8.徐坚PPT—干粉吸入制剂-从研发到生产
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吸入疗法PPT幻灯片课件
病人吸后无感觉
无准确计数装置
Hale Waihona Puke 25准纳器(Diskus/Accuhaler)
装置的内在阻力较低，吸入吸气流速30L/min时，肺部药 物沉积量可达12%～17%
适用年龄范围广，可用于4岁及以上儿童。
实用儿科临床杂志.2007;22:309-311
26
准纳器®使用只需三步骤
1
2
3
打开
用一手握住外壳， 另一手的大拇指放 在拇指柄上，向外 推动拇指直至完全 打开。
响沉积和分布的主要因素
>10
100%沉积于口咽部
呼吸因素：慢而深的呼吸， 有利于气溶胶微粒在下气道 和肺泡沉降
10～5 5～2 2～1
大部分在上呼吸道和上气道 下呼吸道 肺泡
气溶胶发生装置：不同的发 <1 生装置产生的微粒大小不同， 进入气道的流速和形式也不 同，直接影响吸入治疗的效 果
不能沉积被呼出
呼吸内科吸入疗法
1
吸入疗法定义
吸入疗法 药物以气溶胶、干粉或雾化溶液形式 通过呼吸道吸入 作用于呼吸道黏膜和肺泡 一种给药方法
2
吸入疗法的优势
作用直接 起效迅速 所需药物剂量小 全身不良反应少
3
吸入疗法的优势
比较三种给药途径的疗效（每种药物应用100个单位）
静脉 口服 吸入
都保使用需要七步骤
23
使用都保的常见错误
旋转底座时不垂直，定量不准确 对着装置呼气，使储药池中药物受潮 误以为两次剂量旋转两次底座即可 不能用于＜6岁的孩子，吸气流速不够
24
都保的优点和不足
优点
吸气启动，病人协 调性要求低
肺沉积率较高 使用较pMDI方便
无准确计数装置
Hale Waihona Puke 25准纳器(Diskus/Accuhaler)
装置的内在阻力较低，吸入吸气流速30L/min时，肺部药 物沉积量可达12%～17%
适用年龄范围广，可用于4岁及以上儿童。
实用儿科临床杂志.2007;22:309-311
26
准纳器®使用只需三步骤
1
2
3
打开
用一手握住外壳， 另一手的大拇指放 在拇指柄上，向外 推动拇指直至完全 打开。
响沉积和分布的主要因素
>10
100%沉积于口咽部
呼吸因素：慢而深的呼吸， 有利于气溶胶微粒在下气道 和肺泡沉降
10～5 5～2 2～1
大部分在上呼吸道和上气道 下呼吸道 肺泡
气溶胶发生装置：不同的发 <1 生装置产生的微粒大小不同， 进入气道的流速和形式也不 同，直接影响吸入治疗的效 果
不能沉积被呼出
呼吸内科吸入疗法
1
吸入疗法定义
吸入疗法 药物以气溶胶、干粉或雾化溶液形式 通过呼吸道吸入 作用于呼吸道黏膜和肺泡 一种给药方法
2
吸入疗法的优势
作用直接 起效迅速 所需药物剂量小 全身不良反应少
3
吸入疗法的优势
比较三种给药途径的疗效（每种药物应用100个单位）
静脉 口服 吸入
都保使用需要七步骤
23
使用都保的常见错误
旋转底座时不垂直，定量不准确 对着装置呼气，使储药池中药物受潮 误以为两次剂量旋转两次底座即可 不能用于＜6岁的孩子，吸气流速不够
24
都保的优点和不足
优点
吸气启动，病人协 调性要求低
肺沉积率较高 使用较pMDI方便
常用吸入制剂的介绍-PPT精选文档
状
非专科医生、药师、护 士缺乏对吸入装置结构 和使用方法的了解
影响药物发 挥治疗作用
患者缺乏正确而充 分地示范指导
常用名词
SABA：短效β2受体激动剂 LABA：长效β2受体激动剂 SAMA：短效抗胆碱能药物 LAMA：长效抗胆碱能药物 ICS： 吸入糖皮质激素 支气管扩张剂
常用药物简介
6～ 8
思力华、希好
24
常用药物简介
药物分类及通用名
短效β2激动剂和抗胆碱能药物联合制剂 SABA+SAMA 非诺特罗/异丙托溴铵（Fenoterol/Ipratropium）
复方异丙托溴铵气雾剂 （Salbutamol/Ipratropium） (沙丁胺醇+异丙托溴铵)
商品名
作用时间（h）
6~8 6~8
吸药速度过快(增加药物沉积的口咽部沉积量)
吸药后无屏气(药物随呼吸被呼出体外) 多次连续吸入
都保的使用
螺旋通道
剂量指 示窗
剂量计算器
定量药盘
空气进口 空气进口
干燥剂贮存
旋转底座
注意：适用于6岁及以上患者；结构复杂，内部阻 力大，要求吸气流速大于60L/min，急性发作，呼 气峰流量（PEF）＜180的的患者吸不动此装置。
药物分类及通用名 β2激动剂 短效β2激动剂 SABA 非诺特罗（Fenoterol） 沙丁胺醇（Salbutamol） 特布他林（Terbutaline） 长效β2激动剂 LABA 福莫特罗（Fomoterol） 阿福莫特罗（Arformoterol） *茚达特罗（Indacaterol） 沙美特罗（Salmeterol） 妥洛特罗（Tulobuterol） 昂润 施立稳 奥克斯都保
徐坚—干粉吸入制剂从研发到生产
Chp 2015 –吸入制剂
•吸入制剂指原料药物溶解或分散与合适介质中，以蒸气或气溶 胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂
