3-羟基-β-内酰胺的合成
β羟基丁酸和β羟基丁酯_概述说明以及解释
β羟基丁酸和β羟基丁酯概述说明以及解释1. 引言1.1 概述β羟基丁酸和β羟基丁酯是两种具有重要生物活性的化合物，它们在医药和化工领域中具有广泛的应用。
β羟基丁酸是一种含有羟基官能团的有机酸，而β羟基丁酯则是以酯键连接的β羟基丁酸衍生物。
这两种化合物都具有独特的化学结构和性质，因此对它们进行深入了解并探索其应用的潜力十分重要。
1.2 文章结构本文主要分为五个部分来讨论β羟基丁酸和β羟基丁酯，以便更好地全面介绍这两者，并进行比较与解释。
首先，在引言部分（第1部分）将对文章进行简要描述并概述各部分内容。
其次，在第2和第3部分将详细介绍β羟基丁酸及其概述、定义和特点、合成方法以及应用领域；随后，在第4部分将探讨β羟基丁酯相同方面的内容；最后，在第5部分给出全文总结。
1.3 目的本文旨在提供一个全面的概述，以及β羟基丁酸和β羟基丁酯的定义、合成方法和应用领域。
通过对两者进行比较与解释，我们将进一步认识到其关联和差异，包括结构比较、化学性质对比以及生物活性差异。
这将有助于更好地理解这两种化合物，并为相关领域的科学研究与实际应用提供参考。
2. β羟基丁酸概述：2.1 定义和特点：β羟基丁酸，又称为3-羟基丁酸或3-羟基丁酸，是一种含有羟基（OH）官能团的有机化合物。
其化学式为C4H8O3，分子量为104.1 g/mol。
β羟基丁酸具有无色结晶或液体状的外观，其溶解度较高，可以在水中溶解。
2.2 合成方法：β羟基丁酸的合成方法主要包括以下几种：- 通过将丙二醇与乙二醛或甲脱氧乙二醇反应得到。
- 通过氧化正丙烷得到3-氧代丙烷，然后通过水解反应生成β羟基丁酸。
- 通过杂环化合物或胺类反应生成β内脂或内盐，再用强碱处理生成β羟基丁酸。
2.3 应用领域：由于其特殊的化学性质和功能活性基团，β羟基丁酸在许多领域都具有广泛的应用：- 医药领域：作为药物中间体以及某些药物的结构骨架或功能团，例如可用于合成降血脂药物、抗癌药物等。
药物化学--β-内酰胺类抗生素
23
（一）天然青霉素类的共同特性
不耐酸
口服无效
口服药
不耐酶
易产生耐药性
耐酶青霉素
抗菌谱窄 应用范围窄
24
广谱青霉素
青霉素钠
H H
典 型 药 物
N H O O
6 7
5
S 4 CH3 CH3
3 2
N H 1
O ONa
化学名为（2S ，5R ，6R ）-3，3-二甲基-6-（2-苯 乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷2-甲酸钠盐。又名苄青霉素钠、青霉素G钠。
广谱青霉素
33
在侧链α 位引入极性基团如： 氨基、羧基、磺酸基等
（三）典型药物 苯唑西林钠 Oxacillin Sodium
O O O N O N ONa H CH3 CH3 ,H · 2O H 2O
【结构特点】
根据电子等排原理以 异 唑环取代侧链苯 环，同时在C-3和C-5 分别以苯基和甲基取 代，其中苯基兼有吸 电子和空间位阻的作 用。
N S H H H H
化学名为(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨 基-2-(4-羟基苯基)乙酰氧基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮 杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，又名为羟氨苄 青霉素。
37
38
性
质
本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。
本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中
25
性 质
本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有 引湿性。 本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室 温放置易失效。 本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或 液体石蜡中不溶。 青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此 沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量 的盐酸中溶解。
手性β-内酰胺的合成合成 讲义
手性β-内酰胺的合成1．希夫碱的合成注意事项：所用仪器必须干燥，包括反应瓶以及量取试剂和溶剂的量筒等。
苯甲醛（4.7g ，4.5mL ，44mmol ）溶于二氯甲烷（50mL ），在搅拌下依次加入S-(-)-α-苯乙胺（4.8g ，5.0mL ，40mmol ）、无水硫酸镁（10g ），室温搅拌过夜，除去无水硫酸镁，用少量二氯甲烷洗涤无水硫酸镁两次，滤液直接用于下一步反应。
2． β-内酰胺的合成注意事项：A. 所用仪器必须干燥，包括反应瓶、滴液漏斗以及量取试剂和溶剂的量筒等。
B. 滴加乙酰氧基乙酰氯的二氯甲烷溶液不能太快。
在装有滴液漏斗和干燥管的烧瓶中，加入上述希夫碱溶液以及三乙胺（15mL ）。
在冰水浴冷却及不断搅拌下，从滴液漏斗缓慢滴加乙酰氧基乙酰氯（8.2g ，6.5mL ，60mmol ）的二氯甲烷（20mL ）溶液， 约1h 滴加完毕，使体系自行升温到室温并继续搅拌12h 。
TLC 跟踪，显示大部分希夫碱已经反应。
混合液依次用水、2N 盐酸（30mL ）、水、碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，用二氯甲烷洗涤干燥剂两次，旋蒸除去溶剂，得到棕色液体，直接用于下一步反应。
3．3-羟基-β-内酰胺的合成（醇解反应）将上述混合物溶于甲醇（20mL ），加入无水碳酸钾（1.1g ，8mmol ），室温搅拌至反应完全（TLC 跟踪）。
加入80mL 水搅拌，再加乙酸乙酯（10mL ），搅拌，得到粗产品，干燥后用乙酸乙酯重结晶。
