新型抗HER2单克隆抗体的抗肿瘤作用及机制研究
靶向HER2单克隆抗体H2-18在胃癌中的抗肿瘤作用及其机理
靶向HER2单克隆抗体H2-18在胃癌中的抗肿瘤作用及其机理人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)是一种酪氨酸激酶受体,该受体在多种类型的肿瘤中过表达,HER2过表达与患者的不良预后密切相关。
曲妥珠单抗(Trastuzumab,Herceptin)是一株靶向HER2胞外段结构域Ⅳ区的人源化抗体,已获美国食品及药物管理局(FDA)批准用于HER2高表达的乳腺癌及胃癌的临床治疗。
然而,随后的研究发现,大部分HER2高表达乳腺癌患者对Trastuzumab不产生反应(即原发性Trastuzumab耐药),初期对Trastuzumab产生反应的患者有半数也会在1年内产生耐药(即获得性Trastuzumab耐药)。
在胃癌的治疗中同样存在这一情况。
帕妥珠单抗(Pertuzumab)是另一株靶向HER2胞外段结构域II区的人源化抗体。
Trastuzumab和Pertuzumab具有协同的抗肿瘤作用,故二者联合用药被FDA 批准为一线治疗方案。
尽管临床试验证实Trastuzumab和Pertuzumab的联合用药能部分克服Trastuzumab耐药,但仍存在客观反应率及完全反应率低的问题。
因此,克服Trastuzumab的原发性及获得性耐药问题仍是基础研究和临床治疗的迫切需求。
原发性Trastuzumab耐药与获得性Trastuzumab耐药在发生机制上并不相同,在治疗方案上也应区别对待。
前期研究中,我们课题组通过噬菌体展示技术筛选得到一株新的抗HER2全人源单克隆抗体H2-18,该抗体与HER2的胞外段结构域I 区特异性结合,可通过诱导细胞程序性死亡(Programmed cell death,PCD)的方式克服原发性Trastuzumab耐药。
本课题中,我们一方面研究了H2-18在获得性Trastuzumab耐药细胞中的抗肿瘤作用,另一方面研究了H2-18与Trastuzumab、Pertuzumab联用在胃癌中的抗肿瘤作用。
针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗
针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗一、本文概述随着生物技术的飞速发展和对肿瘤生物学特性的深入理解，肿瘤靶向治疗已成为现代癌症治疗的重要策略。
针对HER2靶点的抗体药物研究已成为肿瘤靶向治疗领域的热点之一。
本文将对针对HER2靶点的抗体药物研究进行综述，探讨其发展历程、现状以及未来前景，以期对肿瘤靶向治疗的研究和应用提供有益的参考。
我们将简要介绍HER2靶点的基本概念和重要性，随后将重点介绍针对HER2靶点的抗体药物的研究进展，包括其作用机制、临床应用以及存在的问题和挑战。
我们将对针对HER2靶点的抗体药物未来的发展方向进行展望，以期为肿瘤靶向治疗的进一步发展提供新的思路和方法。
二、HER2靶点抗体药物的发展历程自20世纪80年代以来，人类表皮生长因子受体2（HER2）一直是肿瘤研究的热门靶点，其在多种癌症类型中的过表达和预后作用被广泛认可。
HER2靶点抗体药物的发展历程是癌症治疗领域的一大进步，其发展历程可分为几个关键阶段。
第一代HER2抗体药物主要基于非特异性抗体，这些抗体能够与HER2受体结合，但亲和力较弱，且缺乏特异性。
尽管这些药物在某些情况下表现出一定的疗效，但由于其非特异性和低效性，它们并未能带来革命性的治疗突破。
进入21世纪，随着分子生物学和生物技术的快速发展，第二代HER2抗体药物应运而生。
这些抗体药物具有更高的亲和力和特异性，能够更有效地针对HER2阳性肿瘤进行治疗。
其中最具代表性的药物是曲妥珠单抗（Trastuzumab），它于1998年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗HER2阳性的乳腺癌。
曲妥珠单抗的出现标志着HER2靶点抗体药物进入了一个新的时代。
近年来，随着免疫治疗和精准医疗的兴起，第三代HER2抗体药物开始崭露头角。
这些药物不仅具有更高的亲和力和特异性，而且能够与免疫细胞结合，增强免疫系统的抗肿瘤活性。
例如，帕妥珠单抗（Pertuzumab）和阿多替尼（Ado-trastuzumab emtansine）等第三代HER2抗体药物已经在临床上取得了显著疗效，为HER2阳性肿瘤患者提供了更多的治疗选择。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗1. 引言曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种靶向治疗药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。
它是一种单克隆抗体，能够选择性地靶向肿瘤细胞表面过度表达的HER2蛋白。
本文将介绍曲妥珠单抗的作用机制、临床应用以及相关副作用信息。
2. 作用机制曲妥珠单抗通过结合HER2蛋白，在抑制HER2阳性肿瘤细胞生长和扩散的同时，也能够激活抗肿瘤的免疫反应。
具体作用机制如下：•结合HER2蛋白：曲妥珠单抗能够结合到HER2蛋白的外域，阻断其对其他信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。
•ADCC效应：曲妥珠单抗可以激活自然杀伤细胞（NK细胞）通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，进一步促进肿瘤细胞的死亡。