•分吸入气雾剂、吸入粉雾剂（干粉吸入制剂）、供雾化器用的 液体制剂和可转变成蒸气的制剂 •所用辅料不影响呼吸道黏膜或纤毛的功能 •所用装置使用的各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳 定、与原料药物不起作用的材料制备。
DPI - 处方
1、纯粉处方 优点：简单，不含辅料 缺点：难填充，剂量均一性不理想
2、药粉/辅料混合物
优点：一定剂量内易于调整，已有较多品种获批，法规部门熟悉，主 要辅料是乳糖、硬脂酸镁
缺点：剂量范围有限 3、工程颗粒
优点：可增加递送效率和剂量均一性，增加稳定性，减小吸入器设计难 度
缺点：较复杂，不易通过法规部门批准（如纳米配方的毒性担心）。
粉体性质： 粘性大、颗粒间作用力强 很少以单颗粒形成存在，极易成团 通过配方和吸入器使其分散，很难分散
解决方式： 流动性：“有序混合”或者工程颗粒 分散途径：有效的吸入装置
“有序混合”常用，工程颗粒技术难度大。
DPI-工程颗粒
–球形化（微米级颗粒的二次处理） –增强流动性介质（硬脂酸镁） –低密度/多孔 –超临界流体技术 –高度结晶不规则颗粒 –其他 已获批的工程颗粒技术产品： Twisthaler –微米级乳糖和药粉的球形化混合颗粒 Exubera –喷雾干燥的胰岛素及稳定性辅料混合颗粒 Foradil Certihaler-硬脂酸镁流动性加强剂
Байду номын сангаас
干粉吸入制剂（DPI）-从研发到生产
• 基本介绍 • 选题立项 • 组建实验室 • 处方工艺研究 • 工艺放大 • 质量评价 • 申报类别 • 临床评价 • 生产要求
《干粉吸入剂使用》PPT课件
《干粉吸入剂使用》PPT 课件
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β2受体冲动剂
支气管 收缩
支气管舒张剂
支气管 舒张
• 按下述步骤用药：
• 通过特制的吸入装置将药品吸入肺内。使用吸入 器前，将盖子拧松揭开。将吸入器竖直，将把手 向一个方向旋转直到不能再动，然后将其往回转， 直到听到咔嚓的响声(这个动作是装入药液)。当 药品装好后不要摇晃药瓶。
• 呼气。将吸口放在上下唇之间，快速用口做深呼吸。 当您吸气时，药品就被带入肺内。屏住呼吸10秒钟， 以确保药品到达肺的深部。缓慢呼气。不要将气吐 入吸入器内。然后盖好盖子。
250～500μg 特布他林 必要时每20 min 重复1 次
剂型：气雾剂、干粉剂和溶液剂
短效β2受体冲动剂-SABA
注 意：
按需间歇使用，不宜长期、单一使用
不宜过量应用
骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱
压力型定量手控气雾剂
干粉吸入装置
不适用于重度哮喘发作
经雾化泵吸入
溶液
适用于轻至重度哮喘发作
长效β2受体冲动剂-LABA
2006年发表的“沙美特罗治疗哮喘多中心研究 〞对13176例哮喘患者单一吸入沙美特罗治疗哮喘 ，与13179例患者吸入抚慰剂进展了对照。
沙美特罗组与哮喘相关的病死率显著高于抚慰剂组 提示：单独应用长效β2受体冲动剂治疗与局部哮喘 人群病情加重，病死率升高相关。
常用吸入器的使用方法
• 〔1〕沙美特罗气雾剂〔舒利迭〕
➢福莫特罗因起效迅速，可按需用于哮喘急 性发作时的治疗。
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β2受体冲动剂
支气管 收缩
支气管舒张剂
支气管 舒张
• 按下述步骤用药：
• 通过特制的吸入装置将药品吸入肺内。使用吸入 器前，将盖子拧松揭开。将吸入器竖直，将把手 向一个方向旋转直到不能再动，然后将其往回转， 直到听到咔嚓的响声(这个动作是装入药液)。当 药品装好后不要摇晃药瓶。
• 呼气。将吸口放在上下唇之间，快速用口做深呼吸。 当您吸气时，药品就被带入肺内。屏住呼吸10秒钟， 以确保药品到达肺的深部。缓慢呼气。不要将气吐 入吸入器内。然后盖好盖子。
250～500μg 特布他林 必要时每20 min 重复1 次
剂型：气雾剂、干粉剂和溶液剂
短效β2受体冲动剂-SABA
注 意：
按需间歇使用，不宜长期、单一使用
不宜过量应用
骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱
压力型定量手控气雾剂
干粉吸入装置
不适用于重度哮喘发作
经雾化泵吸入
溶液
适用于轻至重度哮喘发作
长效β2受体冲动剂-LABA
2006年发表的“沙美特罗治疗哮喘多中心研究 〞对13176例哮喘患者单一吸入沙美特罗治疗哮喘 ，与13179例患者吸入抚慰剂进展了对照。
沙美特罗组与哮喘相关的病死率显著高于抚慰剂组 提示：单独应用长效β2受体冲动剂治疗与局部哮喘 人群病情加重，病死率升高相关。
常用吸入器的使用方法
• 〔1〕沙美特罗气雾剂〔舒利迭〕
➢福莫特罗因起效迅速，可按需用于哮喘急 性发作时的治疗。
徐坚PPT—干粉吸入制剂 从研发到生产
3、储库型 多剂量（100-200个剂量）
DPI-胶囊型
DPI-泡囊型
DPI-储库型
DPI分类 - 按被动式或主动式
• 被动式DPI：完全依靠病人吸气，目前大多数市售品均为该类型。 缺点：剂量受病人吸气强度影响
• 主动式DPI：部分依靠病人吸气，吸气只起触发作用。尚不成熟。 以装置为主体来讨论。
Chp 2015 –吸入制剂
