批产品会按中试的规模进行相应的验证。
最近提出了FDA预检查项目要求对这方面的数据进行评估，同时也是新药批准申报的主要前奏。
1.2关于预验证。
所谓的预验证主要是产品正式投入生产之前的质量活动，也适用在新产品或者是采用可能影响产品的特性以及修改工艺生产的产品，在产生上市之前进行验证。
预验证源自于无菌工艺的验证，严格的采用预期的标准验证作为主要的工艺验证的基础主要是经典的科学方法。
前提以及数据采集的行为在实施预验证的过程中，数据收集以及共有批准之前建立起所有的标准，一直到所需数据已经收集完成编入到报告为止。
对于验证灭菌的加工，预期验证是一个十分合适的方法，同时在工艺验证或者是产品验证当中也被广泛的采用。
多样试验的有效数据为评审人员提供了高度的信任，从而也能够使预期验证成为所有类型验证的选择。
关于工艺验证、确认中的重现性
+ 工艺重现性研究的主要目的是保证质量的 一致性，一 般至少需要对连续三批样品的 制备过程进行考察，详细记录制备过程的 工艺条件、操作参数、生产设备型号等， 及各批样品的质量检验结果。
+ 在第一阶段的研究中要有三批的工艺验证 数据，其批量不得低于商业化生产批量的 1/10，其产品不得上市销售。
+ 总的说来，最终的批量应该不超过代表批 量 的10倍。
是可接受的
– 的测试样品数量和项目远远大于正 常生产批
– 工艺验证批完成后通常会对批生产记录进行更 新
– 批次量和正式生产相适应
– 特定情况下，每批验证批做完可以单独准备一 个验证总结
+ 结合我国的法规，工艺验证的三个阶段划 分
+ 第一阶段：工艺设计 + 第二阶段：工艺性能确认（PPQ） + 第三阶段：生产工艺保持持续的验证状态
－标准化。 －重现性。通过对参数进行一系列的反复测试，确 定关键工艺参数并对关键工艺参数进行监控，持续 生产出符合预定用途和注册要求的产品。
+ 常见的验证方式： + （1）前验证：针对新的生产工艺或当工艺发生重大变
化时所进行的工艺验证应采用前验证的方式，在验证成 功结束之后才可以放行产品。工艺验证中所生产的产品 批量应与最终上市的产品批量相同。通常，工艺验证要 求进行连续三个成功批次的生产。首选的验证类型。 + （2）同步验证； + （3）回顾性验证； + （4）再验证：一项工艺、一个过程、一个系统、一个 设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的 验证，证实已验证的状态没有发生飘移。 ➢ 关键工序需要定期进行再验证。
工艺验证规程
目的:证实工艺过程确实能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品，证明工艺的可靠性和重现性。
适用范围:工艺验证通常采用前验证、同步验证、回顾性验证。
责任者：生产车间、设备管理、化验室。
内容：1．前验证新产品正式投产前按照设定的验证方案进行的验证。
适用于产品要求高，又没有历史资料，靠生产控制及成品检验不能确保产品质量的可靠性和重现性。
新产品工艺前期验证的必要条件：验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的研究开发资料，从现有的资料审查中应能确信：配方的设计、筛选及优选确已完成；中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定；相应的参数控制限已经摸清；已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括产品稳定性考察资料；至少完成了一批试生产，从中试放大至试生产没有出现过明显的“数据飘移”现象。
2．同步验证指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预期要求的活动。
其先决条件是：(1)有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；(2)有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性比较好；(3)对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。
同步验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，在这种试生产可以同时获得合格的产品和验证的结果即工艺的重现性和可靠性的依据。
3．回顾性验证现生产产品已上市，但未经充分的工艺验证，在此情况下通过某些测定及工艺检查所积累的历史数据进行统计分析以证明生产工艺条件适用性的验证。
回顾性验证的必要条件：至少有6批符合要求的数据，有20批以上的数据更好；检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以统计分析;批生产记录符合GMP要求，记录中有明确的工艺条件；有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态。
4.验证组织由生产副总经理担任验证领导小组组长，验证办公室具体安排实施验证，有关职能部门协助配合。
5.一般步骤5.1验证方案的制定验证方案为实施验证而制定一套包括验证题目、目的、范围、标准、步骤、记录、评价及结论的文件。
工艺确认-工艺验证
1.工艺验证系列：第一节--工艺验证概述及传统工艺验证1.1.工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。
工艺验证不应该是一次性的事情。
鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。