•CDC效应：曲妥珠单抗还可以通过抗体依赖的细胞介导的补体依赖性细胞毒性（CDC）效应，促使肿瘤细胞被巨噬细胞以及其他免疫细胞摧毁。
3. 临床应用曲妥珠单抗主要应用于以下两种类型的肿瘤治疗：3.1 HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗已被广泛应用于HER2阳性乳腺癌的治疗。
HER2阳性乳腺癌指乳腺癌细胞表面过度表达HER2蛋白。
曲妥珠单抗可与HER2蛋白结合，抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡，从而延长患者的生存期和改善预后。
3.2 HER2阳性胃癌曲妥珠单抗也可用于HER2阳性胃癌的治疗。
相比于传统的化疗方案，曲妥珠单抗联合化疗方案能够显著改善HER2阳性胃癌患者的生存期和临床反应率。
4. 副作用曲妥珠单抗的使用可能引发一些副作用，包括但不限于：•心脏毒性：曲妥珠单抗使用过程中，可能导致心脏毒性反应，包括心脏功能障碍和心律失常。
因此，在使用曲妥珠单抗治疗时应定期检测心脏功能。
•过敏反应：部分患者在使用曲妥珠单抗后可能出现过敏反应，表现为皮肤瘙痒、发热、荨麻疹等症状。
若出现过敏反应，应及时停药并采取相应对症治疗措施。
•肝功能损害：曲妥珠单抗使用过程中，可导致肝功能损害，表现为肝酶升高等症状。
医生在治疗期间应密切监测患者的肝功能指标。
阿达木单抗原理
阿达木单抗原理阿达木单抗是一种新颖的抗体药物，被广泛应用于肿瘤治疗领域。
阿达木单抗是指人源化的单克隆抗体，它的主要作用是识别和抑制肿瘤生长因子受体，从而抑制癌细胞增殖。
本文将详细介绍阿达木单抗的原理、制备和应用。
1. 原理阿达木单抗的作用原理是识别和结合HER2/neu受体，进而抑制HER2/neu受体的信号传递，使肿瘤细胞不能正常生长和繁殖。
HER2/neu是一种胆固醇基于磷酸酰肽酰酶（tyrosine kinase）受体，表达在正常细胞和某些癌细胞表面。
当HER2/neu受体被激活时，它会激发肿瘤生长并促进癌细胞浸润和转移。
阿达木单抗识别HER2/neu受体表面的外部结构域，从而抑制肿瘤细胞的生长。
阿达木单抗的作用是靶向肿瘤，因此它是一种较为普遍的靶向治疗方法之一。
2. 制备阿达木单抗可以通过鸟嘌呤合成技术制备。
其基本生产方法包括以下步骤：a. 选择HER2/neu受体适合的抗体；b. 通过鸟嘌呤合成技术合成阿达木单抗。
鸟嘌呤合成技术是一种修饰化学物质的方法，它能够改变分子中的活性基团，以达到抗体活性的最大化。
该方法使用介体分子（carrier molecule）将药物载体引向特定的细胞，并通过鸟嘌呤键合成与药品结合。
阿达木单抗的制备过程需要高度的专业技能和设备。
制备过程需要重点关注药品结构的稳定性，以确保药品能够发挥最佳疗效。
3. 应用阿达木单抗被广泛应用于肿瘤治疗领域，主要应用于HER2/neu受体阳性乳腺癌治疗。
阿达木单抗主要与吉西他滨（chemotherapy drug）联合使用，可以显著提高HER2/neu阳性乳腺癌患者的治愈率。
除了乳腺癌，阿达木单抗还被用于其他部位的肿瘤治疗，如消化道肿瘤、前列腺癌和卵巢癌等。
在阿达木单抗应用中，复合治疗是主要的治疗模式，药物的个体化使用也成为一个热点研究领域。
阿达木单抗的应用有许多潜在的优势。
由于其靶向作用，它可最大限度地降低低效治疗的发生率，并减少患者不必要的痛苦。
信迪利单抗的作用机制
信迪利单抗的作用机制信迪利单抗是一种针对人类表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体药物。
它主要用于治疗HER2阳性乳腺癌，这是一种常见且侵袭性的乳腺癌亚型。
信迪利单抗以其独特的作用机制和显著的治疗效果而受到广泛关注。
1. 作用机制信迪利单抗的作用机制基于其针对HER2的特异性结合能力。
HER2是一种在细胞表面过度表达的蛋白质，它参与了细胞增殖、分化和生存的信号通路。
在HER2阳性乳腺癌中，HER2的过度表达会导致肿瘤细胞的异常增殖和侵袭。
信迪利单抗通过结合HER2抑制了这些异常信号通路的活性，从而抑制了乳腺癌细胞的生长和扩散。
具体来说，它可以通过以下几个方面发挥作用：① 抑制细胞增殖：信迪利单抗的结合可阻断HER2与其他信号通路的配体结合，抑制细胞增殖和增殖信号的传递。
② 诱导细胞凋亡：信迪利单抗的结合还可促使肿瘤细胞进入凋亡程序，从而使癌细胞死亡。
③ 促进免疫反应：信迪利单抗还能通过激活机体的免疫系统，增强对肿瘤的免疫反应，提高治疗效果。
2. 从简到繁的探讨在探讨信迪利单抗的作用机制时，我们可以从简单到复杂的方式来逐步深入理解。
我们可以从基本的细胞信号传导通路开始讨论。
HER2是一种受体酪氨酸激酶，在正常情况下通过其配体结合激活细胞内的信号传导通路，从而促进细胞生长和分化。
然而，在HER2阳性乳腺癌中，HER2的过度表达导致信号传导的异常激活，从而促使肿瘤细胞的异常增殖和侵袭。
信迪利单抗可以通过与HER2结合来抑制这些异常信号通路的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
我们可以深入探讨信迪利单抗与HER2之间的相互作用。
信迪利单抗是一种通过高度特异的抗原与抗体的结合来发挥作用的单克隆抗体。
它通过与HER2的结合位点发生亲和性相互作用，从而抑制了HER2与其配体（如表皮生长因子EGF）结合的能力，从而阻断了正常的信号传导通路。
这种结合还可能激活细胞中的免疫细胞，促进免疫反应，增加对肿瘤细胞的破坏。
her2抗体原理
her2抗体原理HER2（human epidermal growth factor receptor 2），也被称为HER2/neu，是一种膜受体酪氨酸激酶，属于表皮生长因子受体家族的成员。