•吸入制剂指原料药物溶解或分散与合适介质中，以蒸气或气溶 胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂
•分吸入气雾剂、吸入粉雾剂（干粉吸入制剂）、供雾化器用的 液体制剂和可转变成蒸气的制剂 •所用辅料不影响呼吸道黏膜或纤毛的功能 •所用装置使用的各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳 定、与原料药物不起作用的材料制备。
DPI分类 - 按单剂量或多剂量
•固体微粉化药物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡囊或多 剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物 至肺部的制剂（即含有特定设计的药物配方和装置，可以使药物 以固体粉末雾化状吸入抵达肺部的产品）。
1、胶囊型 单剂量，也可单个泡囊或药筒
2、泡囊型 可重复使用的单剂量（14-60泡）
DPI - 预算
• API费用、辅料包材费用 • 微粉化设备 • 粒径测定仪 • 混合设备 • 充填设备
-胶囊型：灌装精度要求高，翰辉或博世，40万欧元 -泡囊型：铝塑充填，翰辉公司，130万欧元以上 -储库型：灌装精度要求相对较低
DPI - 预算
• 装置设计和注塑费用 • 装置组装：如果采用机器组装，设备及其昂贵 • 体外检测设备NGI • BE及临床费用 • 研发人员薪酬
粉体性质： 粘性大、颗粒间作用力强 很少以单颗粒形成存在，极易成团 通过配方和吸入器使其分散，很难分散
DPI-胶囊型
DPI-泡囊型
DPI-储库型
DPI分类 - 按被动式或主动式
• 被动式DPI：完全依靠病人吸气，目前大多数市售品均为该类型。 缺点：剂量受病人吸气强度影响
• 主动式DPI：部分依靠病人吸气，吸气只起触发作用。尚不成熟。 以装置为主体来讨论。
Chp 2015 –吸入制剂
•吸入制剂指原料药物溶解或分散与合适介质中，以蒸气或气溶 胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂
•分吸入气雾剂、吸入粉雾剂（干粉吸入制剂）、供雾化器用的 液体制剂和可转变成蒸气的制剂 •所用辅料不影响呼吸道黏膜或纤毛的功能 •所用装置使用的各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳 定、与原料药物不起作用的材料制备。
DPI分类 - 按单剂量或多剂量
•固体微粉化药物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡囊或多 剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物 至肺部的制剂（即含有特定设计的药物配方和装置，可以使药物 以固体粉末雾化状吸入抵达肺部的产品）。
1、胶囊型 单剂量，也可单个泡囊或药筒
2、泡囊型 可重复使用的单剂量（14-60泡）
DPI - 预算
• API费用、辅料包材费用 • 微粉化设备 • 粒径测定仪 • 混合设备 • 充填设备
-胶囊型：灌装精度要求高，翰辉或博世，40万欧元 -泡囊型：铝塑充填，翰辉公司，130万欧元以上 -储库型：灌装精度要求相对较低
DPI - 预算
• 装置设计和注塑费用 • 装置组装：如果采用机器组装，设备及其昂贵 • 体外检测设备NGI • BE及临床费用 • 研发人员薪酬
粉体性质： 粘性大、颗粒间作用力强 很少以单颗粒形成存在，极易成团 通过配方和吸入器使其分散，很难分散
肺部给药(干粉吸入剂)
05
干粉吸入剂的市场前景
干粉吸入剂的市场规模和增长趋势
干粉吸入剂市场规模
随着全球呼吸道疾病患者的不断增加， 干粉吸入剂市场规模不断扩大。据统 计，目前全球干粉吸入剂市场规模已 经超过XX亿美元，并以每年X%的速 度持续增长。
干粉吸入剂增长趋势
由于干粉吸入剂在呼吸道疾病治疗中 的重要地位，以及新药研发的不断推 进，未来干粉吸入剂市场仍将保持快 速增长态势。
干粉吸入剂的市场前景
随着人们对呼吸道疾病认识的加深和医疗技术的不断进步，干粉吸入剂的市场前景非常广 阔。未来需要更多的研究和创新来推动干粉吸入剂的发展，为患者提供更好的治疗方式和 服务。
THANKS
感谢观看
干粉吸入剂的安全性和有效性评价
进一步开展临床试验和安全性评价，确保干粉吸入剂的安全性和有效 性。
对未来的展望和期待
干粉吸入剂的发展方向
未来干粉吸入剂的发展方向是更加智能化、个性化，能够根据患者的病情和需求进行智能 调整和优化。
干粉吸入剂与其他治疗方式的结合
未来干粉吸入剂可以与其他治疗方式如免疫治疗、基因治疗等相结合，形成更加综合的治 疗方案。
干粉的制备
将药物混合物进行干燥、粉碎、筛分等工艺处理，制备成干粉。
分装与包装
将制备好的干粉分装入吸入器或干粉吸入剂容器中，并进行密封包 装。
干粉吸入剂的质量控制
01
02
03
04
粒度分布
对干粉的粒度分布进行控制， 确保粒度大小适宜，有利于药 物的均匀分散和肺部吸收。
流动性
干粉的流动性对于吸入器的使 用效果至关重要，需确保干粉
干粉吸入剂的主要生产商和销售渠道
主要生产商
全球干粉吸入剂市场主要被几家大型制药企业所占据，如辉瑞、阿斯利康、葛兰素史克等。这些企业拥有强大的 研发实力和生产能力，占据了相当大的市场份额。
