细菌的感染与致病机理

外毒素 内毒素
特点：
具有菌种特异性，通常为蛋白质，抗原性强，高度特异性，可 选择作用于各自特定的组织器官，不同病原菌产生的外毒素不 同，所引起的症状也不同。其毒性作用强，但毒性不稳定，对 热和某些化学物质敏感。
毒素的组成
• 大多数A、B亚单位组成，A亚单位为毒素的活 性中心，决定毒素的毒性效应，B亚单位为结 合单位，能使毒素分子特异性地结合在宿主 易感组织的细胞膜受体，并协助A亚单位穿过 细胞膜，毒素的完整结构是致病的必备条件。 • B亚单位：可单独与细胞膜结合，并阻断完整 毒素的结合，B亚单位刺激机体产生抗体，阻 断完整毒素结合细胞，为良好的亚单位疫苗。
细菌是否具有毒力由哪些因素决定？
毒力因子和分泌系统
• Virulence factor：侵袭力、毒素、分泌系统 ：侵袭力、毒素、 • 侵袭力 （Invasiveness） ）
– 病原菌在机体定植，突破机体的防御屏障、内化、 病原菌在机体定植，突破机体的防御屏障、内化、 繁殖和扩散的能力 – 定植（colonization）：粘附素：菌毛、OMP、LTA 定植（ ）：粘附素：菌毛、 、 ）：粘附素 脂磷壁酸） （脂磷壁酸） – 粘附素的宿主特异性和组织嗜性
变异链球菌、乳杆菌： 牙齿表面粘连成菌斑，造成龋齿。 变异链球菌、乳杆菌： 牙齿表面粘连成菌斑，造成龋齿。 t在原处生长繁殖并引起疾病：霍乱弧菌（Vibrio） t侵入细胞内生长繁殖并产生毒素，使细胞死亡，造成溃疡： 痢疾志贺氏菌（Shigella ddysenteriae）， t通过粘膜上皮细胞或细胞间质侵入表层下部组织或血液中 进一步扩散：溶血链球菌（Streptococcus haemolyticus）
• 破伤风毒素：选择性作用于脊髓前角运动神 经细胞，引起肌肉的强直性痉挛 • 肉毒梭菌毒素：作用于眼神经和咽神经，引 起眼肌和咽肌麻痹 • 肠毒素：霍乱弧菌、大肠杆菌、金黄色葡萄 球菌、气单胞菌等产生作用类似的肠毒素 。
破伤风痉挛毒素对中枢 神经系统有高度亲和力， 与其细胞表面神经节苷 脂结合，进入细胞后通 过轻链毒性封闭抑制性 突触的介质释放，导致 伸肌，屈肌同时强烈收 缩、肌肉强直痉挛。 破伤风痉挛毒素的毒性 破伤风痉挛毒素 仅次于肉毒毒素 肉毒毒素，当其 肉毒毒素 含量尚不能引起免疫时 即足以致病，而毒素与 毒素与 神经突触的结合是不可 神经突触的结合是不可 一般治疗无效， 逆的，一般治疗无效 一般治疗无效 免疫预防特 因此该病的免疫预防 免疫预防 别重要。
例如，破伤风梭菌的破伤风痉挛毒素(tetanospamin)和 破伤风溶血毒素(tetanolysin)。
（2）内毒素（endotoxin） ）内毒素（ ）
革兰氏阴性菌的细胞壁物质，主要成分是脂多糖(LPS)，于菌体裂 解时释放，作用于白细胞、血小板、补体系统、凝血系统等多种 细胞和体液系统，引起发热、白细胞骤减、血压下降及微循环障 碍，直至休克死亡。各种革兰氏阴性菌的内毒素作用相似，且没 有器官特异性。
（1）吸附和侵入能力 ） 细菌通过具有粘附能力的结构如菌毛粘附于宿主的呼吸道、 细菌通过具有粘附能力的结构如菌毛粘附于宿主的呼吸道、 消化道及泌尿生殖道粘膜上皮细胞的相应受体， 消化道及泌尿生殖道粘膜上皮细胞的相应受体，于局部繁 产生毒素或继续侵入机体内部。 殖，产生毒素或继续侵入机体内部。 淋病奈瑟氏球菌： 淋病奈瑟氏球菌： 菌毛可使其吸附于尿道粘膜上皮的表面而不被 尿液冲走
