T细胞免疫应答

•四、T细胞的免疫效应和转归
1. Th细胞的效应
(1) Th1的效应
➢ Th1对淋巴细胞作用 • 产生IL-2等CK，促进Th1、Th2、CTL和NK细胞等活
化和增殖 • 分泌IFN-γ促进B细胞产生抗体 ➢ Th1对中性粒细胞的作用 • 产生淋巴毒素和TNF-，活化中性粒细胞
•四、T细胞的免疫效应和转归
•二、T细胞对抗原的识别
•二、T细胞对抗原的识别
1. APC向T细胞提呈抗原的过程
• CD8+T细胞识别MHC I类分子提呈的内源性抗原， CD4+T细胞识别MHC II类分子提呈的外源性抗原。
2. APC与T细胞的相互作用 ➢ 非特异性结合 ➢ 特异性结合
•二、T细胞对抗原的识别
2. APC与T细胞的相互作用 ➢ 非特异性结合——粘附分子
• 第二信号：B7-CD28(T)
•
CD40L-CD40(B)
• 共受体 ： CD4、CD8(T)
•
CD19、CD21、
CD81(B)
•T •“1”
•X
• 无能(anergy)：•B
•三、T细胞的活化、增殖和分化
•只有共刺激信 号
•只有特异性信 号
•T细胞无反
•T细胞无能
•三、T细胞的活化、增殖和分化
CD40L，激活巨噬细胞。活化的巨噬细胞高表达 CD80、CD86和MHC II类分子更易激活CD4+T细胞； 分泌IL-12。 • 诱生并募集巨噬细胞：Th1产生IL-3和GM-CSF，促 进骨髓造血干细胞分化为单核细胞；产生TNF-、 LT和MCP-1，促进单核细胞和淋巴细胞黏附并穿 越到局部组织。
•三、T细胞的活化、增殖和分化
5. 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化
(1) 增殖
• IL-2与IL-2R结合是促进T细胞增殖的重要因素
(2) 分化
➢ CD4+ T细胞的分化 ➢ CD8+ T细胞的分化 • Th细胞依赖性：靶细胞低表达或不表达共刺激分子，
不能有效激活初始CD8+T细胞，而需要APC和Th的辅助 。 • Th细胞非依赖性：高表达共刺激分子的病毒感染DC， 可不需要Th细胞的辅助而直接刺激CD8+T细胞产生IL-2 ，诱导CD8+T细胞自身增殖并分化为CTL。
(2) 抗肿瘤
• 特异性细胞免疫是主要的抗肿瘤因素，CTL对肿瘤细 胞的杀伤；CK对肿瘤的直接作用；CK激活巨噬细胞 或NK细胞等
(3) 免疫病理作用
• 与迟发型超敏反应、移植排斥反应密切相关，还参 与某些自身免疫病的发生发展
•四、T细胞的免疫效应和转归
4. 活化T细胞的转归
(1) 效应T细胞的抑制或清除
➢ Treg的免疫抑制作用 • 晚期被诱导产生，抑制免疫应答 ➢ 活化诱导的细胞死亡(activation-induced cell death,
AICD) • 免疫细胞活化并发挥免疫效应，诱导的一种自发的
细胞凋亡。活化T细胞表达Fas增加，多种细胞表达 FasL与之结合，启动活化T细胞的凋亡信号，诱导细 胞凋亡。AICD对维持自身免疫耐受至关重要
应分子对靶细胞进行致死性攻击。
•四、T细胞的免疫效应和转归
(2) Tc(CTL)的效应——杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞
，效应机制为：
➢ 穿孔素/颗粒酶途径：效应CTL分泌穿孔素(perforin)和 颗粒酶(granzyme)，穿孔素在靶细胞膜上形成孔道， 使细胞裂解；颗粒酶通过孔道进入细胞，激活凋亡 相关酶系统介导靶细胞凋亡
➢ 死亡受体途径：效应CTL表达膜型FasL及可溶性FasL ，或分泌TNF-。这些效应分子可分别于靶细胞表面 的Fas和TNF受体结合，通过caspase参与信号转导， 介导靶细胞凋亡。
•四、T细胞的免疫效应和转归
3. 特异性细胞免疫应答的生物学意义
(1) 抗感染
• 主要针对细胞内寄生的病原体感染
➢ PLC磷酸化，导致PIP2水解，产生IP3和DAG • IP3致钙调磷酸酶活化，使NFAT脱磷酸，转位到核内 • DAG激活PKC，后者又使NFB激活，并转位到核内
➢ MAP激酶活化：活化的ZAP-70Ras活化MAPK级联反 应MAP激酶活化活化转录因子AP-1AP-1入核
•三、T细胞的活化、增殖和分化