干粉吸入剂使用.ppt
• 按下述步骤用药：
• 通过特制的吸入装置将药品吸入肺内。使用吸 入器前，将盖子拧松揭开。将吸入器竖直，将 把手向一个方向旋转直到不能再动，然后将其 往回转，直到听到咔嚓的响声(这个动作是装入 药液)。当药品装好后不要摇晃药瓶。
• 呼气。将吸口放在上下唇之间，快速用口做深呼吸。 当您吸气时，药品就被带入肺内。屏住呼吸10秒钟， 以确保药品到达肺的深部。缓慢呼气。不要将气吐 入吸入器内。然后盖好盖子。
沙丁胺醇吸入剂 特布他林吸入剂
福莫特罗吸入剂
慢效 (30分钟起效)
沙美特罗吸入剂
短效β2受体激动剂-SABA
适应症：是缓解轻至中度急性哮喘症状的首选
吸
药物,也可用于运动性哮喘
入 给 药
用法：每次吸入100～200μg 沙丁胺醇
250～500μg 特布他林 必要时每20 min 重复1 次
剂型：气雾剂、干粉剂和溶液剂
2006年发表的“沙美特罗治疗哮喘多中心研究” 对13176例哮喘患者单一吸入沙美特罗治疗哮喘， 与13179例患者吸入安慰剂进行了对照。
沙美特罗组与哮喘相关的病死率显著高于安慰剂组 提示：单独应用长效β2受体激动剂治疗与部分哮 喘人群病情加重，病死率升高相关。
常用吸入器的使用方法
• （1）沙美特罗气雾剂（舒利迭）
舒利迭和信必可都保的对照研究发现，这两种联合制 剂对轻中度哮喘患儿达到临床控制和改善肺功能上都 有较好的作用。
β2受体激动剂的耐药性
β2受体的低调节
长期应用β2受体激动剂尤其短效β2受体激动剂可 使气道的β2受体对β2受体激动剂的反应性降低，称为 β2受体的低调节(lownregulation)，也称β2受体快速免 疫或β2受体激动剂低敏感现象。
临床吸入疗法-PPT课件
2. 有低氧血症患者 , 尽可能使用氧气驱动雾化
吸入或者雾化过程中同时吸氧，二氧化碳潴 留的病人吸入时间不宜超过１５min
3. 观察气雾是否随病人呼吸进出 T 管。如果气
雾持续向外喷出 , 提示病人没有吸入气雾 , 最 常见原因是病人口含接口器而经过鼻子呼吸
4. 雾化吸入结束后必须按要求漱口、洗脸 5. 使用后的雾化杯必须严格消毒 , 避免交叉感染
氧气流量和调节
氧气流量以４～８Ｌ/min为宜
氧气流量过低雾量太小,使雾液吸入少
氧气流量过高，易导致氧气导管与雾化器连
接口爆脱，或氧气导管与流量表专用接头爆 脱
如氧气流量达到1０L/min或15L/min时会造
成湿化瓶子或流量表破裂
保持雾化器通畅
雾化器使用一段时间后，药物颗粒及浸泡消
漱口
舒利迭的吸入法
准纳器使用注意事项
拨动滑动杆打开药物以后 , 保持准纳器基本
水平 , 否则部分药物可能由于重力的作用丢 失
打开药物后不能摇动吸入器 不可对着吸嘴呼气。
( 三 ) 雾化吸入
雾化吸入是指通过射流或震荡的方法将药物
液体或混悬液变成雾状的吸入方法
超声雾化吸入 射流雾化吸入(空气驱动和氧气驱动)
完全排出到空气中 ，导致药物的浪费
2 结构和原理 :
由储药杯、射流小孔、挡板、 T 型管和吸嘴 ( 或面罩 ) 组成 压缩氧气或空气作为动力
压缩气体通过射流小孔进入雾化杯内 , 高速的气流将液体吸
引到喷射小孔 , 高速喷射的气体将药物溶液冲击成气雾微粒 , 随气流经过 T 型管输出
由于挡板和弯曲的管道的碰撞作用使较大的雾粒截留在雾化
吸入疗法的解剖生理学基础
吸入或者雾化过程中同时吸氧，二氧化碳潴 留的病人吸入时间不宜超过１５min
3. 观察气雾是否随病人呼吸进出 T 管。如果气
雾持续向外喷出 , 提示病人没有吸入气雾 , 最 常见原因是病人口含接口器而经过鼻子呼吸
4. 雾化吸入结束后必须按要求漱口、洗脸 5. 使用后的雾化杯必须严格消毒 , 避免交叉感染
氧气流量和调节
氧气流量以４～８Ｌ/min为宜
氧气流量过低雾量太小,使雾液吸入少
氧气流量过高，易导致氧气导管与雾化器连
接口爆脱，或氧气导管与流量表专用接头爆 脱
如氧气流量达到1０L/min或15L/min时会造
成湿化瓶子或流量表破裂
保持雾化器通畅
雾化器使用一段时间后，药物颗粒及浸泡消
漱口
舒利迭的吸入法
准纳器使用注意事项
拨动滑动杆打开药物以后 , 保持准纳器基本
水平 , 否则部分药物可能由于重力的作用丢 失
打开药物后不能摇动吸入器 不可对着吸嘴呼气。
( 三 ) 雾化吸入
雾化吸入是指通过射流或震荡的方法将药物
液体或混悬液变成雾状的吸入方法
超声雾化吸入 射流雾化吸入(空气驱动和氧气驱动)
完全排出到空气中 ，导致药物的浪费
2 结构和原理 :
由储药杯、射流小孔、挡板、 T 型管和吸嘴 ( 或面罩 ) 组成 压缩氧气或空气作为动力
压缩气体通过射流小孔进入雾化杯内 , 高速的气流将液体吸
引到喷射小孔 , 高速喷射的气体将药物溶液冲击成气雾微粒 , 随气流经过 T 型管输出
由于挡板和弯曲的管道的碰撞作用使较大的雾粒截留在雾化
吸入疗法的解剖生理学基础
医药行业项目吸入粉雾剂的研发与产业化落地的概述
医药行业项目吸入粉雾剂的研发与产业化落地的概述下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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(医学课件)临床常用吸入制剂
商品名
作用时间（h）
6~8
6~8 可必特