病原菌致病力的强弱 1）侵袭力(invasiveness)
毒力(virulent)
侵袭力 毒素
病原菌突破宿主防线，并能于宿主体内定居、繁殖、 扩散的能力，称为侵袭力。
展 开 t 吸附和侵入能力；(粘附素（adhesin：pili，OMP，LTA) t 繁殖与扩散能力；（胞外蛋白酶的作用） t 对宿主防御机能的抵抗能力 (抗吞噬、抗体液免疫）
（2）繁殖与扩散能力 ）
细菌分泌的蛋白酶为胞外蛋白酶（extracellular proteinase),具有多种 致病作用，如：激活外毒素、灭活血清补体、有的本身就是外毒素 。最主要的作用于组织基质或细胞膜，造成损伤，增加其通透性， 有利于细菌在体内的扩散性。 透明质酸酶：分解结缔组织的透明质酸， 透明质酸酶：分解结缔组织的透明质酸，葡萄球菌和链球菌等可 产生。 产生。 胶原酶：分解细胞外基质中胶原蛋白， 梭菌、气单胞菌等。 胶原酶：分解细胞外基质中胶原蛋白，如：梭菌、气单胞菌等。 神经氨酸酶：分解肠粘膜上皮细胞间质，如霍乱弧菌及志贺菌等。 神经氨酸酶：分解肠粘膜上皮细胞间质，如霍乱弧菌及志贺菌等。 磷脂酶：水解细胞膜的卵磷脂，产气荚膜梭菌等。 磷脂酶：水解细胞膜的卵磷脂，产气荚膜梭菌等。 激酶：激活血纤维蛋白酶原，包括链激酶和激酶， 激酶：激活血纤维蛋白酶原，包括链激酶和激酶，分解血纤维蛋 白，防止形成血凝块。 防止形成血凝块。 凝固酶：提供金黄色葡萄球菌的抗原伪装， 凝固酶：提供金黄色葡萄球菌的抗原伪装，使之不被吞噬或机体 免疫机制。 免疫机制。
毒素的分类
• A－B型毒素：具有典型的A-B亚单位，霍乱毒素、志贺 毒素、破伤风毒素等
–A亚单位：毒素活性中心；B亚单位:结合单位，使毒素分子 结合到宿主细胞受体，并协助A亚单位穿过细胞膜。 –B亚单位：可单独于细胞膜结合，阻断完整毒素的结合，可 刺激机体产生相应的抗体，可作为亚单位疫苗
• 攻膜毒素（membrance disrupting type)：又名穿孔 毒素（pore-forming toxin)，在宿主细胞膜上形成小 孔，造成胞内液流失而使细胞破坏。溶血毒素和磷酸 脂酶等，葡萄球菌a毒素大肠杆菌溶血素等。 • 超抗原毒素（superantigen）：缺乏典型的A-B亚单位， 与T细胞结合，释放出细胞因子,金黄色葡萄球菌的毒 素休克综合征毒素I。
c）内化作用：进入吞噬细胞和非吞噬细胞的能力，使细 内化作用：进入吞噬细胞和非吞噬细胞的能力，
菌逃避宿主的免疫机制， 菌逃避宿主的免疫机制，很多胞内寄生菌和胞外寄生菌 的感染都离不开内化。 的感染都离不开内化。 内化的意义：细菌进入深层组织或进入血循环， 内化的意义：细菌进入深层组织或进入血循环，细菌 扩散只全身或较远的靶器官， 扩散只全身或较远的靶器官，使细菌逃避宿主免疫机制 的杀灭。 的杀灭。 d）体内增殖：增殖速度与致病性极其相关 体内增殖： 体内增殖
–Kock’s postulates（重要性） Kock’s postulates（重要性） –Kock’s postulates for genes Kock’s
• 细菌毒力的测定
–LD50 LD –ID50 ID –CFU CFU –PFU PFU –CPE CPE
Koch 法则的重要性
