中药新药临床试验中的不良反应

中药向来被认为不良反应少，使用安全，尤其是中药复方药物因其配伍用药而使其不良反应低于化学药

品。因此，在国内中药新药的临床试验中，常常存在重疗效观察、轻安全性观察的误区。但在中药新药临床试

中药新药临床试验中的不良反应

蒋

萌，熊宁宁，刘沈林，符为民，

刘

芳（南京中医药大学附属医院临床药理科，南京２１００２９）

摘要：由于制备工艺改变，人体对药物的毒性效应与动物存在差异等因素，在中药新药临床试验中必须重视不可预知的不良反应。作者报道了近年新药临床试验过程中发生的肝功能损害等不良反应的病例，分析了不良事件与药物的因果关系，提出应加强新药临床前毒理研究，对含有毒性成分的复方制剂进行单成分毒性研究或进行耐受性试验，应充分评估中药新药的临床试验的风险／受益，对新药安全性的评估应高于对疗效性的评估，尤其应重视临床试验中出现的不良反应，以真实、完整、准确地提供新药临床试验的安全性数据。关键词：中药新药；临床试验；不良反应中图分类号：Ｒ２８５．６

文献标识码：Ａ

文章编号：１００３－

９７８３（２００５）０５－０３８８－０３

当然，区间相似度的计算也不排斥权重的影响，石菖蒲中

β－细辛醚的含量突出，如果设计其权重为２，则表２中９８１２０８、０１１００８两批次样品区间相似度由０．９７４、０．９６４分别变化为０．９２、０．８９６，明显不合格了，有利于挥发油的勾兑判断。其次，理论上应该采用（μ±１．

９６σ）的９５％置信区间，但由于天然产物本身的波动比较明显，实际操作起来可能难以进行。不同药材品种的特征成分具体波动范围有待大量样品的分析积累，针对具体的品种具体分析。

文中３种不同的计算方法，其应用的范围可以不同。①仅采用特征成分可用于复方制剂的检测，初步判断制剂中的原料是否合格。笔者尝试对５种含石菖蒲挥发油的复方制剂与标准样本进行比较，结果４批次相似度达到０．９９５以上，１种制剂的石菖蒲相似度仅０．９４１，其原药材肯定不合格。②石菖蒲单味药材可用特征成分加合计首先判断是否合格，其次计算区间相似度判断质量优劣。另外若在复方检测中，其他成分的合计，笔者初步考虑可以拟合计算，其他成分合计＝β－细辛醚相对含量×（１８．５７／６８．３５）。③文献验证初步提示区间相似度可以区别水菖蒲、石菖蒲、金边菖蒲等品种的不同，但由于样本数太少，有待进一步证实。

ＧＣ－ＭＳ与ＧＣ最大的不同在于前者可以对大部分成分明确定性。尤其是利用一些特征性的成分及其组合，可以比较明确的区分药材品种的不同。在ＧＣ中由于没有这一功能，只能象ＨＰＬＣ一样进行图形的比较，那么可能需求基本一样的仪器、色谱柱、色谱条件，特定的

软件进行重复，当然更无法判断选出的共有峰是否具备特征性（或者说专有性）。本研究的特点在于，在不同的ＧＣ－ＭＳ仪器上，不同的操作者，不同的色谱条件，只要达到基线分离，就可以利用本文石菖蒲的共有模式结合通用统计软件进行相似度比较，而无需专门的“色图谱分析和相似度计算软件”，实验者自己就可以对药材质量作出评价。笔者对文献数据的分析初步说明了这一点。当然笔者的研究只是提供一种初步的模式，证实这条路走得通，它的应用面更广，更符合中药的特点。至于石菖蒲的“标准样本”应该说还有待完善，一种中药的“标准样本”是建立指纹图谱的基石，不管是道地药材，还是主流商品均需要大样本、长时间的分析、积累。

参考文献：

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量控制标准研究［Ｊ］．中成药，２００１，２３（９）：６３８－６４１．［２］魏刚，方永奇，刘东辉，等．ＧＣ－ＭＳ建立石菖蒲挥发油指纹图谱