HER2的过度表达与多种癌症的发展和进展相关，特别是乳腺癌。
因此，HER2成为了一个重要的治疗靶点。
HER2抗体疗法是一种针对HER2高表达癌细胞的治疗方法，其原理主要包含以下几个方面。
1. HER2抗体通过结合HER2受体来抑制信号转导通路：HER2抗体（如trastuzumab）结合到HER2受体表面上，阻断了HER2和其他同源受体的二聚化过程，从而抑制了其信号转导通路的激活。
HER2信号转导通路是一系列激酶的级联反应，包括蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路和RAS/MAPK通路等，这些信号通路的异常活化会导致癌细胞的过度增殖和生存能力的提高。
通过抑制HER2信号转导通路，HER2抗体能够抑制癌细胞的生长和增殖。
2.HER2抗体通过ADCC效应破坏肿瘤细胞：动态单能抗体依赖的细胞毒性（ADCC）是HER2抗体的重要作用机制之一、ADCC是一种免疫细胞通过Fc受体识别并灭活被靶向抗体识别的细胞的机制。
HER2抗体通过结合到HER2肿瘤细胞表面上的抗原位点，使其与癌细胞与免疫细胞接触。
免疫细胞，如自然杀伤细胞（NK细胞），通过其Fc受体（如CD16）识别被结合HER2抗体识别的细胞，并释放细胞毒素，如穿孔素和格兰酶B，破坏癌细胞的结构和功能。
3.HER2抗体通过降解HER2受体抑制肿瘤维持：HER2抗体通过内化途径可以降解HER2受体。
当HER2抗体结合到HER2受体后，复合物会通过内化进入癌细胞内部。
在溶酶体中，HER2受体会被降解和消耗，从而抑制了HER2信号转导通路的进一步活化。
此外，通过内化HER2受体抑制了肿瘤维持，可减少肿瘤的体积和增殖。
4.HER2抗体通过免疫刺激活化免疫系统：HER2抗体的保护效应可以通过刺激免疫系统来实现。
曲妥珠单抗对肿瘤靶向治疗的研究进展
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂｉｓａｈｕｍａｎｉｚｅｄｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｔｈａｔｔａｒｇｅｔｓａｔｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ ２（Ｈｅｒ２）ｐｒｏｔｏｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ｗｈｉｃｈｃａｎａｃｔｏｎＨｅｒ２ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ， ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｏｔｈｅｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｅｘｔｅｎｄｔｈｅｓｕｒ ｖｉｖａｌｔｉｍｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｈｅｒ２；ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ；ｔｕｍｏｒｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ；ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ；ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓ
２０１８年 ５月 第 ３８卷 第 ５期
基础医学与临床 Ｂａｓｉｃ＆ ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ
文章编号：１００１６３２５（２０１８）０５０７２２０５
Ｍａｙ２０１８ Ｖｏｌ．３８ Ｎｏ．５
短篇综述
曲妥珠单抗对肿瘤靶向治疗的研究进展
顾胜龙１，２，赵 蕊１，应苗法１，李明星１
（１浙江大学医学院附属邵逸夫医院 药剂科，浙江 杭州 ３１００１６；２杭州市下沙医院 药剂科，浙江 杭州 ３１００１８）
进而促进细胞的增殖及肿瘤的发生［２］。 曲 妥 珠 单 抗 （ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，商 品 名 赫 赛 汀 ，ｈｅｒ
ｃｅｐｔｉｎ）是一种 人 源 化 的 单 克 隆 抗 体 ，目 前 已 成 为 重要的肿瘤 靶 向 药 物，其 主 要 通 过 与 肿 瘤 细 胞 膜 上 Ｈｅｒ２癌基因表达产物 Ｐ１８５蛋白结合产生抗肿 瘤活性［３］。随 着 临 床 研 究 的 深 入，曲 妥 珠 单 抗 应 用于多 种 肿 瘤 的 治 疗，包 括：乳 腺 癌、卵 巢 癌、胃 癌、肺癌和 肾 癌 等，具 有 抗 瘤 谱 广、疗 效 确 切 和 副 作用小的特 点，但 其 抗 肿 瘤 的 作 用 机 制 目 前 仍 不 明确。因此，本 文 对 曲 妥 珠 单 抗 抗 肿 瘤 的 作 用 机 制及研究进 展 做 一 综 述，将 为 肿 瘤 的 治 疗 及 联 合 用药提供参考。
紫杉醇-抗HER2MAb偶联物体外抗肿瘤活性的研究