1.2.工艺验证的一般原则工艺验证的方法和方针应该有文件记录，例如，在验证总计划中规定。
采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。
企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。
对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
工艺验证一般在支持性系统和设备确认完成后才可以开始。
在某些情况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。
用于工艺验证的分析方法已经过验证。
用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。
工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点。
如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
(完整版)验证与确认管理规程
××××有限公司GMP管理文件一、目的：建立确认与验证管理规程，使公司的确认与验证管理工作有章可循，确保确认与验证质量。
二、适用范围：适用于本公司在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。
三、责任者：验证领导小组组长、验证领导小组成员、生技部经理、质管部经理、各部门及车间。
四、正文1、定义1.1确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
1.2验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
本文所涉及的“验证”包括确认、验证。
1.3安装确认：为确认安装或改造后的设施、系统和设备符合已批准的设计及制造商建议所作的各种查证及文件记录。
1.4关键质量属性：指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。
1.5工艺验证：为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。
1.6 模拟产品：与被验证产品物理性质和化学性质非常相似的物质材料。
在很多情况下，安慰剂具备与产品相似的理化特征，可以用来作为模拟产品。
1.7清洁验证：有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。
1.8设计确认：为确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证及文件记录。
1.9同步验证：在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品所有工艺和质量的评价即放行上市。
1.10性能确认：为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定（重现性好）运行所作的试车、查证及文件记录。
1.11用户需求：是指使用方对厂房、设施、设备或其他系统提出的要求及期望。
1.12运行确认：为确认已安装或改造后的设施、系统和设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》计算机化系统和确认与验证两个附录
《药品⽣产质量管理规范（2010年修订）》计算机化系统和确认与验证两个附录国家⾷品药品监督管理总局关于发布《药品⽣产质量管理规范(2010年修订)》计算机化系统和确认与验证两个附录的公告(2015年第54号)2015年05⽉26⽇发布根据《药品⽣产质量管理规范(2010年修订)》第三百⼀⼗条规定，现发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录，作为《药品⽣产质量管理规范(2010年修订)》配套⽂件，⾃2015年12⽉1⽇起施⾏。
特此公告。
附件：1.计算机化系统2.确认与验证⾷品药品监管总局2015年5⽉26⽇附件2确认与验证第⼀章范围第⼀条本附录适⽤于在药品⽣产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。
第⼆章原则第⼆条企业应当确定需要进⾏的确认或验证⼯作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。
确认与验证应当贯穿于产品⽣命周期的全过程。
第三章验证总计划第三条所有的确认与验证活动都应当事先计划。
确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类⽂件中详细说明。
第四条验证总计划应当⾄少包含以下信息：(⼀)确认与验证的基本原则;(⼆)确认与验证活动的组织机构及职责;(三)待确认或验证项⽬的概述;(四)确认或验证⽅案、报告的基本要求;(五)总体计划和⽇程安排;(六)在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理;(七)保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证;(⼋)所引⽤的⽂件、⽂献。
第五条对于⼤型和复杂的项⽬，可制订单独的项⽬验证总计划。
第四章⽂件第六条确认与验证⽅案应当经过审核和批准。
确认与验证⽅案应当详述关键要素和可接受标准。