•2003年1月2日，广州医学院附属第一医院，来自河源的 病人被确认为有文字记载的第一位非典型性肺炎病人。 •2月21日，由广东传至香港，随后20多个国家和地区 •广州病人不断增多，3月1日北京发现第一例病人，全国 也开始爆发。 •7月5日：全球8439感染，812死亡 •鉴于意大利的乌尔巴尼在控制SARS的贡献，采用他使用 的名称“SARS”（ Severe Acute Respiratory Syndrome ),以 表永恒的纪念。 •病原的确定
2）毒素(toxin) ）毒素
细菌毒素按其来源、性质和作用的不同:
（1）外毒素（exotoxin）： ）外毒素（ ）： 病原细菌，主要是一些革兰氏阳性菌，在生长过程中合 成并分泌到胞外的毒素，如破伤风痉挛毒素、白喉毒素等； 也有存于菌体细胞的胞周间隙，当细菌溶解后才释放的如痢疾 志贺菌的肠毒素。
病原体侵入人体后寄生和造成病变的方式：
细胞外感染 细胞内感染 细菌和寄生虫 兼性细胞内感染 专性细胞内感染 某些细菌、真菌、弓形体被吞噬细胞吞噬后不被杀死，反而在细胞 内增殖，称为兼性细胞内感染 兼性细胞内感染 所有的病毒、立克次氏体、衣原体及少数细菌和原虫只能在靶细胞 专性细胞内感染。 内增殖，它们必须存在于细胞内才能引起感染，为专性细胞内感染 专性细胞内感染 E.coli O 157 许多病原体有亲器官性： 许多病原体有亲器官性： 与细胞表面的病原受体有关 肺炎球菌 肠细胞 呼吸道粘膜
肉毒梭菌（ 肉毒梭菌（Botulinus） ）
• 在神经肌肉接头处不可逆地与突触前受体结合， 在神经肌肉接头处不可逆地与突触前受体结合，
抑制乙酰胆碱的释放， 抑制乙酰胆碱的释放，从而产生可逆性的横纹肌弛 乙酰胆碱的释放 缓性麻痹，直至受体重新表达。 缓性麻痹，直至受体重新表达。 •肉毒毒素在美容医学中能用 于除皱已是一件奇事， 肉毒毒素在美容医学中能用 于除皱已是一件奇事， 还可治疗面肌痉挛、 还可治疗面肌痉挛、眼肌痉挛是安全有效的 ,持续 仅4～6个月 , 科学家发现它ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ可以帮助中风病人 。
（3）对宿主防御机能的抵抗能力 a）抗吞噬作用：不与吞噬细胞接触，通过外毒素破坏 抗吞噬作用：不与吞噬细胞接触， 细胞骨架以抑制吞噬细胞的作用，如链球菌溶血素； 细胞骨架以抑制吞噬细胞的作用，如链球菌溶血素；抑 制吞噬细胞的摄取，如荚膜、菌毛、链球菌M蛋白等； 制吞噬细胞的摄取，如荚膜、菌毛、链球菌M蛋白等； 在吞噬细胞内寄生，如李氏杆菌、沙门菌、葡萄球菌等； 在吞噬细胞内寄生，如李氏杆菌、沙门菌、葡萄球菌等； 杀伤和损伤吞噬细胞， 杀伤和损伤吞噬细胞，诱导细胞凋亡或直接杀死细胞 b）抗体液免疫：抗原伪装或变异；分泌蛋白酶降解免疫 抗体液免疫：抗原伪装或变异； 球蛋白；破坏粘膜表面的IgA 通过LPS OMP、 蛋白、 IgA； LPS、 球蛋白；破坏粘膜表面的IgA；通过LPS、 OMP、S蛋白、 荚膜逃避补体， 荚膜逃避补体，抑制抗体产生
透明质酸酶：分解结缔组织的透明质酸，葡萄球菌、链球菌等 胶原酶：分解胶原蛋白，梭菌和气单胞菌等，食品微生物中多见 神经氨酸酶：分解肠粘膜上皮细胞的细胞间质，霍乱弧菌和志贺 菌等 磷脂酶、卵磷脂酶：水解细胞膜磷脂、卵磷脂，产气荚膜梭菌等 激酶：将血纤维蛋白溶酶原激活，葡萄球菌、链球菌等 凝固酶：为细菌提供抗原伪装，不被吞噬或机体免疫机制所识别， 金黄色葡萄球菌