以( S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为

化学试剂,2009,31(12),1037~1038

以(S ) 2 氨基丁酰胺盐酸盐为

手性源合成左乙拉西坦的工艺比较

张万科,庞素娟*

(海南大学理工学院,海南海口 570228)

摘要:以(S ) 2 氨基丁酰胺为手性源合成左乙拉西坦的路线主要有两条:一是和4 溴丁酸乙酯反应,经亲核取代再环合得目标化合物;二是和4 氯丁酰氯反应,在碱性条件和相转移催化剂作用下,经酰胺化再环合得目标化合物。路线一在反应过程中有双乙酰化杂质产生,难以除去,造成有关物质偏高,且整个反应时间较长;路线二在以PEG 400为相转移催化剂条件下,反应时间大大缩短,且无上述的双乙酰化杂质。路线二操作简单易行,更易工业化。关键词:左乙拉西坦;抗癫痫药;双乙酰化;合成

中图分类号:O626 文献标识码:A 文章编号:0258 3283(2009)12 1037 02

收稿日期:2009 08 03

作者简介:张万科(1979 ),男,海南东方人,学士,实验师,

主要从事化学分析研究。

左乙拉西坦(Levetiracetam,1),化学名为(S ) 2 (2 氧代 1 吡咯烷)丁酰胺,是由比利时UCB 公司开发的,结构与吡拉西坦类似的第二代乙酰胆碱激动剂,目前已经在多个国家上市,主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫[1]。

化合物1的结构中含有手性碳,文献报道的合成方法主要包括传统的对映体拆分法[2]、不对称氢化催化法

[3]

、色谱分离法

[4]

、以手性源(S ) 2

氨基丁酰胺(2)为中间体的环合法[5]

等。传统的

对映体拆分法收率低,不对称氢化催化法需要特殊的设备,色谱分离法则不适合工业化,而以(S ) 2 氨基丁酰胺为手性源,可避免外消旋体的拆分。文献报道以化合物2为手性源合成化合物1主要有两条途径:1)化合物2和4 卤代酸酯先发生亲核取代,再在催化剂的作用下环合得化合物1;2)化合物2和4 卤代酰氯发生反应,取代和内酰胺化一步完成。本文在文献的基础上,考察以化合物2为起始原料,着重比较两种闭环反应工艺,为规模化生产化合物1的可行性打下基础,合成路线如下。

1 实验部分

1 1 主要仪器与试剂

X 4型显微熔点测定仪(温度计未经校正,上海金鹏分析仪器有限公司);341旋光仪(美国Perkin Elmer 公司);Avvtar 330型傅里叶变换红外光谱仪(美国Nicolet 公司);1100型高效液相色谱仪(美国Agilent 公司);AV400型核磁共振仪(C DCl 3为溶剂,TMS 为内标,德国Bruker 公司)。

(S ) 2 氨基丁酰胺盐酸盐(98%,浙江江北药业有限公司);4 溴丁酸乙酯(98%,上海欧赛精细化工有限公司);4 氯丁酰氯(99%,武汉远城科技发展有限公司);其他试剂均为市售化学纯。1 2 实验步骤1 2 1 路线一

将69 3g(0 5mol)(S ) 2 氨基丁酰胺盐酸盐(2)、20mL 三乙胺、500mL 四氢呋喃加入1L 三颈烧瓶中,搅拌下滴加117g (0 6mol)4 溴丁酸乙酯。滴毕,加热搅拌回流反应24h 。减压蒸干,得120g 黄色油状物(3)。

将上述油状物、4 8g(0 05mol)2 羟基吡啶、400mL 甲苯加入1L 三颈瓶中,搅拌溶解,加热回流搅拌反应36h 。停止反应,减压蒸除溶剂,于残留液中加入100mL 异丙醚搅拌1h,充分打散,抽滤得类白色固体(1),丙酮重结晶得40g 白色固体,两步收率47%。1 2 2 路线二

于500m L 三口瓶中加入27 7g (0 2mol)1037

第31卷第12期张万科等:以(S ) 2 氨基丁酰胺盐酸盐为手性源合成左乙拉西坦的工艺比较

(S) 2 氨基丁酰胺盐酸盐、33 6g(0 24mol)无水硫酸钠、200mL二氯甲烷、5mL PEG 400,冷却至0 ,加入44 9g(0 8mol)氢氧化钾,激烈搅拌下滴31g(0 22mol)4 氯丁酰氯的二氯甲烷溶液70mL。滴毕,于0~5 搅拌反应3h。加入100 mL蒸馏水,分去水相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,得黄色残留液,丙酮重结晶得17 4g白色固体,收率51%,m p 117~119 。1HNMR(CDCl3), :0 89(t,3H);1 64~1 70(m,1H);1 92~2 07 (m,3H);2 39~2 44(m,2H);3 37~3 53(m,2H);