得到产物，熔点156-158︒C 。
测定旋光度132][20+=D α︒（c=1.08，CH 3OH ），做1HNMR 谱图。
乙酰氧基乙酰氯Acetoxyacetyl chloride分子式: C4H5ClO3密度： 1.270分子量：136.53 折射率： 1.4271沸点：55°/12mm敏感性: Moisture Sensitive 闪点：71°(160°F)CAS：三乙胺Triethylamine分子式: (CH3CH2)3N 闪点：-11°(12°F)分子量：101.19 密度：0.7255熔点：-115°折射率： 1.4005沸点：89-90°CAS：苯甲醛Benzaldehyde CAS：100-52-7分子式: C7H6O 闪点：62°(143°F)分子量：106.12 密度： 1.047熔点：-26°折射率： 1.5450沸点：178-179°敏感性: Air Sensitive(S)-(-)-1-苯基乙胺(S)-(-)-1-Phenylethylamine CAS：2627-86-3分子式: C8H11N 闪点：71°(159°F)分子量：121.18 密度：0.948熔点：-10°折射率： 1.5260沸点：187°敏感性: Air Sensitive。
能与酰亚胺环反应的基团
能与酰亚胺环反应的基团
1. 胺基(-NH2)
胺基与酰亚胺环可以发生加成反应,形成β-内酰胺。
这是一种非常重要的反应,被广泛应用于合成多种杂环化合物。
2. 羟基(-OH)
羟基也可以与酰亚胺环加成,生成β-羟基酰胺。
这种反应常用于合成各种酯和内酯化合物。
3. 活泼甲基(-CH3)
活泼甲基,如酮和酯的α-碳上的甲基,可以与酰亚胺环发生亲核加成反应,形成烷基取代的酰亚胺。
4. 炔基(-C≡C-)
终炔基可以与酰亚胺环发生[2+2]环加成反应,生成环丁烯酮。
这是一种构建四元环系统的有效方法。
5. 芳环
富电子的芳香化合物可以与酰亚胺环发生环加成反应,形成bridged 中间体,进一步可以发生一系列转化反应。
6. 硫醇(-SH)
硫醇与酰亚胺环加成可以生成β-硫代酰胺,这是合成一些含硫杂环化合物的重要中间体。
酰亚胺环是一种非常有用的亲电子synthon,可以与多种亲核基团发生反应,在有机合成中有着广泛的应用。
β-内酰胺水解的化学方程式_理论说明
β-内酰胺水解的化学方程式理论说明1. 引言1.1 概述β-内酰胺是一种重要的有机化合物，在药物合成和生物化学领域具有广泛的应用。
它的水解反应在这些领域中扮演着重要角色。
了解β-内酰胺水解的化学方程式以及其反应机理对于揭示其相关应用的原理和提高合成效率至关重要。
1.2 文章结构本文主要分为五个部分进行阐述。
首先，将在本章节中对文章进行引言，包括概述、文章结构和目的。
其次，在第二部分将介绍β-内酰胺的定义和特性，以及涉及到水解反应机理的相关知识。
接下来，在第三部分将详细说明涉及到β-内酰胺水解动力学模型、计算反应速率常数的方法以及实验验证与结果分析等内容。
最后，在第四部分将总结主要发现和结果，并对未来研究方向进行展望。
最后，参考文献将在第五部分列出。
1.3 目的本文旨在通过详细讨论β-内酰胺水解的化学方程式和理论说明，深入探究该反应的机制和影响因素。
进一步，本文将探讨相关的动力学模型以及计算反应速率常数的方法。
通过对实验验证与结果分析的详细介绍，我们将为进一步研究和应用β-内酰胺水解提供有价值的参考和指导。
2. β-内酰胺水解的化学方程式：2.1 β-内酰胺的定义和特性：β-内酰胺是一类具有特殊结构和化学性质的环状化合物，其中包含一个碳-氮双键和一个相邻的羰基官能团。
这使得β-内酰胺在水解反应中表现出独特的行为。
2.2 水解反应机理：β-内酰胺的水解是指其分子中的碳-氮双键被水分子加成，形成两个新的功能团。
水解反应可以通过以下化学方程式表示：β-内酰胺+ H2O →羧酸+ 胺在这个方程式中，β-内酰胺分子与水分子发生作用，生成一个羧酸分子和一个胺分子。
此过程由羟基离子在催化剂存在下进行。
2.3 影响水解速率的因素：β-内酰胺水解速率受多种因素影响。
一些重要因素包括β-内酰胺本身的结构、溶液条件（如温度、pH值等）、催化剂和反应物浓度等。
其中，β-内酰胺结构对于水解速率影响较大，具体取决于分子中的官能团和取代基。
β内酰胺类抗生素-PPT课件
Penicillin G经酶解生成6-APA
6-APA与相应的侧链酸缩合
临床上半合成青霉素 衍生物钠盐的制备
（二）头孢菌素及半 合成头孢菌素
头孢菌素C(Cephalosporin C)
Cephalosporin C的结构特点
Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。 四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。 结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。
他唑巴坦(Tazobactam)
在Sulbactam的化学结构基础上，进行进一步研究发现其2-位甲基被取代后可以得到一系列新结构的化合物，这些化合物的活性更强，其中他唑巴坦(Tazobactam)已经正式上市。
3. 碳青霉烯类
沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。
碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β-内酰胺抗生素通常称为非经典的β-内酰胺抗生素。 β-内酰胺酶抑制剂也属于非经典β-内酰胺抗生素。
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。
甲氧西林和苯唑西林 结构比较
Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。
对羟基苯甲醛的生产工艺及下游产品的开发
对羟基苯甲醛的生产工艺及下游产品的开发来源:中国化工信息网 2007年7月3日对羟基苯甲醛(PHB)分子式为C7H6O2，呈白色或浅黄色针状结晶，微溶于水，溶于甲醇、丙酮和苯等有机溶剂。