方法学研究［Ｊ］．中国中药杂志，２００４，２９（８）：７６４－７６７．［３］魏刚，林双峰，方永奇，等．ＧＣ－ＭＳ建立石菖蒲挥发油质量标准

研究［Ｊ］．中国中药杂志，２００５，３０（１０）：７９４－７９６．

［４］南京药学院中药麻醉研究组．石菖蒲挥发油的初步研究（第１报）

［Ｊ］．中草药通讯，１９７８，９（７）：１－４．

［５］黄远征，何宗英，曹延怀，等．中国菖蒲属植物根茎挥发油成分

分析及其资源的合理利用［Ｊ］．色谱，１９９３，１１（５）：２６７－２７０．［６］魏刚．中药ＧＣ－ＭＳ指纹图谱的方法学探讨［Ｊ］．中药新药与临床药

理，２００５，１１（１）：７３－７６．

（编辑：梁进权）

收稿日期：２００５－０４－１２

作者简介：蒋萌（１９５７－），女，主任医师，医学博士，博士生导师，从事中药临床药理研究。基金项目：国家科学技术部“临床试验关键技术及平台研究”课题资助（编号２００２ＡＡ２Ｚ３４１ｉ）。

验中，中药不良反应并不少见。作者将新药临床试验过程中发生的肝功能损害等不良反应病例报告如下，提示在中药新药的临床试验中对中药新药的安全性考察应放在首位。

１临床试验中不良反应病例

１．１含猪胆汁、龙胆、花椒成分的复方制剂致肝功能损害处方由猪胆汁、龙胆、砂仁、陈皮、花椒、槐花等组成。受试者于２００２年１１月２６日来我院肛肠科就诊，诊断为“炎性外痔”。经知情同意参加该复方制剂的临床试验。试验前肝肾功能均正常，其中ＡＬＴ１１Ｕ／Ｌ（正常值为０～４６Ｕ／Ｌ）。服药４ｄ，患者感腰部酸胀加重，呈持续性，全身乏力，故自行停药。复诊肝功能，ＡＬＴ１１６Ｕ／Ｌ，次日再次复查肝功能，ＡＬＴ７１０Ｕ／Ｌ，ＡＬＰ８００Ｕ／Ｌ，余正常。患者于１２月７日以“ＡＬＴ升高待查”免费入住我院肝胆内科。拟以保肝降酶治疗，连续治疗２周后复查肝功能，ＡＬＴ２８Ｕ／Ｌ、ＡＳＴ３４Ｕ／Ｌ，均在正常范围。停服所有药物１周后复查肝功能，ＡＬＴ１２Ｕ／Ｌ，病人情况良好，出院，一个月后第４次复查肝功能正常。

１．２含有黄药子的复方制剂致肝功能损害该试验药物主治慢性萎缩性胃炎。临床前毒理实验结果显示，日累积最大耐受量为临床人日服量的５３３倍。２５ｇ／ｋｇ剂量给药６个月对大鼠肝脏有一定的毒性，毒性是可逆的，对其他脏器无明显毒性。

我院于２００２年１１月１１日开始Ⅱ期临床观察。２００３年１月１６日，发现第１例肝功能ＡＬＴ异常，试验前患者肝功能ＡＬＴ为２８Ｕ／Ｌ，服药后４５ｄ，复查肝功能，ＡＬＴ１０９Ｕ／Ｌ。遂终止该病例临床试验。住院保肝治疗１周后，ＡＬＴ恢复为２５Ｕ／Ｌ出院。考虑到该病例ＡＬＴ异常程度尚轻，恢复快，未破盲。２００３年５月８日，发现第２例严重肝损害病例，受试者服药前ＡＬＴ２２Ｕ／Ｌ，乙肝表面抗原阴性。服药４５ｄ，复查肝功能，ＡＬＴ５０Ｕ／Ｌ，继续服药至３个月疗程结束。复查肝功能，ＡＬＴ４１１Ｕ／Ｌ，第２次复查肝功能为ＡＬＴ９６０Ｕ／Ｌ，紧急破盲，为试验组，明确药物导致的肝功能损害，遂收住入院（住院后检查ＡＬＴ最高值为１０１０Ｕ／Ｌ）。２００３年５月１３日，紧急召开了伦理委员会议，决定立即对所有参加临床试验的受试者进行肝肾功能检查。检查结果又发现３例治疗前肝功能正常的受试者，服药后出现肝功能损害，破盲均为试验组。其中１例肝功能ＡＬＴ为２０１Ｕ／Ｌ，立即进行住院治疗。随后，研究者又报告了２例肝功能损害的病例。在２００２年１１月１１日至２００３年５月，该试验药物的Ⅱ期临床试验期间，试验组共３７例，发生７例肝功能损害的病例，该药导致药物性肝功能损害的发生率为１８．９１％，其中３例住院

