生物标志物与危险度评定
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不确定因素 • 测定与反应Baidu Nhomakorabea效应）终点直接相关的暴露生
物标志物的水平，提高接触评价的特异性。
2020/3/7
效应生物标志物
• 效应生物标志物可在导致发病、死亡、肿瘤发生、体重减轻和组织病 理学改变低的暴露下发生改变，可提高危险度评价的敏感性。
• 种属间或种属内，个体间相同效应生物标志物改变所需要接触剂量的 差异，可以用来估算种属间和种属内毒代动力学差异带来的不确定因 素的水平，从而降低种属间外推时，毒代动力学差异导致的不确定因 素。
Field methods（现场方法） Dose-response（剂量反应）
2020/3/7
Modifiers（修正） （敏感性和特异性）Sensitivity & specificity
（人群差异）Population variation
二、危险度评价
2020/3/7
危险度评价 Risk Assessment
• 个体间毒代动力学和毒效动力学的差异机制的阐 明，有利于危险度评价模式由人群向亚人群甚至 个体水平过渡，显然提高了危险度评价的精度。
2020/3/7
2020/3/7
生物标志物有效性
• 有效性指的是在特定生物系统中，一个生物标志物在 多大程度上反映了要求其反映的生物学事件，例如暴 露、效应和易感性：
在人群水平上，定性和定量地评估危害因素 导致人类不良健康效应的可能性。主要由四 部分组成： 1.危害鉴定 2.剂量-反应关系评价 3.接触评定 4.危险度描述
2020/3/7
反应几率
可接受危险度 （10-6）
2020/3/7
致癌物
超线性
线性
次线性
实际安全剂量
剂量
非致癌物
毒代动力学和毒效动力学 种属间和个体间差异
• 可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素 – 通过导致早期效应的机制可以推断低剂量时剂量—反应（效应）关 系曲线的形状 – 直接研究一般人群暴露水平下（低暴露）的剂量—反应（效应）关 系曲线
2020/3/7
易感性生物标志物
• 现阶段，增加对个体易感性差异的研究，可以减 低小样本向大样本外推时的不确定因素。
• 环境接触和人体效应研究并举 • 流行病学研究与机制研究有机结合 • 多个生物标志物综合分析 • 适宜合理的流行病学设计
2020/3/7
环境接触和人体效应研究并重
• 以基因－环境交互作用模式研究环境因素致病是基因组时 代的预防医学研究的特色之一。应当同时重视环境与基因 在疾病发生（或者健康危害）过程中的作用，片面强调遗 传因素或环境因素的观点都是缺乏科学基础的。
• 理论上，两者可以很好地相互促进，然而目前两方面的 研究工作还没有有机地结合。
• 将人群研究与机制研究有机地联系起来，需要预防医学 和基础医学研究者的共同努力。
2020/3/7
多个生物标志物的综合分析
• 应当从三类生物标志物结合为基础的人群分子流行病研究 。
• 将暴露生物标志物以及效应标志物与易感性标志物的有机 结合，通过探索三者之间的内在关系，结合相应的机制研 究，实现创新和突破。
2020/3/7
危险度评定中的不确定因素 Uncertainty
• 从动物到人 • 从高剂量到低剂量 • 从小样本到大样本
2020/3/7
2020/3/7
生物标志物可以降低危险度评价过 程中的不确定因素，主要是围绕剂 量—反应（效应）关系评价进行。
2020/3/7
暴露生物标志物
• 降低外暴露评价导致的不确定因素 • 减少了种属间外推时毒代动力学差异导致的
2020/3/7
Hemizygous gene:半合子基因
易感性生物标志物 Biomarker of Susceptibility
• 指能使个体易于受化学、物理等有害因素影响的一些改变 ,是由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应 能力的一类标志物,其特点是在暴露前就已经存在。
• 人群对环境有害因素有不同的易感性,个体对环境因素所 致疾病的易感性受遗传因素和非遗传因素影响,后者如年 龄、疾病状况、营养等,多数情况下指遗传易感性。
2020/3/7
生物标志物的分类
• 暴露生物标志物 Biomarkers of Exposure
• 效应生物标志物 Biomarkers of Effects
• 易感性生物标志物 Biomarkers of Susceptibility
2020/3/7
Stages linking exposure to chemicals with clinical disease.