是重要的有机化工原料，是精细化学品的重要中间体，广泛应用于医药、农药、香料等领域，其需求量呈不断增长趋势。
1 生产工艺国内主要生产厂家有辽宁新民有机化工厂、南京晶美化学有限公司、安徽潜山药物化工厂、山东淄博大华化工公司、山东春光化工有限公司、盐城隆达公司农药厂、高邮市康乐精细化工厂、上海宝山月浦化工厂等十余家企业。
对羟基苯甲醛合成路线较多，国内多采用苯酚-甲醛法，而国外则多采用空气氧化对甲酚法。
目前国内对羟基苯甲醛与国外先进水平和国内精细化学品工业发展的要求尚存在较大差距，近年来虽然国内有多家企业计划采用对甲酚路线建设该项目，如大庆萨南实业有限公司、湖州市加成石油化工厂、嘉兴市华杰精细化工有限公司等数家企业。
但是技术不甚成熟，尤其是对甲酚氧化产物分离技术不过关，导致产品质量较差，不能满足下游精细化学品对纯度的要求。
下面介绍一下各种合成工艺的概况。
1.1 苯酚法(1)苯酚-甲醛法苯酚和液体氢氧化钠混和反应物形成钠盐，在50℃下慢慢加入甲醛，得到邻和对位的羟甲基苯酚；产物不需分离，在50℃下通入氧气，并加入苯酚质量分数5%的Pt/C催化剂和Bi2(SO4)3，反应1.5h后过滤催化剂，再经酸化、蒸馏得到PHB。
以间硝基苯磺酸为催化剂时产率为55%左右，若以氟硼酸作催化剂，产率则可达80%以上。
该法对设备要求不高，合成路线较短，技术成熟，但产率和选择性高，环境污染比较严重，目前国内多采用该法生产。
(2)氯仿法(Reimer-Tiemann法)在碱金属氢氧化物作用下，苯酚与氯仿反应生成邻羟基苯甲醛和PHB。
将三氯甲烷加入苯酚碱溶液中，在80℃下反应4h，得到PHB和邻羟基苯甲醛，混合物经酸化、蒸馏、分离、纯化，得到PHB，收率50%左右。
推荐：Weinreb酰胺制备和应用总结
推荐：Weinreb酰胺制备和应用总结展开全文自从1981年, Nahm和Weinreb两位科学家发现N-甲氧基-N-甲基酰胺后, Weinreb酰胺(WAs)经二十多年发展, 其作为酰化试剂已被广泛应用于有机合成中. WAs既可与格氏试剂或有机锂试剂反应合成各种结构的酮, 也可经金属氢化物还原得到醛, 且金属试剂过量不会导致产物过度加成, 这些特点使其能大量应用于含羰基化合物的合成策略中, 比如醛、酮、端炔[2]、杂环及天然产物的合成. 另外, WAs 作为反应官能团还可参与Birch还原[3]和Wittig反应[4]等. 如Scheme 1所示, 无论金属有机试剂还是金属氢化物, 均可与WAs形成稳定的假想四面体2 或3, 后者不会立刻转换为醛酮, 从而, 阻止了羰基被进一步加成. 只有加入酸性水溶液进行反应后处理时, 中间体2或3瓦解得到目标产物醛酮. 这样既淬灭了过量的金属有机试剂, 也保证了目标醛酮不会被二次加成. 在有机合成应用中, WAs主要体现出以下四个优点: (1)制备简便. WAs可以通过羧酸或酯原位活化得到; (2)可成功转化为酮. 特别是在全合成复杂天然产物中, 大量文献报道了WAs可与金属有机试剂得到酮; (3)可放大反应; (4) WAs稳定且易贮藏.之前, Aidhen等[5,6]分别在2000年和2008年综述了Weinreb 酰胺的应用. 但近年来, 有关Weinreb酰胺的应用报道热度不减. 2013年, Davies 等[7]还在利用N-酰基手性辅助基团不对称合成手性醛酮的综述文章中, 提到了开发手性WAs替代基团进行不对称催化工作. 鉴于Weinreb酰胺的诸多优点及其在合成上的广泛使用, 结合近年来的发展趋势, 本文综述了当前WAs的主要制备方法、最新应用进展及使用限制, 以期全面介绍WAs, 丰富有机化学家的合成手段.鉴于Weinreb酰胺在合成上频繁被使用, 其各种制备方法已被大量报道, Scheme 2所示. 一般, Weinreb酰胺可以从羧酸及其衍生物为原料, 比如酰氯、酯、内酯、酰亚胺和酸酐等, 与市售的N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(DMHA)反应得到. 这其中, 羧酸与DMHA直接转化为WAs的制备策略, 操作最为方便而倍受关注, 因为这样可以避免先将酸转化为反应活性更高的羧酸衍生物(path a). 根据这个策略, 研究者们尝试了各种羧酸活化试剂, 比如: DCC, DEPC, HOBT, CBr4/PPh3, CDI, 烷基氯仿, BOP, EDCI, PPA, CDMT, HOTT, CPMA 及DMT-MM 等肽缩合试剂, 用于WAs的制备, 具体文献可见综述[6], 在此不做复述. 以上反应虽然可以有效制备WAs, 但有时也存在收率低, 反应时间长, 反应剧烈及分离纯化困难等缺点. 最近, 肽缩合剂T3P/DBU[8]被报道用于N-保护氨基酸(肽)WAs 的制备(Eq. 1). 由于, T3P具有低毒、反应温和、廉价及商品化等特点, 与碱DBU配合, 可对各种N-保护的手性氨基酸4, 甚至二肽,与DMHA缩合制备WAs衍生物5, 该反应收率高(＞90%), 便于分离且不消旋.此外, COMU®作为第三代脲阳离子肽缩合剂也被成功用于N-保护氨基酸WAs的制备[9]. 不像HATU等苯并三唑类缩合剂, COMU®结构中不含三唑基团, 危险性极低; 在制备WAs反应中, 存在明显的颜色变化, 可裸眼判断反应进程; 反应副产物溶于水, 便于分离, 并且手性氨基酸的消旋化极低. 虽然有以上诸多优点, 但COMU®比较昂贵是一大缺点.在形成酰胺键的反应中, PPh3常与含卤化合物配合使用, 比如: NCS[10], NBS[11], Br2[12], BrCCl3[13], CCl4[14]等, 可以与羧酸反应有效形成酰胺键. 早先, PPh3/ CBr4组合已经用于WAs的制备[15]. 2010年, Kumar等[16]报道了利用PPh3/I2组合, 可活化羧基, 与DMHA缩合成WAs的反应(Scheme 3). 首先, 等物质的量比PPh3与I2 得到碘化鏻盐8, 后者与脱质子的羧酸形成酰鏻盐或酰碘中间体, 再与DMHA缩合制备9. 