治疗。第２次伦理委员会会议决定立即终止该试验药物在我院的Ⅱ期临床试验，并上报国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）、申办单位和临床研究负责单位。ＳＦＤＡ已发文暂停该试验药物的临床试验。

１．３含穿心莲内酯成分的复方制剂致肝功能损害处方由穿心莲内酯、络石藤组成。功用清热泻火，解毒除湿，凉血消肿，通络止痛。主治急性痛风性关节炎湿热阻络证。服药方法：口服，每次２粒，３次／ｄ。疗程５ｄ。急性、长期毒理实验结果显示，灌胃给药的小鼠ＬＤ５０为１３．９ｇ／ｋｇ。大鼠灌胃给药连续２个月对心、肝、脾、肾、肺等各类脏器无组织学影响。

一受试者服药前ＡＬＴ３４Ｕ／Ｌ，乙肝表面抗原阴性。试验期间患者未服用其他药物。试验５ｄ疗程结束复查肝功能，ＡＬＴ１５９Ｕ／Ｌ。再次复查ＡＬＴ２０８Ｕ／Ｌ，明确为肝功能损害，遂收住入院。破盲结果为服用试验药。入院后检查ＨＥＶ－Ａｂ弱阳性（±），其余各项血清肝炎病毒指标阴性，予以保肝降酶治疗，２周复查肝功能，ＡＬＴ２８Ｕ／Ｌ，恢复正常。

１．４含有山慈菇等成分的复方制剂致肝功能损害临床试验中服用对照药癃闭舒胶囊出现多例肝功能损害。该药由补骨脂、山慈菇、琥珀、益母草、海金沙、金钱草组成。功能温肾化气、清热通淋、活血化瘀、散结止痛。主治良性前列腺增生症。疗程为４２ｄ。２１８例对照组受试者中１７例ＡＬＴ升高，发生率７．８０％。其中治疗后ＡＬＴ＞２００Ｕ／Ｌ的严重肝功能损害３例，入组前肝功能均正常，服用对照药后复查肝功能，ＡＬＴ分别为３７０，９４８，４４３Ｕ／Ｌ。其中２例可以排除病毒性肝炎，经停药住院保肝治疗后恢复正常。

１．５含蛇床子成分的复方制剂的不良反应在该试验药物的Ⅱ期临床试验中，参加试验的５家医院均报告发现不良反应。入组病例共４１例，揭盲后试验组２０例，１１例（均为试验组）服药后出现不良反应，表现为头晕（８例，其中严重者站立不稳１例，头重脚轻１例），心悸（６例），出汗（７例，大汗淋漓１例），胸闷（３例），口舌发麻（１例），恶心（６例），呕吐或干呕（４例），食欲减退（２例），胃部不适（２例），面部潮红（３例），喉中干涩（１例）。其中停药６例，减量４例，改饭后服药１例。发生率为５５％。

２讨论

２．１不良反应与试验药物的关系据卫生部药品不良反应监察中心不良反应与试验药关联性评价标准［４］，我们对上述出现的病例均组织专家进行不良反应的因果关系分析，根据服药与出现不良反应的时间关系、不良反应类型和药物成分的关系、停药后不良反应的消失时间等因素进行判断。