13
常用药物简介
药物分类及通用名
商品名
长LA效BAβ+I2C激S 动剂/吸入糖皮质激素联合制剂 布地奈德/福莫特罗（Fomoterol/Budesonide） 沙美特罗/氟替卡松 （Salmeterol/Fluticasone）
信必可都保 舒利迭
作用时间（h）
针将胶囊两端刺破，吸入时胶囊像螺旋桨一样在一小腔中旋转，粉末则通过胶囊刺
孔进入湍流吸入气流中，利用湍流剪切力进行药物与载体的有效分离。
30
吸乐（思力华专用装置）的使用
31
吸乐使用常见问题
反复按压穿刺按钮，导致胶囊壳破碎，其中的小碎 片易与药粉一同被吸入。
32
准纳器的使用
最低吸气流速30L/min
14
在慢阻肺的稳定期并不推荐用单一激素，通常是用 β2激动剂/吸入糖皮质激素联合制剂治疗，常见的 有布地奈德/福莫特罗的复方和沙美特罗/氟替卡松 的复方制剂。
不良反应：主要是口咽部的刺激及溃疡 ,声嘶，因 此用后需要注意要深部漱口。
15
16
17
博利康尼 都保
18
施立稳
19
20
21
呼吸系统疾病常用 吸入制剂
1
吸入制剂的使用现状 吸入制剂的优势、特点和常用品种 吸入制剂使用中存在的问题
2
吸入制剂的定义
吸入制剂系指原料药物溶解或分散于合适介质中， 以蒸气或气溶胶形式递送至肺部发挥局部或全身作 用的液体或固体制剂。根据制剂类型，处方中可能 含有抛射剂、共溶剂、稀释剂、抑菌剂、助溶剂和 稳定剂等，所用辅料应不影响呼吸道黏膜或纤毛的 功能。
肺部给药(干粉吸入剂)ppt课件
完整编辑ppt
14
完整编辑ppt
15
干粉吸入剂
优点:
❖ 给药无胃肠道酶解作用;
❖ 无肝首关效应;
❖ 肺泡吸收面积大、由单层上皮细胞构成,药物 吸收迅速,可直接进入体循环,起效快;
❖ 药物制成干粉,解决了难溶性问题,且能保持药 物的稳定性。
完整编辑ppt
16
干粉吸入剂
缺点：
❖ 单剂量吸入装置，在发病时若不能及时装药,将耽误 治疗
利用喷雾干燥可以从药物溶液、混悬液或 乳液中一步制得大粒径的药物粒子,而不需载 体吸附
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9
理想的干粉
吸入前具有良好的流动性
吸入后能迅速解聚释放出药物粒子起到 治疗作用
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10
单剂量吸入装置
❖ 1: Spinhaler
金属刀片将与转片相联 的胶囊刺破,在吸入过程 中胶囊随转片旋转,粉末 从胶囊壁上的孔中释放 出来,当气体流速达35 L ·min- 1时,胶囊壁会发 生强烈颤动而使其中药 物释放完全
完整编辑ppt
7
载体
适宜的大小 较好的流动性 适当的内聚力和表面粗糙度 载体的类型决定药物微粉在呼吸道各部位的 沉积量
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8
解决方法2：
药粉再加工
用流化床使药物微粉在一定湿度环境中聚 集成松散的小球,具有很好的流动性,在吸入气 流作用下,通过呼吸道时,随着气流的加速,松 散的药物小球解聚为粒子
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❖ 2: Rotahaler
通过装置的转动使胶囊 分为两部分,药物粉末从 中释放进入给药室,在吸 入气流的作用下进入患 者呼吸道
完整编辑ppt12ຫໍສະໝຸດ 完整编辑ppt13
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加工过程非常重要（泡囊真空填充） • 对于静电敏感：会影响流动性、混合均匀度，可发生粘附 • 受湿度影响大：有些粉末是亲水性的，有些是疏水性的 • 受压破碎（影响泡囊填充）
颗粒流动和颗粒交互作用的机制
• 摩擦：颗粒-颗粒，颗粒-器壁 • 颗粒间的机械咬合 • 颗粒粘附/液相桥接（Liquid Bridge）：颗粒-颗粒，颗粒-器壁 • 颗粒粘结性：范德华力、电价力、共价力、磁力 • 重力：通常是唯一的原动力
如何选择乳糖？
• Device (Flow of Lactose) • Filling platform (Flow of Lactose) • Type of drug and how it is processed • Required drug release (Fine lactose particles)
乳糖种类和型号选择
• 乳糖按制造技术分为筛分乳糖和研磨乳糖 • 还可进一步微粉化
吸入乳糖供应商：DFE、Meggle
• 种类：筛分、研磨、微粉化乳糖 • 型号：Lactohale® ：筛分、研磨、微粉化吸入乳糖
LH100（筛分乳糖） LH200、201、210（研磨乳糖） LH300（微粉化乳糖） Respitose® ：筛分、研磨吸入乳糖 Inhalac®120、230、250等（Meggle吸入乳糖） • 粒径：D10、D50、D90表示 • IDL：暂时还没有，DFE在2013下半年会申请 • 微生物限度要求高：小于100cfu/g，四种菌不得检出
2015/9/18
2015/9/18
干粉吸入制剂-从研发到生产
徐坚，2015-9-11
Why Use Pulmonary Delivery?