4. T细胞活化的信号涉及的靶基因
• 转录因子(NFAT、NF-κB、AP-1)进入核内，将细胞活 化信号传入核内，转位到T细胞效应分子编码基因调 控部位，增强启动子的活性，促使基因转录
• IL-2作为T细胞自分泌生长因子，其基因的转录对T细 胞的活化和增殖是必需的。NFAT和NF-κB被激活后 转入核内，结合IL-2基因调控区的相应元件，启动IL2基因的表达
•T淋巴细胞介导的适应性免疫应答
• 一、概述 • 二、T细胞对抗原的识别 • 三、T细胞的活化、增殖和分化 • 四、T细胞的免疫效应和转归
•三、T细胞的活化、增殖和分化
•特异性刺激信号和共刺激信号
• 激活 T 细
•三、T细胞的活化、增殖和分化
1. T细胞活化的双信号要求
➢ TCR识别MHC-肽产生第一信号，由CD3分子转导 ➢ 由共刺激分子CD28/B7相互作用提供第二信号
➢ Tm的表型 • 人Tm为CD45RA-CD45RO+，初始T细胞是CD45RA+CD45RO➢ Tm的作用特点 • 易被激活；活化对共刺激信号依赖性较低；分泌更多CK
，对细胞因子的作用更敏感
➢ CD8+记忆性T细胞 • 产生效应无需T细胞分泌的CK参与；记忆的维持无需抗原
持续刺激和B细胞参与，亦无需Th辅助，但有赖于MHC I 类分子的接触；IFN-和IL-15等可维持CD8+Tm
•T淋巴细胞介导的适应性免疫应答
• 一、概述 • 二、T细胞对抗原的识别 • 三、T细胞的活化、增殖和分化 • 四、T细胞的免疫效应和转归
•二、T细胞对抗原的识别
•抗原的识别(antigen recognition) •初始T细胞的TCR与APC提呈的pMHC特异性结 合的过程，是T细胞特异性活化的第一步。 •MHC限制性(MHC restriction) •TCR在识别抗原肽的同时，也必须识别复合物 中的自身MHC分子的特性。
•四、T细胞的免疫效应和转归
2. Tc(CTL)的效应
(1) CTL杀伤靶细胞的过程
➢ CTL极化 • 细胞膜分子或胞内成分聚集于细胞一端的现象。保
证其胞质颗粒中的效应分子释放后能有效作用于所 接触的靶细胞。
•四、T细胞的免疫效应和转归
2. Tc(CTL)的效应
(1) CTL杀伤靶细胞的过程
➢ 致死性攻击 • CTL胞质颗粒中的效应分子释放到效-靶结合部位，效
•四、T细胞的免疫效应和转归
4. 活化T细胞的转归
(2) 记忆性T细胞的形成和作用
• 免疫记忆是适应性免疫应答的重要特征之一 • 记忆性T细胞(memory T cell, Tm)是对特异性抗原有记
忆能力的长寿T细胞
•四、T细胞的免疫效应和转归
4. 活化T细胞的转归
(2) 记忆性T细胞的形成和作用
3. T细胞活化的信号转导
•PTK
蛋白酪氨酸激酶 PLC-γ 磷酯酶C- γ
•ZAP-70
ζ链相关蛋白
PIP2 磷酯肌醇二磷酸
•SH2
Src同源区2
PKC 蛋白激酶C
•NFAT •AP-1 •NF-κB •MAP激酶 •GEF
激活T的核因子 激活蛋白-1 B细胞κ链转录因子(核因子κB) 丝裂原激活的蛋白激酶 鸟苷酸置换因子
✓ 短暂的可逆结合 ✓ 如TCR不能识别pMHC，T细胞与APC分离
➢ 特异性结合——免疫突触、共刺激分子、辅助受体
✓ 免疫突触(immunological synapse)形成，增强T细胞与 APC的结合，引发胞膜相关分子变化，促进T细胞信号 转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞骨架系统 和细胞器的结构和功能变化，引起T细胞激活和发挥效 应。
T细胞免疫应答
•T淋巴细胞介导的适应性免疫应答
• 一、概述 • 二、T细胞对抗原的识别 • 三、T细胞的活化、增殖和分化 • 四、T细胞的免疫效应和转归
•T淋巴细胞介导的适应性免疫应答
• 一、概述 • 二、T细胞对抗原的识别 • 三、T细胞的活化、增殖和分化 • 四、T细胞的免疫效应和转归
•一、概述
酸性粒细胞 • 参与超敏反应和抗寄生虫感染
•四、T细胞的免疫效应和转归
1. Th细胞的效应
(3) Th17的效应
➢ 分泌IL-17、IL-22、IL-21等，刺激上皮细胞、内皮细 胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子， 参与固有免疫应答以及在炎症反应、感染性疾病和 自身免疫病的发生中起作用