紫杉醇-抗HER2MAb偶联物体外抗肿瘤活性的研究张玲;郭晓雷;张秋影;佟青玥;曲成刚;施维;韩智星;张桂荣【摘要】目的研究紫杉醇(Paclitaxel,TAX)与抗HER2(Human epidermal growth factor receptor2,表皮生长因子受体2)单克隆抗体(Mab)偶联物(TAX-抗HER2MAb)体外抗肿瘤作用.方法实验细胞为MCF-7乳癌细胞,MTT法检测细胞增殖抑制作用,进行统计学分析;FCM检测细胞凋亡率;琼脂糖凝胶电泳分析凋亡细胞基因组DNA;Western-blot检测细胞HER2蛋白表达水平.结果在相同药物浓度下偶联物对肿瘤细胞抑制率明显高于TAX,具有统计学意义(P<0.05);半数抑制率药物浓度(IC50)相差20%,具有统计学意义(P<0.05);FCM和琼脂糖凝胶电泳DNA检测分析,偶联物作用的细胞凋亡效果明显高于TAX,Western-blot检测出偶联物作用的肿瘤细胞HER2蛋白表达量明显降低.结论 TAX-抗HER2MAb偶联物体外抗肿瘤作用明显高于TAX.【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2010(014)011【总页数】4页(P1732-1735)【关键词】紫杉醇;表皮生长因子受体2(HER2);免疫偶联物【作者】张玲;郭晓雷;张秋影;佟青玥;曲成刚;施维;韩智星;张桂荣【作者单位】吉林大学第一医院,检验科,吉林,长春130021;南航吉林分公司航卫室,吉林,长春130031;吉林大学白求恩医学院生化教研室,吉林,长春130021;吉林大学白求恩医学院生化教研室,吉林,长春130021;吉林大学白求恩医学院生化教研室,吉林,长春130021;吉林大学分子酶学工程教育部重点实验室,吉林,长春130012;吉林大学分子酶学工程教育部重点实验室,吉林,长春130012;吉林大学白求恩医学院生化教研室,吉林,长春130021【正文语种】中文【中图分类】R979.1利用单克隆抗体对肿瘤细胞表面抗原的选择特异性,对抗癌药物进行主动靶向设计研究,可提高抗癌药物对肿瘤细胞的选择性,实现靶向治疗,降低对正常器官的毒性。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展一、本文概述乳腺癌作为全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略的发展一直受到医学界的广泛关注。
近年来，随着分子生物学和药物研发技术的飞速发展，针对乳腺癌特定分子标志物的靶向治疗已成为研究热点。
其中，HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌作为乳腺癌的一种重要亚型，其靶向治疗药物的研发和应用更是取得了显著进展。
本文旨在综述HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展，包括已上市的经典药物、新兴药物的临床试验成果，以及治疗策略的优化和创新。
通过深入分析这些药物的作用机制、疗效及安全性，以期为HER2阳性乳腺癌的临床治疗提供更为全面和精准的治疗方案，进一步改善患者的生活质量和预后。
二、HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的发展历程自20世纪90年代以来，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗药物经历了显著的发展和创新。
这一领域的进步主要得益于对人类基因组和蛋白质组学研究的深入，以及对乳腺癌生物学的深入理解。
早期的HER2阳性乳腺癌治疗主要依赖于传统的化疗药物，但这些药物往往存在副作用大、疗效有限的问题。
随着分子生物学的进步，人们开始关注针对HER2受体的特异性抑制剂的研发。
第一代HER2抑制剂——曲妥珠单抗（Trastuzumab）的问世标志着HER2阳性乳腺癌治疗进入了一个新时代。
曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够特异性地与HER2受体结合，从而抑制HER2信号通路的激活。
多项临床研究表明，曲妥珠单抗联合化疗可以显著提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率和生活质量。
随后，第二代HER2抑制剂——帕妥珠单抗（Pertuzumab）和拉帕替尼（Lapatinib）等相继问世。
这些药物不仅增强了对HER2受体的抑制作用，还通过抑制其他与HER2相关的信号通路，进一步提高了治疗效果。
近年来，随着免疫治疗的兴起，HER2阳性乳腺癌的治疗也迎来了新的突破。
一些针对HER2受体的免疫疗法，如抗体药物偶联物（ADCs）和双特异性抗体等，正在进入临床试验阶段。
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。
但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。
近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。
吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。
I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。
PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。
PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。
由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。
主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。
吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。
研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。
研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。
阿达木单抗的作用原理
阿达木单抗的作用原理
阿达木单抗是一种用于治疗某些癌症的药物。
它属于一类叫做单克隆抗体的药物，具有特定的作用原理。
阿达木单抗的作用原理是通过靶向肿瘤细胞上的一种叫做HER2的蛋白。
HER2是一种受体型酪氨酸激酶，通常存在于某些肿瘤细胞的表面。
当HER2与其配体结合时，会激活一系列信号通路，导致肿瘤细胞增殖、生长和浸润。
阿达木单抗具有与HER2结合的能力，它与HER2结合后会阻断其与配体的结合，从而抑制HER2信号通路的活化。
这会减少肿瘤细胞的增殖、生长和浸润能力，最终抑制癌症的发展。
此外，阿达木单抗还可以通过其他机制诱导肿瘤细胞的凋亡（死亡）、促进免疫细胞的杀伤作用和抗血管生成等，进一步加强其抗肿瘤作用。
需要注意的是，阿达木单抗主要适用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌等特定类型的癌症患者。
在使用阿达木单抗治疗时，医生会根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案，以最大程度发挥药物的治疗效果。
乳腺癌TDM1
乳腺癌TDM1乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，其中乳腺癌TDM1是一种新型的靶向药物。
TDM1的全称是三联体脂肪丁酸地尔汀合硫磺胺，是一种具有明显抗肿瘤活性的新型药物。
本文将介绍乳腺癌TDM1的药理作用、临床应用及其优势。
一、乳腺癌TDM1的药理作用乳腺癌TDM1是一种靶向药物，其作用机制主要通过靶向肿瘤细胞表面过度表达HER2/neu受体的乳腺癌细胞。
TDM1将一个针对HER2/neu受体的单克隆抗体与一种抗肿瘤药物DM1结合，通过单克隆抗体的特异性与受体结合，使药物DM1释放到肿瘤细胞内，从而起到杀灭肿瘤细胞的作用。
该药物具有高度选择性和无毒性，对普通细胞和组织的损伤较小。
二、乳腺癌TDM1的临床应用乳腺癌TDM1广泛应用于HER2阳性的晚期或复发性乳腺癌的治疗中。
该药物常用于一线治疗，也可用于二线治疗。
临床研究表明，乳腺癌TDM1在与其他化疗药物或靶向药物联合应用时，能够显著提高治疗的有效率，延长患者的生存期。
与传统药物相比，乳腺癌TDM1具有更低的毒性和更好的适应性，能够提高患者的生活质量。
三、乳腺癌TDM1的优势乳腺癌TDM1相对于传统化疗具有以下优势：1. 高度选择性：乳腺癌TDM1通过靶向HER2/neu受体，减少对正常细胞的损伤，降低治疗的毒副作用。
2. 高效性：乳腺癌TDM1通过将抗肿瘤药物直接送达肿瘤细胞内，能够显著提高治疗的有效率。
3. 个体化治疗：乳腺癌TDM1可根据患者的基因分型和病理特征，实现个体化治疗，提高治疗效果。
4. 方便性：乳腺癌TDM1一般以注射剂的形式使用，患者可以在医院或者家庭中方便地接受治疗，提高患者的治疗便利性。
四、乳腺癌TDM1的不足之处虽然乳腺癌TDM1在临床应用中取得了显著的成效，但也存在一些不足之处：1. 药物耐受性：乳腺癌TDM1在长时间应用后，可能会导致患者对药物产生耐受性，降低治疗效果。
2. 费用较高：乳腺癌TDM1是一种新型的靶向药物，其价格相对较高，会对患者的经济负担造成一定压力。
新型抗肿瘤药物的研发及有效性研究
新型抗肿瘤药物的研发及有效性研究肿瘤是一种常见的疾病，它的发生往往给患者和家庭造成极大的负担。
为了有效地治疗肿瘤疾病，科学家们不断地在探索新型的抗肿瘤药物，从而提高治疗的效果。
本文将探讨新型抗肿瘤药物的研发及有效性研究。
一、新型抗肿瘤药物的研发近年来，随着科学技术的不断提升，新型抗肿瘤药物的研发也得到了更好的发展。
新型抗肿瘤药物主要包括免疫治疗、靶向治疗和基因治疗等多个方面。
其中，免疫治疗是近年来最受关注和研究的一个领域。
1. 免疫治疗免疫治疗又称免疫调节治疗，是利用激活机体自身免疫系统的协同作用，来抵抗肿瘤的治疗方法。
免疫治疗不同于传统的化疗和放疗，它可以有效地避免对正常细胞的损害，而且其抗肿瘤的效果也更为明显。
在免疫治疗领域，较为先进的技术是采用免疫检查点抑制剂，这是通过抑制免疫检查点分子而促使免疫系统强化攻击肿瘤的治疗方法。
免疫检查点分子即负责调节T细胞作用的分子，当肿瘤细胞通过表面表达免疫检查点分子来逃避T细胞攻击时，免疫检查点抑制剂可以教育T细胞找到和消灭这些肿瘤细胞。
现有证据表明，免疫检查点抑制剂治疗的难度在于它的适应症受限，但是由于其优秀的技术应用前景，相关领域的研究仍在不断深入。
2. 靶向治疗靶向治疗是一种针对肿瘤细胞生长或血管形成等指标的新型抗肿瘤药物。
靶向药物更加针对性，其治疗效果优于化疗，且一般不会对正常细胞造成过度损伤。
靶向治疗药物包括小分子抑制剂和单克隆抗体药物两种类别。
小分子抑制剂主要是抑制了在癌细胞中起着重要作用的蛋白质或酶，从而保护机体细胞，延缓肿瘤细胞的生长。
而单克隆抗体治疗则是通过抑制一些肿瘤生长所需要的减数分子工作而达到治疗的效果。
3. 基因治疗基因治疗是指通过改变细胞DNA序列的方法，达到治疗肿瘤疾病的效果。
在基因治疗领域，有三种常见的治疗方法：直接输入基因、基因干预和基因修饰。
直接输入基因是通过将具有生物活性的基因直接注入肿瘤细胞，从而达到控制肿瘤的目的。
曲妥珠单抗原理