该反应在0 ℃进行, 便于操作, 收率在70%左右.2009年, Niu 等[17]报道了利用PCl3与DMHA反应得到P[NCH3(OCH3)]3(10), 后者可以在甲苯中直接与各种羧酸(芳香酸、脂肪酸及二元酸), 特别是位阻大的羧酸, 高收率制备WAs (Scheme 4).除了从羧酸直接活化制备WAs, 也可利用酰卤与DMHA缩合成WAs (path b). 可用于制备WAs的酰化试剂分别为SOCl2和Deoxo-Fluor, 它们可将羧酸先分别转化为酰氯和酰氟. 2013 年, Pace 等[18]报道了酰氯可与DMHA在生物溶剂2-MeTHF[19]和碱水组成的两相体系中制备WAs (Eq. 2). 由于2-MeTHF与水不互溶, 反应中生成的13 溶在有机相, 而盐酸以无机盐的形式与副产物溶于水相, 反应结束后只需简单分液、减压蒸出2-MeTHF即可得到纯净的WAs. 整个过程不需额外使用任何其他有机溶剂, 体现出很好的绿色化学特性.与酰氯相比, 酰氟的反应活性更像酯, 比酰氯要更加稳定, 因此反应条件不苛刻. 利用Deoxo-Fluor试剂将羧酸转化为酰氟后, 可用于制备WAs. Deoxo-Fluor试剂14已经用于WAs合成长链脂肪酮[20]. 最近发现, 14甚至可与血浆中的游离脂肪酸形成酰氟, 再与二甲胺反应得到类Weinreb酰胺. 该衍生化方法可用于GC-MS定量检测血浆中游离脂肪酸的含量[21]. 另外, Deoxo- Fluor试剂15也可用于合成4-氟吡咯烷WAs衍生物[22].2014年, Gupta 等[23]报道了从醇或醛合成三氯甲基甲醇16, 后者可经同系化-胺化反应制备多一个碳的WAs 17(path c), 收率达到75%～89% (Eq. 3). 该反应的底物适用性不是特别理想, 当R为除芳基或烷基之外的取代基时, 会出现大量的脱甲氧基副产物18.其反应机理如Scheme 5所示.此外, 经酯与内酯(path d)、酰亚胺(path e)、混酐(path f)及醛(path g)等为原料与DMHA缩合, 均可制备WAs[6], 近几年报道不多, 代表性例子[24～27]可见Scheme 6.近些年, 过渡金属Pd催化合成乙烯基或芳基WAs也有报道(path h 和i), 主要包括以下两种方法: (1)在Heck反应条件下, DMHA 和CO 可分别与芳溴31[28]、内酰胺/内酯的三氟甲磺酸酯32[29]进行甲酰胺化反应, 制备WAs (Eq. 4). 2011年, Wieckowska等[30]对上述反应进行了改进, 采用W(CO)6作为固体CO源, 代替之前往体系中不断通入CO气体, 成功地对芳溴和芳碘进行了甲酰胺化反应, 但反应中存在N—O键断裂的副反应. 此外, 由于芳碘比芳溴更活泼, 可用芳碘代替芳溴作为反应底物, 采用PPh3与Pd(OAc)2配合, 避开使用价格昂贵的含磷配体Xantphos. 可能的反应机理如Scheme 7, PPh3 将Pd还原为0价络合物35, 芳碘与35氧化加成形成中间体36, 后者再激活CO得到末端羰基络合物37, 随后进行CO的插入反应及碱性条件下的还原消除, 得到终产物WAs及Pd络合物35[31]. (2)乙烯基或芳基取代的锡烷39[32]或硼酸40[33]作反应底物, 与甲酰氯41进行Stille-type 交叉偶联反应制备WAs (Eq. 5), 该方法可以顺利制备α,β-不饱和WAs.对于α,β-不饱和WAs的制备, 既可采用传统地缩合成酰胺方法, 通过α,β-不饱和羧酸与DMHA制备, 也可通过Pd催化Stille-type交叉偶联反应制备, 这两种途径在前面已经提到. 另外, 还可以通过各种醛进行Wittig反应[34]、HornerWadsworth-Emmons反应[35]及Julia 成烯反应[36]等制备, 其反应中间体分别为: 44, 45～49, 50～52 (Scheme 8).44参与的Wittig反应均生成E式α,β-不饱和WAs产物, 而Horner-Wadsworth-Emmons反应中, 46, 47及49能控制反应主要生成Z式α,β-不饱和WAs产物. 2012年, Yamada等[35f]利用45经Horner-Wadsworth-Emmons反应得到53, 后者作为新的HWE反应合成砌块, 与醛经多次HWE反应成功合成了花药黄素54(Scheme 9).在Julia成烯反应中, 50[36a]及52[36b]均与各种醛得到E式α,β-不饱和WAs产物. 含氟化合物51在不同反应体系下可以进行立体化学控制. 比如: 在含碳酸钾的DMF中, 51与醛室温反应主要得到Z式产物[36c]; 而在THF溶剂体系中, NaH 作为碱可得Z式产物收率大于98%; 而DBU作为碱可通过控制溶剂极性得到Z式或E式α,β-不饱和WAs作为主要产物[36d]. 另外, 室温搅拌下, 在CsCO3作为碱的二氯甲烷溶液中, 过量多聚甲醛可与51顺利得到含氟端烯WAs, 后者并不涉及顺反异构[36e]. 2014年, Chowdhury等[36f]报道了以51为原料, 经两次Julia成烯反应合成氟代共轭二烯WAs 57 (Scheme 10).最近, Aidhen等[37,38]利用含苯环WAs合成子58与醛进行Julia 成烯合成了末端含WAs的二苯乙烯化合物. 2014年, 他们组[39]还利用59与多聚甲醛Julia成烯反应, 在苯甲酰胺的α位引入乙烯基, 氧化双键后可制备α-乙酰基二苯甲酮类化合物.Weinreb酰胺在合成上的应用是非常广泛的, 包括构建各种合成等价体与合成砌块、杂环、天然产物, 甚至在医药中间体大规模生产[6]等领域, 均有其大量应用. 下面总结了近五年来, Weinreb 酰胺参与的有机合成反应.2.1 成醛酮反应Weinreb酰胺在合成中最重要的应用就是通过它与各种金属有机试剂反应得到结构各异的醛酮, 后者再经一系列变化, 可用于各种复杂结构分子的合成. WAs 的最大特点是, 反应过程中金属离子可与WAs 的羰基氧和甲氧基氧形成稳定的螯合环, 因此不会与过量金属试剂发生过度加成, 从而保证了反应的清洁性. 现今, 此方法已经成为由羧基转化为醛酮最可靠的方法.