第七条供应商或第三⽅提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的⽅案、数据或报告的适⽤性和符合性进⾏审核、批准。
第⼋条确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。
企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进⾏评估，必要时进⾏彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施;变更已批准的确认与验证⽅案，应当进⾏评估并采取相应的控制措施。
生产工艺验证及持续性工艺确认管理规定2019.3.14
1 目的：建立生产工艺验证及持续工艺确认管理规定，使生产工艺验证和持续生产确认规范进行。
2 适用范围：适用于所有产品的生产工艺验证和持续生产确认。
3 责任者：总经理、生产部部长、技术部部长、质量部部长、车间主任、车间工艺员4 内容4.1定义：工艺验证：证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
持续性工艺确认（CPV）：在商业化生产过程中，保证工艺处于一个可控的状态。
4.2 生产工艺验证是指证明生产工艺可靠性和重现性的验证。
4.3凡对中间体或成品的质量要求及特性造成差异的生产工序、设备、分析方法等均应列为验证的内容。
主要内容有：4.3.1新产品投产或老产品工艺改进时应进行验证，以证明该工艺符合质量要求；4.3.2新引进的设备及仪器启用前，要确认是否达到原设计的技术参数；4.3.3如同时使用数台设备生产同一批次的产品时，要验证这几台设备是否具有统一性能；4.3.4对操作人员的技术水平及熟练程度，要验证其操作的正确性；4.3.5主要原材料供应渠道发生变化时，要验证其是否符合原制定的质量标准。
4.3.6主要辅料变更，要验证其是否对生产产品质量产生差异和影响关键生产工艺等。
4.4 生产工艺验证程序4.4.1由生产部提出验证项目申请，经验证委员会主任批准后立项。
4.4.2生产验证组组长组织小组人员，制定生产工艺验证方案，方案内容主要包括：1、验证目的；2、职责；3、概述及其相关生产工艺、质量的文件；4、风险分析；5、验证时间安排；6、生产系统要素的评价；7、生产工艺验证；8、产品成品检验及报告；9、偏差处理；10、再验证；11、验证结果评定与结论；12、验证结果的批准；13、验证证书。
4.4.3验证方案批准后，由验证小组成员对相关人员进行培训，组织力量实施，生产部收集、整理验证的记录与数据，依据生产工艺验证方案，制定并写出正式生产工艺验证报告，报验证小组。
4.4.4 验证小组负责对验证结果进行综合评审，评审内容有：4.4.4.1验证试验是否有遗漏？验证记录是否完整？4.4.4.2验证过程中验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？4.4.4.3验证试验是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？4.4.4.4生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品？4.4.4.5有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤？4.4.4.6生产过程中有无需要增加的检测、控制项目？4.4.5经过评审，做出审核结论，确认再验证周期，上报验证验证委员会主任批准。
工艺确认 工艺验证
1.工艺验证系列：第一节--工艺验证概述及传统工艺验证1.1.工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。
工艺验证不应该是一次性的事情。
鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。
1.2.工艺验证的一般原则工艺验证的方法和方针应该有文件记录，例如，在验证总计划中规定。
采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。
企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。
对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
工艺验证一般在支持性系统和设备确认完成后才可以开始。
在某些情况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。
用于工艺验证的分析方法已经过验证。
用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。
工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点。
如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
关于中试及工艺验证要求的法规信息汇总
国家药监局：化学药品注射剂基本技术要 求（试行）
2008年1月10日
国食药监注[2006]265号：关于进一步加 强药品注册核查工作的通知
2006年6月26日