(4) Tfh的效应
•杀伤吞噬 的细菌
•杀伤慢性 感染细胞
•诱导T 细 胞增殖
•使骨髓内 巨噬细胞活 化
•激活内皮细 胞趋化作用
Baidu Nhomakorabea
•使M在炎症 部位聚集
•四、T细胞的免疫效应和转归
1. Th细胞的效应
(2) Th2的效应
➢ 辅助体液免疫应答 • 促进B细胞活化、增殖和分化为浆细胞，产生抗体 ➢ 参与超敏反应性炎症 • 分泌的细胞因子激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜
➢ 按抗原刺激顺序分类
• 初次应答 • 再次应答
•一、概述
3. 免疫应答的基本过程 ➢ 特异性识别抗原阶段 ➢ 淋巴细胞活化、增殖、分化阶段 ➢ 效应阶段
•T淋巴细胞介导的适应性免疫应答
•又称细胞免疫(cellular immunity)：指抗原特异的T 细胞起主要作用的免疫应答。
•
又分为： CD4+ T细胞(Th)介导的细胞免疫 CD8+ T细胞(Tc)介导的细胞免疫
2. T细胞的活化和增殖
➢ 双活化信号刺激信号转导启动有关基因转录， 表达和分泌多种细胞因子及其受体，主要是IL-2 与IL-2R促进T细胞增殖
•三、T细胞的活化、增殖和分化
•特异性刺激信号和共刺激信号
• 激活 T 细
•三、T细胞的活化、增殖和分化
•三、T细胞的活化、增殖和分化
• 第一信号：Ag
•三、T细胞的活化、增殖和分化
3. T细胞活化的信号转导
(1) MHC-肽与TCR结合TCR等受体交联，偶联于其 胞内尾段的PTK(lck、fyn)聚集而激活PTK使CD3 分子中的ITAM以及ZAP-70磷酸化
•三、T细胞的活化、增殖和分化
3. T细胞活化的信号转导
(2) ZAP-70活化产生2条通路： PLC-和MAP激酶活化 ，最终启动基因转录。
➢ 分泌IL-21，辅助B细胞的存活、增殖，促进B细胞向 浆细胞分化、抗体类别转换和抗体亲和力成熟
•四、T细胞的免疫效应和转归
2. Tc(CTL)的效应
(1) CTL杀伤靶细胞的过程
➢ 效-靶细胞结合 • CTL高表达黏附分子，可有效结合表达相应配体的靶
细胞。TCR识别靶细胞提呈的pMHC I后形成免疫突触 ，使CTL分泌的效应分子在局部形成很高的浓度，选 择性杀伤靶细胞。
•T淋巴细胞介导的适应性免疫应答
• 一、概述 • 二、T细胞对抗原的识别 • 三、T细胞的活化、增殖和分化 • 四、T细胞的免疫效应和转归
•四、T细胞的免疫效应和转归
1. Th细胞的效应
(1) Th1的效应
➢ Th1对巨噬细胞的作用：活化Mɸ及释放各种CK清除
胞内寄生病原体。 • 激活巨噬细胞：产生IFN-γ等细胞因子，及Th1表面
1. 适应性免疫应答
• 机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别 抗原分子，发生活化、增生、分化，表现出一定生 物学效应的全过程。
•T
•Ag
•B
•特点：特异性、记忆性
•致敏T •细胞免疫 •浆 •Ab 体液免疫
•一、概述
2. 适应性免疫应答的类型 ➢ 按参与细胞分类
• B细胞介导的体液免疫 • T细胞介导的细胞免疫
•目的要求
• 掌握:
• 抗原的识别、T细胞活化的双信号、Th1细胞和Th2 细胞的生物学作用、效应CTL的作用机制。
• 熟悉:
1. 记忆T细胞的概念、形成及作用。 2. T细胞信号转导过程中产生的三个核转录因子的生
•三、T细胞的活化、增殖和分化
5. 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化
(1) 增殖
• IL-2与IL-2R结合是促进T细胞增殖的重要因素
(2) 分化
➢ CD4+ T细胞的分化 • Th0在IL-12和IFN-γ作用下分化为Th1细胞(细胞免疫应答
) • 在IL-4作用下分化为Th2细胞(体液免疫应答) • 在IL-6、TGFβ(小鼠)/ IL-1β、IL-6(人)作用下分化为Th17 • IL-21、IL-6能诱导Th0分化为Tfh • 在TGFβ、IL-2可诱导Treg分化 • 部分活化Th细胞可分化为记忆性T细胞