一般地, 铝试剂可以将WAs还原为醛[40]; 格氏试剂或锂试剂与WAs反应, 可以制备脂肪酮[41]、烯酮[42]、芳香酮[43]及炔酮[44]等, 锂试剂反应活性比格氏试剂高, 一般在更低温下进行反应, 这是WAs最常见的成酮方法(Scheme 11).2010年, Aidhen等[47]报道了含叶立德Weinreb酰胺67先与各种单糖进行wittig反应构建C—C键68, 再将WAs基团与各种芳基格氏试剂反应, 得到单糖修饰的二苯酮衍生物, 即Phenstatin衍生物69. 后者具有重要的抗癌活性(Scheme 14). 之前, 有人报道过利用Wittig试剂与WAs的羰基进行反应, 可以合成酮[48]. 但在此反应条件下, 67的WAs基团并不参与wittig反应.Weinreb酰胺不但可以用于制备普通酮, 还可以制备α 卤代酮. 2012 年,Leadbeater 等[63]报道了利用Rupper-Prakash试剂89与WAs88反应合成三氟甲基酮90 (Eq. 6). 但底物为α,β-不饱和WAs 时, 在该反应条件下会出现迈克尔加成副产物, 即N-甲基-N-甲氧基氨基负离子会进攻双键, 会严重影响三氟甲基酮的产率.2.2 1,4-共轭加成反应α,β-不饱和WAs作为重要的有机合成中间体, 其反应活性主要体现在羰基和双键两个官能团上. 有机金属试剂可与其羰基进行成酮反应, 这在上一节中已经提到. 这里我们介绍其1,4-共轭加成反应[69](Scheme 21).2008年, Olivella等[69a]报道了TiCl4催化乙醇酸衍生物99与N-甲基-N-甲氧基丙烯酰胺100的1,4-共轭加成反应(Scheme 22).2.3 烯烃复分解反应在氯仿中, 己二烯与含WAs基团烯烃在Grubbs二代催化剂钌卡宾配合物111催化下, 可顺利进行双向复分解反应[69c], 微波加热可加速反应进行. 该类金属卡宾催化剂可利用异丙氧基苯乙烯作为配体, 进一步替代卡宾配合物111中的膦配体而提高催化活性. Lee 等[72]发现利用Grubbs二代改良型催化剂112, 烯丙基卤113与α-烷氧基WAs 114可顺利进行复分解反应. 烯基与WAs基的距离并不影响反应收率, 但当用NH(CH3)2代替WAs, 反应几乎不能发生. 当使用116作为反应底物时, 双键与WAs基团距离过近, 会形成稳定的中间体117或118, 不利于烯烃复分解反应的进行.2.4 烯醇式亲核反应α-氨基酸及其衍生物在化学和生物学中扮演着重要角色, 它是构成肽和蛋白质的单体. α-氨基酸在有机化学中也有广泛应用, 比如在不对称合成中可作为重要模板、在全合成中充当合成砌块以及在天然活性物质中常作为亚结构出现等. 近几年, 利用烯醇式WAs酰胺119与手性亚胺120进行亲核加成, 合成手性β-氨基酸衍生物121被报道(Scheme 26). 比如N-膦酰基122[73]和N-手性亚砜123[74,75]均可作为手性辅助基团, 不对称催化合成手性β-氨基酸WAs, 随后可用强酸脱掉这些辅助基团.2.5 C—H活化反应2012年, Zhang等[79]报道了利用Rh或Ru催化丙烯酰胺与烯烃的脱氢偶联反应, 用于合成(Z,E)-二烯酰胺化合物. 其中, 133 作为烯烃底物也能很好的适用于该反应, 反应收率中等, Z/E＞98/2 (Eq. 8).2.6 催化氢化反应2013年, Kumaraswamy 等[86]报道了利用过渡金属Ru催化不对称转移氢化反应, 对α-烷基取代-β-酮Weinreb酰胺145进行动态动力学拆分, 即DKR-ATH(dynamic kinetic resolution-asymmetric transfer hydrogenation)反应. 该反应可一步得到两个连续的手性中心、立体构型明确的产物分子146 (Eq. 12). 146可作为重要中间体, 经多步反应全合成天然产物(－)-brevis- amide及其对映异构体.2.7 关环反应Weinreb酰胺也常参与杂环的合成. 通过调研文献发现, WAs可作为分子内亲电基团应用于Parham 环化反应, 反应中生成的芳基锂153[90]进攻分子内的WAs, 形成关环产物.2.8 其他应用Evans 等[93]在2010 年曾经将WAs基团引入Jones-Moss非氮卡宾前体161, 通过光照得到卡宾162.Weinreb酰胺虽然在有机合成上取得巨大成功, 但值得注意的是, 在一些反应中已经出现Weinreb酰胺中的N—O键发生断裂的现象, 即脱甲氧基副反应, 导致WAs分解. 最早报道此现象的是Graham 等[94], 他们发现在－78 ℃下, WA 163与强碱LDA反应会发生脱甲氧基, 形成164为主要产物. 这个分解反应可能是一个释放甲醛的E2消除机理(Eq. 16).Weinreb酰胺脱甲氧基现象的报道, 在Labeeuw早期发表的文章[95]前言中已有总结. 在该文中, 他们也发现WAs 165, 无论如何改变反应温度、溶剂及有机锂试剂的摩尔量, 主产物不是酮167, 而是脱甲氧基产物168. 当用叔丁基166代替甲基后, 脱甲氧基副反应能被很好地抑制, 成酮产物167收率迅速提高到72%, 但由于位阻增大, 反应时间会增长(Eq. 17). 另外, Li/ DTBB[96]和LiSnBu3[97]也可使WAs发生脱甲氧基反应.上述WAs发生脱甲氧基副反应, 均在有机锂及格氏试剂等强碱环境下发生. 在WAs参与的过渡金属催化反应中也会偶尔发生脱甲氧基副反应, 比如前面提到的Pd催化偶联[30]及Ru催化氢化[87]等反应. 2011 年, Fukuzawa等[98]专门研究了Ru催化下的WAs N—O键断裂反应. 该反应不需要任何有机配体, RuCl3与还原剂Cu-Zn配合使用, 可在甲醇中将烷基型、乙烯型及芳香型WAs顺利脱甲氧(Eq. 18). 反应机理涉及Ru的氧化还原催化循环.另外, 非金属的电中性有机超电子给体171[99]和172[100]利用单电子转移过程, 通过自由基机理也可使Weinreb酰胺的N—O键发生断裂.综上所述, Weinreb酰胺因其易制备、便于储藏及特殊的反应性质, 在有机合成中已得到广泛关注. 