曲妥珠单抗原理曲妥珠单抗原理解析介绍曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的重要药物。
它是一种单克隆抗体，具有针对 HER2 受体的高度特异性。
在这篇文章中，我们将会从浅入深地解释曲妥珠单抗的工作原理。
HER2 阳性乳腺癌•HER2 阳性乳腺癌指的是乳腺癌细胞上过度表达人类表皮生长因子受体 2（HER2）的情况。
•过度表达 HER2 可导致乳腺癌细胞的异常增殖和生存。
•曲妥珠单抗是一种能够针对 HER2 受体的抗体药物。
单克隆抗体•单克隆抗体是指来自单一细胞克隆的抗体，它们具有特异性，能够针对特定的抗原。
•曲妥珠单抗属于人源化单克隆抗体，经过基因工程技术的改造，具有更好的生物相容性和稳定性。
曲妥珠单抗的机制1.结合 HER2 受体–曲妥珠单抗的 Fc 区域与免疫系统中的免疫细胞结合，实现曲妥珠单抗与 HER2 受体的连接。
–通过这种连接，曲妥珠单抗能够选择性地识别和结合 HER2 受体在乳腺癌细胞表面的结合位点。
2.抑制信号传导–绑定到 HER2 受体后，曲妥珠单抗能够抑制 HER2 信号通路的活化。
–HER2 信号通路在正常情况下可以促进乳腺细胞的增殖和生存，但在 HER2 阳性乳腺癌中过度活化，导致肿瘤的增长和扩散。
–曲妥珠单抗的作用是通过抑制 HER2 信号传导，减少乳腺癌细胞的增殖和生存能力。
3.免疫反应–曲妥珠单抗通过与 HER2 受体的结合，也可以激活免疫系统对乳腺癌细胞的攻击。
–激活的免疫细胞可以产生细胞毒性效应，破坏乳腺癌细胞的结构和功能。
曲妥珠单抗的临床应用•曲妥珠单抗已被广泛应用于 HER2 阳性乳腺癌的治疗。
•它可以作为单药使用，也可以与化疗药物联合治疗。
•曲妥珠单抗不仅可以用于早期 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗，还可以用于晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌的治疗和维持治疗。
结论曲妥珠单抗作为抗癌药物的一种，通过结合 HER2 受体、抑制信号传导和激活免疫反应等机制，对 HER2 阳性乳腺癌的治疗发挥重要作用。
信迪利单抗作用原理
信迪利单抗作用原理
信迪利单抗是一种人工合成的单克隆抗体，它的作用原理是通过特异性结合肿瘤细胞表面的HER2受体，抑制HER2信号通路的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
HER2受体是一种膜上酪氨酸激酶受体，它在正常细胞中的表达量很低，但在某些肿瘤细胞中，HER2受体的表达量会明显增加，这种现象被称为HER2过表达。
HER2过表达与肿瘤的发生、发展和预后密切相关，因此成为了肿瘤治疗的重要靶点。
信迪利单抗的结构与HER2受体的结构相似，它可以与HER2受体的外部结构域结合，从而阻断HER2受体的活性。
信迪利单抗的结合还可以促进肿瘤细胞的凋亡和免疫细胞的识别和攻击，从而增强肿瘤治疗的效果。
信迪利单抗的临床应用主要是针对HER2过表达的乳腺癌和胃癌。
在乳腺癌治疗中，信迪利单抗通常与化疗药物联合使用，可以显著提高患者的生存率和治疗效果。
在胃癌治疗中，信迪利单抗通常与化疗药物和放疗联合使用，可以有效控制肿瘤的生长和扩散。
虽然信迪利单抗在肿瘤治疗中取得了显著的成效，但它也存在一些副作用，如过敏反应、心脏毒性和肝毒性等。
因此，在使用信迪利单抗时，需要严格控制剂量和监测患者的身体状况，以确保治疗的安全性和有效性。
信迪利单抗作为一种新型的肿瘤治疗药物，具有独特的作用原理和显著的治疗效果。
随着对其作用机制的深入研究和临床应用的不断推广，信迪利单抗有望成为肿瘤治疗领域的重要突破口。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。
约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。
HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。
HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。
针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。
1 单克隆抗体1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG 抗体。
曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。
曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。
目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。
对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。
单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。
约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。
HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。
HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。
针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。