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国家药监局：药品注册核查和生产现场检 查要点及判定原则 山东省药监局：药品注册申请自查自纠工 申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产车间内进 作要求及标准附件1，药品注册现场核查 行；量按生产规模比例的大、中、小。 要点及判定标准 【关键词】药品注册管理办法,修订,工艺研究,中试放 大,工艺验证；初步阐述了工艺研究与验证各阶段的研 药审中心：审评四部，黄晓龙，《论坛》 究目的、内容与重要意义，从技术层面提出了如何通过 2008年2期总第20期 深入细致的研究工作来保证药品注册获得批准后能够按 照申报工艺组织生产。
输液品种和水针品种的灭菌工艺要求问题2006年1月24日中试规模样品的工艺研究的重点之一就是在gmp车间内对生产设备以及制备工艺的关键参数进行确定结合小试样品工艺研究数据通过放大的设备对生产工艺进行重现性试验确定工艺参数范围为生产规模样品的生产提供试验数据并通过此研究确定生产工艺的基本流程药审中心化学药物评价栏目
ห้องสมุดไป่ตู้
2008年5月23日 2006年11月21日 此项为核查的否决项。
2008年6月5日
该刊物应该涉及有中试放大、工 艺验证内容，但未看到全文。
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中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是 保证制剂【制法】达到生产可操作性的必经环节。供质 量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经 中试研究的成熟工艺制备的产品。中试规模应为制剂处 方量的10倍以上。中试过程中应考察工艺、设备及其性 能的适应性，加强制备工艺关键技术参数考核，修订、 完善适合生产的制备工艺。应提供至少三批中试生产数 据，包括投料量、半成品量、质量指标、辅料用量、成 品量及成品率等。提供制剂通则要求的一般质量检查、 微生物限度检查和含量测定结果。 仿制药进行质量研究和临床试验应采用中试以上规模的 样品。为了使进行质量研究和临床试验的样品具有代表 性，可以代表将来上市产品的质量，仿制药在临床前就 应对工艺放大进行充分的研究和初步的验证，以确保上 市产品与临床批样品质量一致。 中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与大 生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。中试研 究是小型生产模拟试验。 稳定性试验药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如 片剂在10000片左右），其处方与生产工艺应与大生产 一致。
验证与确认管理规程完整
××××GM P 管理文件一、目的：建立确认与验证管理规程,使公司的确认与验证管理工作有章可循,确保确认与验证质量。
二、合用范围：合用于本公司在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。
三、责任者：验证领导小组组长、验证领导小组成员、生技部经理、质管部经理、各部门及车间。
四、正文1、定义1.1 确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
1.2 验证：证明任何操作规程〔或者方法、生产工艺或者系统能够达到预期结果的一系列活动。
本文所涉及的"验证"包括确认、验证。
1.3 安装确认：为确认安装或者改造后的设施、系统和设备符合已批准的设计及创造商建议所作的各种查证及文件记录。
1.4 关键质量属性：指某种物理、化学、生物学或者微生物学的性质,应当有适当限度、范围或者分布,保证预期的产品质量。
1.5 工艺验证：为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。
1.6 摹拟产品：与被验证产品物理性质和化学性质非常相似的物质材料。
在不少情况下,安慰剂具备与产品相似的理化特征,可以用来作为摹拟产品。
1.7 清洁验证：有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备,使之符合药品生产的要求。
1.8 设计确认：为确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证及文件记录。
1.9 同步验证：在商业化生产过程中进行的验证,验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求,但未完成该产品所有工艺和质量的评价即放行上市。
1.10 性能确认：为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定〔重现性好运行所作的试车、查证及文件记录。
1.11 用户需求：是指使用方对厂房、设施、设备或者其他系统提出的要求及期望。
1.12 运行确认：为确认已安装或者改造后的设施、系统和设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。
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– 工艺验证批通常是 3 批 – 工艺验证批的测试样品数量和项目远远大于正 常生产批 – 工艺验证批完成后通常会对批生产记录进行更 新 – 批次量和正式生产相适应 – 特定情况下，每批验证批做完可以单独准备一 个验证总结
+ 结合我国的法规，工艺验证的三个阶段划
分 + 第一阶段：工艺设计 + 第二阶段：工艺性能确认（PPQ） + 第三阶段：生产工艺保持持续的验证状态