暴露生物标志物 Biomarkers of exposure
• 暴露生物标志物指机体内可测量的外源性物质、 代谢产物、外源性物质或其代谢产物与靶分子或 靶细胞相互作用的产物。
• 暴露生物标志物与内剂量（internal dose）生物 指标本质上意义相同，后者更强调其与重要器官 或组织有害作用（adverse effects）间的关系。
cadmium in blood or adducts to DNA and haemoglobin for electrophilic compounds or metabolites 4. Very long: heavy metals in bone.
2020/3/7
效应生物标志物 Biomarkers of Effects
➢ 职业接触: ➢ 接触途径: ➢ 吸收、分布和排泄: 皮肤,呼吸道. ➢ 生物半减期: 0.81天 ➢ 可能的非职业性接触
2020/3/7
TNT代谢途径
2020/3/7
4A
2A
4-氨基-2，6二硝基甲苯（4A） 2-氨基-2，6二硝基甲苯（2A）
4-A血红蛋白加合物
• TNT经过体内代谢后，其代谢产物4A可以 与血红蛋白(Hb)结合形成4A－Hb加合物；
• 重视对暴露水平的评价（外暴露和内暴露） • 严格控制混杂和偏倚 • 足够的样本量
2020/3/7
展望
• 细胞与分子生物学理论与技术，特别是基因组学的飞速发展 赋予预防医学工作者新的启迪和机遇，实现了从整体和器官 水平向细胞和分子水平的飞跃，从组织细胞中个别或少数内 容物的检测到全面审视机体所有基因、蛋白质和代谢物水平 的各种“组学（-omics）”技术的发展，并与生物信息学整 合，创造了预防医学的全新局面。
2020/3/7
Relation of events and biomarker classification (Albertini, 2019)
2020/3/7
Chromosome aberrations：染色体损伤；Micronuclei:微核； Aneuploidy：非整倍体；Sister chromatid exchange:姊妹染色单体交换 Somatic mutation: 体细胞突变；Mutation spectra: 突变谱
• 4A-Hb加合物与红细胞的生命周期一致，可 以在体内存留4个月；
• 4A－Hb 加合物结构鉴定； • 发现4A－Hb与工人的接触剂量密切相关； • 脱离TNT接触两个月后，其体内4A－血红
蛋白加合物仍维持在相当的水平 。
2020/3/7
TNT接触水平与 4A-Hb之间 的接触-效应关系
对112名接触不同水平TNT 作业工人的研究发 现，在高暴露的装药、过筛、球磨和压药等工 种中的4-A血红蛋白加合物水平明显高于包装 和维修等低暴露工种。
2020/3/7
2020/3/7
生物标志物的局限性
• 有的化学物找不到合适的生物标志物 • 新化学物无人群暴露资料 • 替代生物标志物与靶组织 • 导致的社会、伦理和经济问题
– 个体遗传损伤增高如何处理？ – 易感性生物标志物如何使用？
2020/3/7
在生物标志物和危险度评价研 究中需要注意的几个问题
指机体内可测量的生化、生理、行为 或其它改变，这些改变可引起确定的 或潜在的健康损害或疾病。
2020/3/7
Examples of biomarkers of early biological effects from
exposure to mutagenic agents in human populations 接触致突变物人群早期生物效应标志物举例
• 基因多态性常作为易感性生物标志物,机体DNA 修复能力 和代谢酶基因是影响机体易感性的重要因素。
2020/3/7
易感性差异的影响因素
2020/3/7
理想的生物标志物的特征
• 与机制紧密相关 • 敏感性和特异性 • 标准化的方法 • 便于现场使用