它既可作为酰化试剂与有机金属试剂反应, 而不会过度加成; 又可作为羰基的等价体参与许多类型反应, 起到保护羰基的作用, 从而表现出很好的官能团耐受性. 鉴于其可靠的成醛酮反应性质, Weinreb 酰胺已在天然产物等各种复杂体系的合成中发挥重要作用, 并成功应用于工业大规模生产中. 然而, Weinreb 酰胺在使用中也暴露出一些问题, 比如: 由于普遍使用有机金属试剂与Weinreb酰胺进行成酮反应, 此苛刻反应条件会限制酰胺底物中其它官能团的多样性; 个别反应条件下, 其N—O键断裂作为副反应会导致自身分解; N-甲氧基-N-甲基基团结构过于简单, 缺乏对反应的立体控制等. 今后, 为了克服上述问题, 寻求温和反应条件提高选择性、探索降低副产物的合成方法及开发Weinreb酰胺手性替代基团将成为又一研究热点[7]. 与此同时, 坚持开发简单高效的Weinreb酰胺合成方法, 探索Weinreb酰胺作为合成砌块或等价体在不同反应体系中的官能团耐受性还将持续下去, 为其在更广泛领域的应用提供保障.声明:。
3_羟基头孢菌素的合成研究
3-羟基头孢菌素的合成研究李鸣海，王炜，蒋宁（中国医药集团 四川抗菌素工业研究所，成都 610052 ）摘 要：3-羟基头孢菌素是合成头孢唑肟、头孢布烯、头孢克罗、头孢沙定的重要中间体，现对以青霉素G 、7-氨基头孢烷酸及头孢菌素C 为原料合成3-羟基头孢菌素化合物的合成路线进行综述，并对各条路线进行评价。
关键词： 头孢菌素；3-羟基头孢菌素；合成中图分类号：R978.1+1 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2009)05-0229-07The Synthesis of 3-hydroxylcephamsLi Ming-hai,Wang Wei, Jiang Ning(Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, China National Pharmaceutical Group Corporation, Chengdu 610052, China)Abstract: 3-hydroxylcepharms is an important intermediate for the synthesis of a serial of cephalosporins such as ceftizoxime, ceftibutten, cefaclor, and cefroxadine. In this article, the each synthetic process of 3-hydroxylcepharms on the basis of penicillin G, 7-amino cephalosporanic acid (7-ACA), and cephalosporin C is described, and evaluated, repectively.Key words: cephalosporin; 3-hydroxylcephams; synthesis3-羟基头孢菌素(CBG)是制备一系列在头孢烯骨架C-3位直接相连氢(7-ANCA)或杂原子氯(7-ACCA)或甲氧基(7-AMOCA)头孢菌素的通用中间体[1，2，3],化学结构见图1。
哌拉西林工艺合成路线
哌拉西林工艺合成路线（原创实用版）目录1.引言2.哌拉西林的概述3.哌拉西林的合成路线4.合成路线的优点和局限性5.结论正文【引言】哌拉西林是一种广泛应用于临床的β-内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌作用，对许多革兰氏阳性菌和阴性菌都有良好的抑制效果。
本文将介绍哌拉西林的工艺合成路线，以便于更好地理解其合成过程和优化方向。
【哌拉西林的概述】哌拉西林是一种半合成青霉素，其母核为 6-氨基青霉烷酸，通过与各种侧链氨基酸连接，形成不同的衍生物。
哌拉西林的化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基 -6-[(R)-2-（4-羟基 -3-甲基苯基）乙酰氨基]-7-氧代 -4-硫杂 -1-氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -2-甲酸，分子式为C23H27N5O7S，分子量为 535.59。
【哌拉西林的合成路线】哌拉西林的合成路线主要包括以下几个步骤：1.6-氨基青霉烷酸的制备：通过青霉素 G 侧链的酰化反应，制备 6-氨基青霉烷酸。
2.4-羟基 -3-甲基苯乙酸的制备：通过邻苯二甲酸酐和甲醇的反应，制备 4-羟基 -3-甲基苯乙酸。
3.侧链的连接：将 6-氨基青霉烷酸与 4-羟基 -3-甲基苯乙酸通过酰化反应连接，形成哌拉西林侧链。
4.β-内酰胺环的合成：将侧链与青霉素 G 的β-内酰胺环通过肟醇反应连接，形成哌拉西林。
【合成路线的优点和局限性】优点：1.合成路线成熟，易于操作；2.产率高，可达到 80% 以上；3.可以进行大规模生产。
局限性：1.合成过程中可能产生副产物，影响产品质量；2.某些步骤需要高温高压条件，能耗较高；3.部分试剂和溶剂对环境有一定危害。
【结论】综上所述，哌拉西林的工艺合成路线已经相当成熟，但仍然存在一些优化空间。
高等有机化工工艺学- 酰胺的合成方法
在三氯化铝存在下，邻二甲氧基苯与N，N-二苯基甲酰氯于二氯甲烷 中反应，生成N，N-二苯基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。
二、芳烃或烯烃与异氰酸酯的酰化反应
在三氯化铝催化下，芳烃与异氰酸酯反应，亦可使芳核上导人氨羰基， 生成N-烃基取代芳酰胺。异氰酸烷酯和异氰酸芳酯均能顺利反应，其中芳酯 更为活泼，几乎以定量产率生成N-芳基芳酰胺。反应的历程是异氰酸由首先 与三氯化铝形成络合物，继而对芳烃进行亲电进攻。若芳环带有给电子取代 基时，则有利于反应进行。
在相转移催化剂(PTC)存在下，三苄胺被BTAP氧化成相应的酰胺，不仅反应 条件温和，而且产率很高。