• Topical delivery to the lung: -Various disease such as asthma and COPD • Systemic delivery: -Small drug molecules, e.g. morphine, fentanyl -Large molecules, e.g. peptides, proteins • Justification and benefits: -Drug onto the site of effect -Small dose -Less systemic side effects -Fast absorption and clinical effect
DPI - 处方设计
吸入装置和 充填平台
充填和性能
药物
乳糖
混合
DPI – 工艺流程图
• 保密原因省略
原研药研究报告
• 处方工艺： -说明书 -文献 -FDA网站 -https:///emc/
• 装置： -各部件编号和命名 -3D扫描
影响FPF的因素
• 药物粒径及分布 • 细粉乳糖及比例（找出最佳的乳糖组成） • 混合效率（混合中的能量输出有助于控制所需沉积率） • 生产过程中相对湿度对FPF的影响 • 装置对FPF的影响
干粉吸入制剂（DPI）-从研发到生产
• 基本介绍 • 选题立项 • 组建实验室 • 处方工艺研究 • 工艺放大 • 质量评价 • 申报类别 • 临床评价 • 生产要求
DPI – 基本介绍
• 分类： -胶囊型、泡囊型、储库型 -主动型、被动型 • 预算：至少1000万以上（不包括BE及临床费用） • 市场前景：在全球销售额top 25中占两席（Advair舒利迭-GSK、 Symbicort信必可-阿斯利康）。
2）需要关注原料药在微粉化前后杂质变化情况 3）有些原料还需在微粉化后进行去无定型处理，相应的也要进 行无定型含量和残留溶剂控制。
API粉体学参数
（1）粒径分布 （2）充填粉体CRH （3）堆密度和孔隙率 （4）制剂粉体流动性 （5）粉体荷电性 （6）粉体的比表面积 （7）扫描电镜 粉末表面的形态
Chp 2015 –吸入制剂
•吸入制剂指原料药物溶解或分散与合适介质中，以蒸气或气溶 胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂
•分吸入气雾剂、吸入粉雾剂（干粉吸入制剂）、供雾化器用的 液体制剂和可转变成蒸气的制剂 •所用辅料不影响呼吸道黏膜或纤毛的功能 •所用装置使用的各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳 定、与原料药物不起作用的材料制备。
测量粉末行为的最新技术
• 动力学表征方法（Powder Rheometer）: -测量粉末对不同环境的反应 -模拟不同的加工环境 -直接测量粉末对于充气、固结、湿度和流动速率的反应 -测量粉末密度、压缩性和透气性等整体性质
• 剪切盒/剪切仪（Shear Cell）： -测量粉末由静到动的转化 -对于理解粉末在料头中的行为有用 -对于描述低应力、动态体系（混料、配料、充填和雾化等）没
粉体性质： 粘性大、颗粒间作用力强 很少以单颗粒形成存在，极易成团 通过配方和吸入器使其分散，很难分散
解决方式： 流动性：“有序混合”或者工程颗粒 分散途径：有效的吸入装置
“有序混合”常用，工程颗粒技术难度大。
DPI-工程颗粒
–球形化（微米级颗粒的二次处理） –增强流动性介质（硬脂酸镁） –低密度/多孔 –超临界流体技术 –高度结晶不规则颗粒 –其他 已获批的工程颗粒技术产品： Twisthaler –微米级乳糖和药粉的球形化混合颗粒 Exubera –喷雾干燥的胰岛素及稳定性辅料混合颗粒 Foradil Certihaler-硬脂酸镁流动性加强剂
DPI - 预算
• API费用、辅料包材费用 • 微粉化设备 • 粒径测定仪 • 混合设备 • 充填设备
-胶囊型：灌装精度要求高，翰辉或博世，40万欧元 -泡囊型：铝塑充填，翰辉公司，130万欧元以上 -储库型：灌装精度要求相对较低
DPI - 预算
• 装置设计和注塑费用 • 装置组装：如果采用机器组装，设备及其昂贵 • 体外检测设备NGI • BE及临床费用 • 研发人员薪酬
3、储库型 多剂量（100-200个剂量）
DPI-胶囊型
DPI-泡囊型
DPI-储库型
DPI分类 - 按被动式或主动式
• 被动式DPI：完全依靠病人吸气，目前大多数市售品均为该类型。 缺点：剂量受病人吸气强度影响
• 主动式DPI：部分依靠病人吸气，吸气只起触发作用。尚不成熟。 以装置为主体来讨论。
有帮助
The FT4 Powder Rheometer （Freeman）
• FT4多功能粉末性质测试仪： -Bulk: Density, Compressibility, Permeability透气性 -Dynamic Flow: Confined Flow约束流动，Unconfined Flow非约束流 动，Consolidation固结，Flow Rate，Aeration -Shear: Shear Cell, Wall Friction 壁面摩擦 -Process: Segregation, Attrition, Caking, Electrostatics, Moisture, Agglomeration
干粉吸入制剂（DPI）-从研发到生产
• 基本介绍 • 选题立项 • 组建实验室 • 处方工艺研究 • 工艺放大 • 质量评价 • 申报类别 • 临床评价 • 生产要求
DPI – 选题立项
• 是治疗哮喘和慢阻肺（COPD）最有效的方法 • 药物：支气管扩张剂、肾上腺皮质激素、抗生素、抗病毒药、祛
痰药等 -支气管扩张剂：LABA，LAMA -吸入肾上腺皮质激素：ICS（Inhaled Corticosteroid） • 多为复方制剂：LABA + ICS，LABA + LAMA