4 52(dd,1H);6 33(brs,1H);6 80(brs,1H)。

2 结果与讨论

2 1 溶剂对(S) 4 (1 氨基 1 氧代丁基 2 基氨基)丁酸乙酯的合成的影响

路线一在合成中间体(S) 4 (1 氨基 1 氧代丁基 2 基氨基)丁酸乙酯的过程中,反应产物中易出现少量双烷基取代酯副产物,其在后面的处理很难除去,造成终产品的有关物质偏大。我们比较了在不同溶剂条件下反应得到的双烷基取代酯副产物。结果表明所选择的溶剂都存在一定的双乙酰副产物,而在四氢呋喃中相对较少。在后面的丙酮重结晶过程中虽可大部分除去双乙酰产物,但使产率下降。

表1 不同溶剂下双乙酰副产物的含量

Tab.1 Content of diacetylation impurity in different

reaction solvents

溶剂甲苯四氢呋喃异丙醇1,4 二氧六环

双乙酰副产物/%4 43 56 34 6

2 2 2 羟基吡啶对反应时间的影响

文献报道,在2 羟基吡啶的催化下关环反应时间很长,我们尝试增加2 羟基吡啶的投料量,但实验结果表明并不能大幅减少其反应时间,且增加成本。

表2 2 羟基吡啶的用量对反应时间的影响

Tab.2 Effect of molar ratio on reaction time n n注1 0 051 0 11 0 21 0 5

t/h40363634

注:n n=n(化合物3) n(2 羟基吡啶)。

2 3 相转移催化剂对路线二产率的影响

路线二为非均相反应,反应速度慢,收率低。文献采用TBAB作为相转移催化剂以缩短反应时间,实验中发现效果并不好,我们比较了几种相转移催化剂对反应的影响,发现PEG 400效果较好,可以使原料几乎消耗完全,且产率相对较高。

表3 不同的相转移催化剂对产率的影响

Tab.3 Effect of PTC on yield of levetiracetam PTC TBAB PEG 400TBAC TEBA

产率/%45 351 044 746 0

3 结论

比较了以(S) 2 氨基丁酰胺盐酸盐为手性源合成左乙拉西坦的两条反应路线。路线一存在难以除去的双乙酰副产物,且反应时间较长。路线二在PEG 400催化和强碱性条件下,反应时间较短,节约成本,总收率51%。

参考文献:

[1]施安国,费艳秋,王平全.抗癫痫新药左乙拉西坦[J].

中国新药杂志,2000,9(11):742 744.

[2]ERIC C,GENEVIEVE M,JE AN PIERRE G,et al.The

preparati on of(S) alphaethyl 2 oxo pyrrolidineacetamide: GB,2225322[P].1990 05 30.

[3]SUR T EES J,MARMON V,DIFFERDING E,et al.2 Oxo 1

pyrroliding derivatives,process for preparing them and their uses:WO,0164637[P].2001 09 07.

[4]TOORU F,JEARR PIERRE C,EMILE C,et al.Process for

preparati on of levetiracetam:US,6107492[P].2000 08 22.

[5]ATES C,SURTEES J,BURTEAU C,et al.Oxopyrrolidine

compounds,preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues:WO,03 014080[P].2003 02 20.

Comparison on synthesis process o f levetiracetam starting by use of(S) 2 amino butanamide hydrochloride as a chiral re source ZHANG Wan ke,PANG Su juan*(Science and Engineer ing College,Hainan University,Haikou570228,China),Huaxue Shiji,2009,31(12),1037~1038

Abstract:At presen t,there are two routes to synthesize levetirac etam by use of(S) 2 aminobutanamide hydrochloride as a chiral resource.In the first route,the target compound is synthesized by reaction of(S) 2 aminobutanamide hydrochloride with ethyl4 bromobu tyrate via nucleophilic reaction and cyclization.In the second way,the target compound is also obtained by reaction of (S) 2 aminobutanamide hydrochloride with4 chlorobutyryl chlo ride via amidation and cyclization in the presence of base and phase transfer catalyst.The results showed that diacetylation im purity amount was high and therefore reaction time was too long for the first route,the most reason is that diacetylation impurity is difficult to be parably,for the second route,there was no diacetylation i mpurity and therefore reaction time was shorter than that for the first route,the most reason is that PEG 400is used as a phase transfer catalyst,so,this method is simple and easy for industrial application.

Key words:levetiracetam;antiepilep tic d rug;diacetylati on;synthesis

1038化 学 试 剂2009年12月