N，N-二甲苯胺与过量的活性二氧化锰在氯仿中于室温反应，即以良好的产 率生成酰胺。
叔胺亦可被催化氧化，其中铂是有效的催化剂。本法的持点是底物中的N-甲基 首先被氧化，因此可以在分子中有N-苄基、N-乙基存在的情况下，使甲基选择的发 生氧化。 在铂催化下，N,N-二甲基苄胺可选择性的氧化成N-甲基-N-苄基甲酰胺。
苯甲酰基叠氮以硼氢化锌还原，可得苯甲酰胺。苯基上的取代基对产物影 响很大。若苯环对位取代基为供电子基，则生成酰胺；若为吸电子基，则酰叠 氮被还原成醇。
第五节 重排反应 一、肟的重排(Beckmann重排)
酮肟重排生成酰胺的反应，广泛用于肟结构的测定，在某些特殊情况下亦用于 合成。常用的重排试剂有浓硫酸、五氯化磷、五氧化二磷、二氯亚砜、三氯氧磷等。 若生成的酰胺是水溶性的，则用三氟乙酐作重排试剂，可得到更好的结果。重排时， 与肟的羟基处于反式的烃基优先重排。
格氏试剂与异氰酸酯在乙醚中于室温反应，可高产牢地生成N-取代酰胺。 由于格氏试剂易内卤代烃制得，而N-取代酰胺通常是良好的晶体，因此本法 可作为有机分析中制备卤代烃衍生物的方法。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
1. 实验原理1.1 席夫碱的合成具体机理如下：质子转移N HOHN HOH-H 2ONH.Schiff 在1864年首次发现用两个等当量的伯胺与羰基化合物发生反应进行缩合，生成了含有一个甲亚胺基的产物。
由于N 上含有一对孤对电子，它属于Lewis 碱，后来人们就将含有亚氨基官能团的这类化合物称为Schiff 碱。
席夫碱的合成一般很容易，能够很灵活地选择带有胺基和羰基的醛、酮进行反应，在通过改变与羰基相连的取代基，从而生成在结构、性能等方面多变的配体。
一般在席夫碱合成反应机理中，有加成、重排、消去等过程，是一种缩合反应。
N 上带有孤对电子进行亲核进攻，在这步反应过程中，醛或酮的羰基C 原子从SP 2杂化转变为SP 3杂化，键角从120°变为109.5°。
由此我们在设计、合成席夫碱方面的化合物时，一般选择取代基较小的羰基化合物进行，空间位阻较小。
[1]当反应初始物为酮时，R 1和R 2若为烷基，其推电子作用会使O -基团上负电荷更集中，引起过渡态不稳定；当反应初始物为醛时，R1和R2中之一为H 原子，相比较而言，它会减小推电子作用，则使过渡态稳定，反应易进行。
此外，当反应物的R 1和R 2含有芳香取代基时，芳香取代基的吸电子作用则能够分散O -基团上的负电荷，使过渡态稳定，而且由芳香基团形成的共轭结构更有利于过渡态稳定，从而加快反应进行。
因此，通常含芳香基团的化合物比较而言更容易进行，反应产物的稳定性也较高。
1.2 β-内酰胺的合成具体机理如下：OOO COO+在Staudinger反应中，原位产生烯酮的途径主要有三种：（1）羧酸或羧酸衍生物（酰氯和酸酐等）在碱催化作用下脱去一分子H2O或HX；（2）金属-卡宾配合物的光解作用；（3）α-重氮羰基化合物在光照、加热或者微波辐射条件下经Wolff重排产生。
其中途径（1）温度、溶剂、碱、卤离子等都有可能影响立体化学选择的结果。
第一步亚胺的N亲核进攻羰基C生成两性中间离子，供电子基团有利于反应进行，吸电子基团阻碍反应进行；第二步发生分子内的亲核环闭合，区别于典型的伍德沃霍夫曼定律。
在光化学与微波条件下，中间的4π电子体系不能进行对旋环闭合，可能的原因是两个双键不共面。
一般而言，经典的Staudinger反应是将酰氯在较温和的碱性条件下（例如Et3N）转变成烯酮后直接与醛酮亚胺（Schiff碱）反应产生相应的β-内酰胺，而且所用酰氯的α位往往有N、S、O、卤素、芳基及烯基等活化基团，而用非活化脂肪族酰氯来合成β-内酰胺的报道较少。
多数反应在低温条件下进行，所得的产物往往是顺式构型，但也有相当部分反应得反式产物或混合物。
尽管有许多报道解释反应得立体选择性，但实际上影响因素很复杂，往往与亚胺和烯酮前体的结构、试剂加入顺序、溶剂及所用的碱等诸多条件有关。
假如反应中的任何一步都有可能是决速步，那么Staudinger合成的立体选择性难以预测；假如环闭合的步骤是决速步，那么立体选择性可以基于转矩选择性来判断。
亚胺最初的区域选择性也影响产物的立体选择性。
一般来说，顺式的亚胺形成顺式的β-内酰胺，反式亚胺形成反式的β内酰胺。
乙烯酮上的取代基对于立体选择性也有影响。
乙烯酮若具有较强的吸电子基，则通常生成反式β-内酰胺，若带有较强的供电子基则通常生成顺式β-内酰胺。
烯酮取代基的不同通过影响过渡态来加快或减慢β-内酰胺的合成。
若反应过程较慢则容易导致亚胺的异构化，导致生成一个反式产品。
近年来流行利用Staudinger反应进行β-内酰胺的立体选择合成。
可以利用手性胺、手性醛、手性烯酮为底物来实现不对称合成；更为引人注目的是利用手性催化剂诱导不对称中心的催化不对称合成。
许家喜等通过系统实验，对无催化的β-内酰胺的形成机理和立体选择性研究做出了大量工作，并提出以下机理：反应起始于亚胺对于烯酮α-C的亲核进攻，生成一个两性中间体。
直接关环与两性中间体的亚胺部分的异构化的竞争决定了产物的立体选择性。
关环过程可能是烯醇式部分对亚胺部分的分子内亲核加成，该过程受烯酮和亚胺取代基电子效应的影响。
给电子的烯酮取代基和拉电子的亚胺取代基可以加速直接关环的过程，产物以cis-产物为主，反之，产物则以trans-产物为主。
亚胺的异构化反应与亚胺对烯酮α-C的亲核进攻的竞争结果将决定产物的立体化学。
当异构化的活化能低于亲核进攻的活化能时，产物以trans-产物为主；反之，当异构化的活化能高于亲核进攻的活化能时，产物以cis-产物为主。
异构化过程中的取代基的电子效应对于立体选择性影响很小。
在位阻效应上，许等认为N上的大体积取代基会阻碍异构体A异构化形成B，因而将使trans-产物难以生成。
当温度升高时，分子内部烯酮取代基和亚胺上取代基的p-π和π-π等作用能够减小反应顺式选择性。
Staudinger反应中，环闭合的速率增加程度的不同导致环状亚胺与不同烯酮的反应具有受温度影响的立体选择性。