粉体特性
• 颗粒大小、形状 • 表面结构、表面积 • 密度、空隙度 • 粘结性、粘附性 • 弹性、塑性 • 产生静电的可能性 • 吸湿性 • 硬度、脆性 • 非晶含量
粉体行为
• 流动性：取决于粉末的充气和固结的程度，且受流动速率的影响 • 压缩性：粉体的密度在固结条件下会发生变化 • 粘附性：可能粘附在包装材料或容器上（胶囊/泡囊/储库） • 透气性：空气穿过颗粒间隙的能力，对高速压缩以及封闭系统的
-HELOS/RODOS：用于原辅料的粒度测定 -HELOS/INHALER：分辨率高、分析速度快、重复性好
辅料种类和型号选择
--改善粉末流动性方法：粒径较大的颗粒作为载体或辅料 --不同粒度的载体对微粉化药物的吸附力不同 --DPI常用的载体为乳糖 --其它辅料，硬质酸镁可改善粉末的粉体学特性、改善载体的表面性质 及抗静电性能，同时对提高有效部位沉积量也有帮助。
DPI-纯粉处方
3M Taper DPI
MannKind公司
DPI-纯粉处方
灌装量 0.35 mg/0.7mg/1mg
DPI-药粉/辅料混合物
通常采用：“有序混合”方法
常用辅料：乳糖 -- 乳糖载体 （50-250μm），流动性较好 -- 粗/细乳糖，药粉比例 -- 乳糖粒径，加工方式是关键
DPI-药粉/辅料混合物
• 设备：实验室与生产共用？
干粉吸入制剂（DPI）-从研发到生产
• 基本介绍 • 选题立项 • 组建实验室 • 处方工艺研究 • 工艺放大 • 质量评价 • 申报类别 • 临床评价 • 生产要求
DPI - 处方工艺研究
• 根据药物与辅料的组成，DPI的处方一般可分为： 1）仅含微粉化药物的DPI 2）药物加适量的辅料，如润滑剂和助流剂，以改善粉末之间的流动性 3）一定比例的药物和载体均匀混合体 4）药物、适当的润滑剂、助流剂以及抗静电剂和载体的均匀混合体。
乳糖的作用
• 增加堆密度，以改善处理、分散和定量药物的目的 • 改善流动性便于填充 • 挑战：既要混合均匀，又要便于药物释放
乳糖的优点
• 毒理数据安全、顺应性好 • 理化性质稳定 • 表面光滑 • 吸湿性低 • 可以很好控制粒径分布 • 不同的流动特性 • 法规部门认可
颗粒流动和颗粒交互作用的机制
• 摩擦：颗粒-颗粒，颗粒-器壁 • 颗粒间的机械咬合 • 颗粒粘附/液相桥接（Liquid Bridge）：颗粒-颗粒，颗粒-器壁 • 颗粒粘结性：范德华力、电价力、共价力、磁力 • 重力：通常是唯一的原动力
如何选择乳糖？
• Device (Flow of Lactose) • Filling platform (Flow of Lactose) • Type of drug and how it is processed • Required drug release (Fine lactose particles)
乳糖种类和型号选择
• 乳糖按制造技术分为筛分乳糖和研磨乳糖 • 还可进一步微粉化
吸入乳糖供应商：DFE、Meggle
• 种类：筛分、研磨、微粉化乳糖 • 型号：Lactohale® ：筛分、研磨、微粉化吸入乳糖
LH100（筛分乳糖） LH200、201、210（研磨乳糖） LH300（微粉化乳糖） Respitose® ：筛分、研磨吸入乳糖 Inhalac®120、230、250等（Meggle吸入乳糖） • 粒径：D10、D50、D90表示 • IDL：暂时还没有，DFE在2013下半年会申请 • 微生物限度要求高：小于100cfu/g，四种菌不得检出
2015/9/18
2015/9/18
干粉吸入制剂-从研发到生产
徐坚，2015-9-11
Why Use Pulmonary Delivery?
• Topical delivery to the lung: -Various disease such as asthma and COPD • Systemic delivery: -Small drug molecules, e.g. morphine, fentanyl -Large molecules, e.g. peptides, proteins • Justification and benefits: -Drug onto the site of effect -Small dose -Less systemic side effects -Fast absorption and clinical effect
DPI - 处方设计
吸入装置和 充填平台
充填和性能
药物
乳糖
混合
DPI – 工艺流程图
• 保密原因省略
原研药研究报告
• 处方工艺： -说明书 -文献 -FDA网站 -https:///emc/
• 装置： -各部件编号和命名 -3D扫描
影响FPF的因素
• 药物粒径及分布 • 细粉乳糖及比例（找出最佳的乳糖组成） • 混合效率（混合中的能量输出有助于控制所需沉积率） • 生产过程中相对湿度对FPF的影响 • 装置对FPF的影响
干粉吸入制剂（DPI）-从研发到生产
• 基本介绍 • 选题立项 • 组建实验室 • 处方工艺研究 • 工艺放大 • 质量评价 • 申报类别 • 临床评价 • 生产要求
DPI – 基本介绍
• 分类： -胶囊型、泡囊型、储库型 -主动型、被动型 • 预算：至少1000万以上（不包括BE及临床费用） • 市场前景：在全球销售额top 25中占两席（Advair舒利迭-GSK、 Symbicort信必可-阿斯利康）。
2）需要关注原料药在微粉化前后杂质变化情况 3）有些原料还需在微粉化后进行去无定型处理，相应的也要进 行无定型含量和残留溶剂控制。
API粉体学参数
（1）粒径分布 （2）充填粉体CRH （3）堆密度和孔隙率 （4）制剂粉体流动性 （5）粉体荷电性 （6）粉体的比表面积 （7）扫描电镜 粉末表面的形态
Chp 2015 –吸入制剂