1 单克隆抗体1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。
曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。
曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。
目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。
对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。
单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。
针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗
四、未来展望
四、未来展望
随着生物医药科技的不断发展，肿瘤靶向治疗抗体药物的研究和应用将取得 更大的突破。未来，我们期待更多的抗体药物能够进入临床应用，为肿瘤患者提 供更有效、更安全的治疗方法。
五、结论
五、结论
总的来说，肿瘤靶向治疗抗体药物是现代肿瘤治疗领域的重要发展方向。这 种治疗方法在保护正常组织的前提下，针对特定肿瘤细胞进行精确打击，显著提 高了治疗效果并降低了副作用。随着科研人员对肿瘤靶向治疗抗体药物的深入研 究和不断优化，
三、肿瘤靶向治疗抗体药物的研 究进展
三、肿瘤靶向治疗抗体药物的研究进展
近年来，许多有效的肿瘤靶向治疗抗体药物已经进入临床应用或研究阶段。 以下是一些具有代表性的例子：
三、肿瘤靶向治疗抗体药物的研究进展
1、抗血管生成抗体：这类抗体主要针对肿瘤细胞的血管生成过程，通过阻断 新生血管的生成来阻止肿瘤的血液供应。这些抗体已在多种实体瘤（如肾细胞癌 和肺癌）治疗中显示出了良好的疗效。
1、基因治疗
1、基因治疗
基因治疗是一种通过改变肿瘤细胞的基因表达，抑制其增殖、促进其凋亡的 治疗方法。针对HER2靶点的基因治疗主要包括抑制HER2基因表达、增强HER2下游 信号通路的抑制等。此外，基因治疗还可通过编辑T细胞受体基因等手段，提高T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
2、细胞治疗
2、细胞治疗
3、免疫检查点
结论与展望 针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗是当前肿瘤治疗的重要方向之 一，已取得一定成果。然而，仍存在诸多问题和挑战，如抗体药物的免疫原性、 半衰期短等问题，以及肿瘤靶向治疗中存在的耐
3、免疫检查点
药性和免疫相关副作用等问题。未来研究需要进一步探讨这些问题的根源和 解决方案，并寻求新的治疗策略和治疗方法。随着科技的不断进步，智能化、精 准化的治疗方式也将成为未来研究的热点，以期为肿瘤患者提供更有效、更安全 的治疗选择。
抗HER2治疗药物分类及作用机制PPT
帕捷特®+赫赛汀®
赫赛汀®
帕捷特®
帕捷特®联合赫赛汀®
具有协同作用，抑瘤效果显著增强
HER2阳性KPL-4乳腺癌移植瘤模型
临床前研究显示：帕捷特®和赫赛汀®联合应用，互补作用机制使抗肿瘤效果显著增强，且在异种移植模型中导致肿瘤消退
妥妥双靶 vs. 单靶更强抑制肿瘤生长
* G2期又叫做“有丝分裂的准备期”，主要为后面的分裂期(M期)做准备：合成微管蛋白，为M期纺锤体微管的组装提供原料
美坦辛衍生物
曲妥珠单抗
T-DM1的优势源于独特机制
曲妥珠单抗作为载体，靶向递送DM1至细胞保留曲妥珠单抗活性:阻断HER2受体信号传导ADCC效应
硫醚连接体不可裂解的硫醚连接体保持DM1的惰性状态，结构稳定、靶外毒性小
帕妥珠单抗
结合HER2胞外结合域Ⅱ
汉曲优
结合HER2胞外结合域Ⅳ
伊尼妥单抗
对比曲妥珠单抗 Fc段修饰
Margetuximab
对比曲妥珠单抗 Fc段修饰
TKI 类
拉帕替尼
可逆性抑制HER1、HER2
吡咯替尼
不可逆性抑制HER1、HER2、HER4
来那替尼
不可逆抑制HER1、HER2、HER4
图卡替尼
HER2高度选择性
TKI无法阻断HER3信号通路
妥妥双靶 VS TKI
妥妥双靶胞外源头、最强、最全面HER2信号阻断，优于TKI胞内抑制
HER2:HER2
HER1:HER2
HER2:HER4
HER2:HER3
妥妥双靶结合HER2胞外不同结合域，实现源头全面阻断HER2信号，同时阻断最强信号HER2:HER3异源二聚体的形成妥妥双靶作用于胞外，具有ADCC效应，进一步增强肿瘤杀伤力妥妥双靶作用靶点明确，不良事件发生率低
单克隆抗体疗法原理
单克隆抗体疗法原理一、引言在现代医学中，肿瘤治疗已成为一个重要课题。
随着科学技术的不断发展，研究人员逐渐认识到免疫系统在对抗肿瘤方面具有重要作用。
单克隆抗体疗法作为一种新型的生物治疗方法，正逐渐在临床肿瘤治疗中崭露头角。
本文将详细介绍单克隆抗体疗法的原理及其在临床应用中的优势。
二、单克隆抗体疗法的原理1.抗体与抗原的结合单克隆抗体疗法的基础是免疫学中的抗体-抗原反应。
在这个过程中，特异性抗体与肿瘤细胞上的抗原结合，从而触发一系列生物效应，达到抑制肿瘤生长的目的。
2.抗体的生物学效应单克隆抗体具有高度的特异性，可以识别并结合肿瘤细胞上的特定抗原。
结合后，抗体可引发以下生物学效应：（1）诱导细胞毒作用：抗体与肿瘤细胞结合后，可激活免疫细胞，如自然杀伤细胞（NK细胞）和细胞毒性T细胞（CTL），从而导致肿瘤细胞的死亡。
（2）介导补体依赖的细胞毒作用：抗体与肿瘤细胞结合后，可激活补体系统，导致肿瘤细胞膜破裂，进而死亡。