[2]1.33-羟基-β-内酰胺的合成（醇解反应）+K CO MeOH具体机理如下： 产物：+OH+O其非对映异构体：+OH+O1.4 柱色谱吸附色谱在一定条件下，硅胶与被分离物质之间产生作用，这种作用主要是物理和化学作用两种.物理作用来自于硅胶表表面与溶质分子之间的范德华力.化学作用主要是硅胶表面的硅羟基与待分离物质之间的氢键作用。
色谱管为内径均匀、下端缩口的硬质玻璃管，下端用棉花或玻璃纤维塞住，管内装入吸附剂。
吸附剂的颗粒应尽可能保持大小均匀，以保证良好的分离效果。
1.5 薄层色谱法基本原理是利用混合物中各组分在某一物质中的吸附或溶解性能的不同，或和其它亲和作用性能的差异，使混合物的溶液流经该种物质，进行反复的吸附或分配等作用，从而将各组份分开。
薄层色谱是一种微量、快速和简便的色谱方法。
由于各种化合物的极性不同，吸附能力不相同，在展开剂上移动，进行不同程度的解析，根据原点至主斑点中心及展开剂前沿的距离，计算比移值（Rf）：化合物的吸附能力与它们的极性成正比，具有较大极性的化合物吸附较强，因此Rf值较小。
在给定的条件下（吸附剂、展开剂、板层厚度等），化合物移动的距离和展开剂移动的距离之比是一定的，即Rf值是化合物的物理常数，其大小只与化合物本身的结构有关，因此可以根据Rf值鉴别化合物。
2.主要反应试剂基本参数名称分子式分子量密度熔点沸点闪点折射率敏感性CAS.NO.13831-31-1 乙酰氧基乙酰氯C4H5ClO3 136.53 1.270 55°71° 1.4271 MoistureSensitive三乙胺(CH3CH2)3N 101.19 0.7255 -115°89-90°-11°0.7255 121-44-8100-52-7 苯甲醛C7H6O 106.12 1.047 -26°178-179°62° 1.5450 AirSensitive(S)-(-)-1-本基乙胺C8H11N 121.18 0.948 -10°187°71° 1.5260 Air2627-86-3Sensitive3. 实验过程3.1席夫碱的合成将苯甲醛（1.8g，17.4mmol）与二氯甲烷（20ml）混合于50ml锥形瓶中，然后将S-(-)-α-苯乙胺（1.9g，16mmol）加入到上述溶液，再加入无水硫酸钠（5g），轻微摇动锥形瓶，溶液变浑浊。
室温放置过夜，溶液变为淡黄色。
在此反应过程中，二氯甲烷作为溶剂，硫酸钠作为吸水剂吸收反应过程中产生的水分，促进反应正向进行。
苯甲醛能随水蒸气挥发，在空气中能逐渐氧化成苯甲酸，在光线照射下更甚，因此苯甲醛稍加过量确保反应完全进行。
反式的反应产物更加稳定，为优势构象。
3.2β-内酰胺的合成将得到的席夫碱溶液过滤到100ml烧瓶中，用5ml二氯甲烷溶液清洗锥形瓶，并将洗液一起倒入烧瓶，加入9ml三乙胺，装上恒压滴液漏斗和干燥管；冰水浴不断搅拌下，将3.3g乙酰氧基乙酰氯与5ml二氯甲烷混合后的溶液通过恒压滴液漏斗缓慢滴加进入上述体系，体系冒白烟，溶液变为乳白色，颜色逐渐加深，最终变为棕褐色；冰水浴不撤自然升温至室温反应12h。
酰氯容易水解成羧酸，预先在体系中假如碱Et3N以吸收反应中产生的HCl，但碱的存在也会加速酰氯的水解，因此碱量不宜过多。
亚胺保持相对过量，有利于原位捕捉重排产生的烯酮，从而有效地进行环加成反应。
二氯甲烷溶液的滴加速度应尽可能小，避免局部温度过高影响反应。
由于温度低时，产物顺式选择性大，因此反应在冰水浴中进行。
反应液依次用饱和20ml饱和氯化钠、30ml 2mol/L HCl、2×20ml饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥；过滤掉无水硫酸钠；TCL爬板，结果如下图（A）：展开剂比例（石油醚：乙酸乙酯=5:1）；旋蒸除去溶剂；柱色谱分离（湿法装柱）：i.石油醚装柱；ii.上样：将上述旋干的有机相用10~15ml（石油醚：乙酸乙酯=2:1）的溶液溶解，用滴管加入到已装好的色谱柱上；iii.分离：先用200ml石油醚：乙酸乙酯=10:1的展开剂，再用石油醚：乙酸乙酯=5:1的展开剂分离。
后将产物溶液旋蒸得黄色油状非对映体混合物。
柱色谱的目的是脱色与除去杂质如苯甲醛。
柱色谱结束时TLC薄层色谱结果为下图（B）。
3.3 3-羟基-β-内酰胺的合成（醇解反应）将上一步所得混合液与15ml甲醇混合；加入无水碳酸钾0.5g，室温搅拌至反应完全（TCL 板跟踪石油醚：乙酸乙酯=3:1）结果如图（C）。
溶液呈淡黄色，后变浑浊；反应后向上述体系倒入50ml水，立刻生成大量白色固体；充分搅拌，抽滤得固体；粗产品干燥后，用乙酸乙酯重结晶，抽滤得丝状晶体，为主要产物；母液浓缩后得到含有次要产物与部分主要产物的混合物。
由于该反应为可逆反应，且甲醇易挥发，因此甲醇过量。
该反应为非均相反应，需搅拌进行。
产物是一对非对映异构体，在乙酸乙酯中溶解度差别大，由重结晶可分离得主要产物。
4. 实验结果与讨论4.1产率计算M（理论）=16mmol×267.33g/mol≈2.28gM（实际）=1.81g产率=M（实际）/M（理论）×100%≈42.3%产率偏低可能原因如下：1)实验过程中反应液倾洒出容器；2)柱色谱分离时分离效率不高导致产物与其余杂质混杂未收集；3)反应未完全即停止；4)副反应消耗反应物。
4.2核磁共振数据1H NMR(400 MHz,CDCl3) 7.29 (m, 10H), 5.06 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.89 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.57 (d, J=5.1Hz, 1H), 1.61 (S, 1H), 1.39 (d, J=7.2Hz, 3H).123455. 实验思考5.1β-内酰胺β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，其中包括青霉素及其衍生物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯和青霉烯类酶抑制剂等以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。