•吸入制剂指原料药物溶解或分散与合适介质中，以蒸气或气溶 胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂
•分吸入气雾剂、吸入粉雾剂（干粉吸入制剂）、供雾化器用的 液体制剂和可转变成蒸气的制剂 •所用辅料不影响呼吸道黏膜或纤毛的功能 •所用装置使用的各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳 定、与原料药物不起作用的材料制备。
测量粉末行为的最新技术
• 动力学表征方法（Powder Rheometer）: -测量粉末对不同环境的反应 -模拟不同的加工环境 -直接测量粉末对于充气、固结、湿度和流动速率的反应 -测量粉末密度、压缩性和透气性等整体性质
• 剪切盒/剪切仪（Shear Cell）： -测量粉末由静到动的转化 -对于理解粉末在料头中的行为有用 -对于描述低应力、动态体系（混料、配料、充填和雾化等）没
粉体性质： 粘性大、颗粒间作用力强 很少以单颗粒形成存在，极易成团 通过配方和吸入器使其分散，很难分散
解决方式： 流动性：“有序混合”或者工程颗粒 分散途径：有效的吸入装置
“有序混合”常用，工程颗粒技术难度大。
DPI-工程颗粒
–球形化（微米级颗粒的二次处理） –增强流动性介质（硬脂酸镁） –低密度/多孔 –超临界流体技术 –高度结晶不规则颗粒 –其他 已获批的工程颗粒技术产品： Twisthaler –微米级乳糖和药粉的球形化混合颗粒 Exubera –喷雾干燥的胰岛素及稳定性辅料混合颗粒 Foradil Certihaler-硬脂酸镁流动性加强剂
DPI - 预算
• API费用、辅料包材费用 • 微粉化设备 • 粒径测定仪 • 混合设备 • 充填设备
-胶囊型：灌装精度要求高，翰辉或博世，40万欧元 -泡囊型：铝塑充填，翰辉公司，130万欧元以上 -储库型：灌装精度要求相对较低
DPI - 预算
• 装置设计和注塑费用 • 装置组装：如果采用机器组装，设备及其昂贵 • 体外检测设备NGI • BE及临床费用 • 研发人员薪酬
3、储库型 多剂量（100-200个剂量）
DPI-胶囊型
DPI-泡囊型
DPI-储库型
DPI分类 - 按被动式或主动式
• 被动式DPI：完全依靠病人吸气，目前大多数市售品均为该类型。 缺点：剂量受病人吸气强度影响
• 主动式DPI：部分依靠病人吸气，吸气只起触发作用。尚不成熟。 以装置为主体来讨论。
有帮助
The FT4 Powder Rheometer （Freeman）
• FT4多功能粉末性质测试仪： -Bulk: Density, Compressibility, Permeability透气性 -Dynamic Flow: Confined Flow约束流动，Unconfined Flow非约束流 动，Consolidation固结，Flow Rate，Aeration -Shear: Shear Cell, Wall Friction 壁面摩擦 -Process: Segregation, Attrition, Caking, Electrostatics, Moisture, Agglomeration
干粉吸入制剂（DPI）-从研发到生产
• 基本介绍 • 选题立项 • 组建实验室 • 处方工艺研究 • 工艺放大 • 质量评价 • 申报类别 • 临床评价 • 生产要求
DPI – 选题立项
• 是治疗哮喘和慢阻肺（COPD）最有效的方法 • 药物：支气管扩张剂、肾上腺皮质激素、抗生素、抗病毒药、祛
痰药等 -支气管扩张剂：LABA，LAMA -吸入肾上腺皮质激素：ICS（Inhaled Corticosteroid） • 多为复方制剂：LABA + ICS，LABA + LAMA
粉体特性
• 颗粒大小、形状 • 表面结构、表面积 • 密度、空隙度 • 粘结性、粘附性 • 弹性、塑性 • 产生静电的可能性 • 吸湿性 • 硬度、脆性 • 非晶含量
粉体行为
• 流动性：取决于粉末的充气和固结的程度，且受流动速率的影响 • 压缩性：粉体的密度在固结条件下会发生变化 • 粘附性：可能粘附在包装材料或容器上（胶囊/泡囊/储库） • 透气性：空气穿过颗粒间隙的能力，对高速压缩以及封闭系统的
-HELOS/RODOS：用于原辅料的粒度测定 -HELOS/INHALER：分辨率高、分析速度快、重复性好
辅料种类和型号选择
--改善粉末流动性方法：粒径较大的颗粒作为载体或辅料 --不同粒度的载体对微粉化药物的吸附力不同 --DPI常用的载体为乳糖 --其它辅料，硬质酸镁可改善粉末的粉体学特性、改善载体的表面性质 及抗静电性能，同时对提高有效部位沉积量也有帮助。
DPI-纯粉处方
3M Taper DPI
MannKind公司
DPI-纯粉处方
灌装量 0.35 mg/0.7mg/1mg
DPI-药粉/辅料混合物
通常采用：“有序混合”方法
常用辅料：乳糖 -- 乳糖载体 （50-250μm），流动性较好 -- 粗/细乳糖，药粉比例 -- 乳糖粒径，加工方式是关键
DPI-药粉/辅料混合物
• 设备：实验室与生产共用？
干粉吸入制剂（DPI）-从研发到生产
• 基本介绍 • 选题立项 • 组建实验室 • 处方工艺研究 • 工艺放大 • 质量评价 • 申报类别 • 临床评价 • 生产要求
DPI - 处方工艺研究
• 根据药物与辅料的组成，DPI的处方一般可分为： 1）仅含微粉化药物的DPI 2）药物加适量的辅料，如润滑剂和助流剂，以改善粉末之间的流动性 3）一定比例的药物和载体均匀混合体 4）药物、适当的润滑剂、助流剂以及抗静电剂和载体的均匀混合体。
乳糖的作用
• 增加堆密度，以改善处理、分散和定量药物的目的 • 改善流动性便于填充 • 挑战：既要混合均匀，又要便于药物释放
乳糖的优点
• 毒理数据安全、顺应性好 • 理化性质稳定 • 表面光滑 • 吸湿性低 • 可以很好控制粒径分布 • 不同的流动特性 • 法规部门认可