（3）免疫调理作用：抗体与肿瘤细胞结合后，可促进吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬和消化。
（4）抑制肿瘤生长因子受体：抗体与肿瘤细胞上的生长因子受体结合，可抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
三、单克隆抗体疗法的分类及应用1.抗肿瘤药物 conjugate抗肿瘤药物偶联单克隆抗体，可提高药物在肿瘤组织中的浓度，减少副作用，提高治疗效果。
例如，抗HER2单克隆抗体偶联药物曲妥珠单抗（Herceptin）已成功应用于乳腺癌的治疗。
2.免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂类单克隆抗体通过阻断肿瘤细胞与免疫抑制分子的相互作用，激活免疫系统，恢复免疫监视功能。
如CTLA-4抑制剂伊匹单抗（Ipilimumab）用于治疗黑色素瘤。
3.靶向治疗针对肿瘤细胞的特异性靶点，设计相应的单克隆抗体，如EGFR抑制剂西妥昔单抗（Cetuximab）用于治疗非小细胞肺癌。
4.干细胞因子受体拮抗剂干细胞因子受体拮抗剂类单克隆抗体可抑制肿瘤干细胞的生长和自我更新，如抗CD133单克隆抗体。
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新型抗HER2单克隆抗体的抗肿瘤作用及机制研究人表皮生长因子受体2(Human Epidermal growth factor Receptor 2,HER2,也称为ErbB2)是受体酪氨酸激酶的ErbB受体家族成员。
约20%-30%乳腺癌患者的癌组织中有HER2基因的过度表达,HER2过表达的乳腺癌浸润性强,无病生存期短,预后差。
HER2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白,它没有天然配体,在单体状态下无活性,当与ErbB家族其他3个成员EGFR、HER3、HER4形成异源二聚体时可使酪氨酸激酶活化,激活MAPK和PI3K/Akt通路,最终导致肿瘤细胞增殖。
近年来以HER2为靶点的靶向治疗已成为乳腺癌治疗研究的热点。
Trastuzumab(Herceptin,曲妥珠单抗,赫赛汀)是由美国Genentech公司开发的靶向HER2的人源化单克隆抗体,它于1998年获得美国FDA批准用于HER2高表达转移性乳腺癌的治疗。
HER2分子的膜外区包括I、II、III、IV四个结构域,Trastuzumab与HER2分子的细胞外结构域IV结合,可阻断配体非依赖的HER2:HER3异源二聚体的形成,但不能阻断配体依赖的HER2:HER3异源二聚体形成。
即使在HER2高表达乳腺癌,Trastuzumab的有效率也仅为30%。
Pertuzumab(Omnitarg,帕妥珠单抗)是美国Genentech公司研制的另一株的抗HER2人源化抗体。
Pertuzumab可通过结合HER2分子膜外区的结构域II阻断配体依赖的HER2:HER3异源二聚体的形成,但不能阻断配体非依赖的二聚体形成。
总的说来,Trastuzumab抑制配体非依赖HER2异源二聚体,而Pertuzumab抑制配体依赖的HER2异源二聚体,它们具有互补的抗肿瘤作用机理。
研究表明Trastuzumab和Pertuzumab的联合用药可以有效抑制体内外的肿瘤细胞增殖。
2012年6月美国FDA已批准trastuzumab联合pertuzumab用于临床治疗HER2过表达转移性乳腺癌。
但双抗体联合治疗的疗效仍有所不足,其客观缓解率仅为24%,完全缓解率不足8%。
因此,发展新型HER2靶向治疗性抗体或者提供新的抗体组合治疗策略显得迫切重要。
本课题首先构建了HER2分子胞外段基因的表达质粒,通过真核转染纯化制备了HER2分子胞外段蛋白,利用其免疫小鼠使并通过杂交瘤技术筛选得到一株全新的抗HER2单克隆抗体7C3,竞争结合实验表明Trastuzumab和Pertuzumab 均不能与7C3竞争结合HER2,提示7C3识别的抗原表位与Trastuzumab或Pertuzumab识别的表位均不相同。
我们利用免疫共沉淀实验对7C3抑制配体依赖的HER2异源二聚化的能力进行了评价。
在SK-BR-3和BT-474乳腺癌细胞系中,7C3可以有效抑制EGF刺激的
HER2:EGFR异源二聚化。
利用蛋白质印迹法对7C3抑制HER2下游信号通路的能力进行检测,实验数据显示7C3单抗可以显著降低MAPK磷酸化的水平,但对Akt 磷酸化的影响不明显。
细胞增殖抑制实验表明7C3抗体能够有效地抑制乳腺癌细胞的体外增殖。
为了确定7C3的抗原表位,我们对7C3和HER2膜外区蛋白进行了共结晶,在3.1埃分辨率下解析了7C3:HER2复合物晶体结构,结晶数据表明7C3主要与HER2分子的结构域III结合,部分残基与结构域II结合,但远离二聚化臂。
重要的是,与游离的HER2分子结构相比,当7C3结合HER2时,HER2的二聚化臂发生了明显的构象改变。
我们推测:尽管7C3不直接与HER2分子二聚化臂结合,
但可以通过与HER2结构域III的结合而使HER2分子发生构象改变,进而阻断HER2异源二聚化的形成及下游信号通路。
综上所述,本课题发现了一种新的抗HER2单克隆抗体,与以往所有的HER2抗体不同的是,它能诱导HER2分子发生构象改变。
尽管其不直接与HER2分子二聚化臂结合,仍能有效抑制HER2分子二聚化,继而阻断HER2分子下游信号通路,抑制HER2过表达乳腺癌细胞生长。
我们的研究结果还进一步阐明了HER2分子结构和功能的关系,为乳腺癌的治疗提供了新的HER2靶向抗体制剂。
这个新HER2抗体可能与以往的HER2靶向抗体联合应用提高HER2靶向治疗的疗效。