+ 常见的验证方式： + （1）前验证：针对新的生产工艺或当工艺发生重大变
+ + +
化时所进行的工艺验证应采用前验证的方式，在验证成 功结束之后才可以放行产品。工艺验证中所生产的产品 批量应与最终上市的产品批量相同。通常，工艺验证要 求进行连续三个成功批次的生产。首选的验证类型。 （2）同步验证； （3）回顾性验证； （4）再验证：一项工艺、一个过程、一个系统、一个 设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的 验证，证实已验证的状态没有发生飘移。 关键工序需要定期进行再验证。
+ ‹ 确认（Qualification)的定义： + ‹ 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到
预期 结果的一系列活动。（2010版GMP附则） + ‹ 验证（Validation）的定义： + ‹ 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或 系统 能够达到预期结果的一系列活动。 （2010版GMP附 则） + ‹ 验证与确认之间的关系：验证和确认本质上 是相 同的概念，术语“确认”通常用于设备、 公用设 施和系统，而“验证”则用于工艺， 在此意义上 确认是验证的一部分。（WHO）
Байду номын сангаас
+ 确认”是要证明所提供的（或将要提供的）产
品适合其预计的用途，而“验证”则是要查明 工作产品是否恰当地反映了规定的要求。换句 话说，验证要保证“做得正确”，而确认则要 保证“做的东西正确”。 + 验证注重“过程”，确认注重“结果”。 + 验证 就是要用数据证明我们是不是在正确的 制造产品。注意这里强调的是过程的正确性 + 确认 就是要用数据证明我们是不是制造了正 确的产品。注意这里强调的是结果的正确性。
可靠的, 可重复的, 被控制的
+ + + + + + + +
1、重现性（要验证三批）和规模： 至少3个连续批号 – 可重复的 2、进行“最差情况”下的挑战性研究 3、验证方案应尽可能的简捷、具体 4、提供的检测报告——应包括所有信息 5、尽可能的确定关键变量和变化范围 6、具体的取样方法 7、可靠的检测方法 8、明确操作人员并进行培训 （尤其是增加的特定 项目） + 9、验证方案可以采取多种形式： ——按实际情况设计验证方案
4）确定验证对象和范围 + 确定验证范围 – 列出所有的产品清单，包括不同的规格 – 列出所有的工艺流程 – 列出所涉及的所有生产设备和介质 + 明确验证的起点与终点 – 例：对于一个冻干粉针剂生产工艺，是否将配 液/灌装/过滤分别作为 1, 2项或是 3项工艺进 行验证?
5）确定关键工艺参数 •关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数 •关键工艺指标：产品可以衡量的属性，这个属性将 影响产品的安全，有效。
+ 工艺重现性研究的主要目的是保证质量的
一致性，一 般至少需要对连续三批样品的 制备过程进行考察，详细记录制备过程的 工艺条件、操作参数、生产设备型号等， 及各批样品的质量检验结果。 + 在第一阶段的研究中要有三批的工艺验证 数据，其批量不得低于商业化生产批量的 1/10，其产品不得上市销售。 + 总的说来，最终的批量应该不超过代表批 量 的10倍。
+ 工艺验证应至少连续进行三批，三批验证的工艺流
程及工艺参数应确保一致，以证明工艺验证过程的 重现性。 + 如在验证过程中发现由于工艺过程的问题而导致出 现偏离可接受标准的现象时，应及时修改工艺并重 新实施三批验证。
1）充分的准备工作 + 有完善的操作说明书； + 分析方法经过验证； + 关键检测仪器经过校验； + 生产设备设施/公共服务系统经过验证； + 现场有批生产记录 + 操作人员经过培训，并获得相应资质； + 完成实验性工作
+ 本公司过程确认应用范围：对生产过程中特殊过程
和生产过程中使用的影响产品质量的计算机软件的 确认，及灭菌过程确认。 + 工艺验证的定义： + ‹ 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参 数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 + ‹ 定义中的三要素： －文件化。 －标准化。 －重现性。通过对参数进行一系列的反复测试，确 定关键工艺参数并对关键工艺参数进行监控，持续 生产出符合预定用途和注册要求的产品。
+ 关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其
工艺适用性 + 用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑 战所有关键参数的极限 + 恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百年一 遇的情况
6）确定验证批次 + 同一工艺所有品种及规格必须得到验证 + 验证批量应与商业批相同或具有代表性 + 通常对于一个工艺，至少3批验证批被认为 是可接受的
2）工艺验证并非实验 + 验证的目的在于建立工艺的一致性； + 验证中的相关工艺参数必须进行良好的定 义； + 验证发现参数偏差后的处理
3）必须对验证工艺深刻理解 + 对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行 + 下列内容非常重要 整个工艺分为几个阶段； 每个阶段需要达成哪些目标； 如何对这些目标进行衡量； 有哪些因素会对过程的结果造成影响。