– 方法难度 – 非创伤性 – 高通量分析 – 费用适当
2020/3/7
提纲
一、生物标志物 二、危险度评价 三、生物标志物在危险度评价中的作用 四、生物标志物的有效性及评价 五、问题与展望
2020/3/7
生物标志物
Biomarker
反映生物体系与环境因子(化学的、物理的或 生物学的) 相互作用所引起的任何可测定的改 变,包括生化、生理、免疫和遗传等多方面的 改变,这些改变可发生在整体、器官、细胞、 亚细胞和分子水平上。
• 连续变量的效应生物标志物比以疾病为观测终点有许多优 点，例如观测终点的同质性更高、研究需要的样本量更小 ，更容易探讨功能联系和表述剂量－效应关系。
2020/3/7
适宜合理的流行病学设计
• 分子流行病学研究设计必需遵循流行病学的基本 原则。
• 分子生物学技术和生物标志物本身并不能弥补流 行病学研究设计的缺陷。因此严格的流行病学设 计是高质量研究的根基。
2020/3/7
职业性接触三硝基甲苯 的生物限值
生物监测指标
4-氨基-2，6二硝基 甲苯（4A）- 血红 蛋白加合物
生物限值 200 ng/g Hb
采样时间
接触TNT作业后 4个月内
2020/3/7
Thank You !
2020/3/7
2020/3/7
暴露生物标志物的类别
根据生物半衰期分为四种主要类型：
1. Very short: phenol for benzene exposure 2. Short: 2,5-hexanedione（2,5-己二酮 ）for hexane
（正己烷) exposure 3. Long: heavy metals such as lead, mercury and
– 对于实验室研究的科学家而言，有效性包括生物标志物的本 质和测试方法的特征，试验方法的敏感性和特异性，及影响 测试方法的因素。
– 对于流行病学家而言，有效性包括测试的阳性预测值和人群 归因危险度百分比，人群使用的可行性，现场条件下方法的 稳定性，影响该效应的混杂因素或效应修饰因子。
• 只有经过了有效性评价的生物标志物方可用于危险度 评价。
• 应该认识到基因不可能解决所有问题，要对基因多态性研 究的局限性有足够认识，基因不可能回答所有问题。
• 只有将机体与环境因素的研究密切结合，才能找到答案。
2020/3/7
流行病学研究与机制研究有机结合
• 环境因素致病机制研究是认识基因－环境交互作用的基 础。
• 随着在细胞和分子水平上对环境因素导致疾病过程和机 体反应的认识深入，一方面为人群研究提供的生物标志 物，另一方面人群分子流行病学研究发现也为机制研究 提供有益的线索。
2020/3/7
Steps to Develop Biomarker
发展一个生物标志物的大体步骤
Selection of type: risk factor vs. disease surrogate （危险因素vs.疾病的替代物）
Validity of relation to disease（与疾病相关的有效性）
• 建立和发展了许多新的分子生物标志物，成为沟通机制研究 与人群流行病学调查的“共同语言”， 使宏观与微观研究 有机地结合起来。
2020/3/7
应用实例
TNT-血红蛋白加合物 在危险度评价中的应用
2020/3/7
三硝基甲苯（TNT）
➢ 理化性质
✓MW227.13 ✓密度1.654g/L ✓熔点80.65℃ ✓沸点240℃(爆炸) ✓不溶于水，溶于油脂
物标志物的水平，提高接触评价的特异性。
2020/3/7
效应生物标志物
• 效应生物标志物可在导致发病、死亡、肿瘤发生、体重减轻和组织病 理学改变低的暴露下发生改变，可提高危险度评价的敏感性。
• 种属间或种属内，个体间相同效应生物标志物改变所需要接触剂量的 差异，可以用来估算种属间和种属内毒代动力学差异带来的不确定因 素的水平，从而降低种属间外推时，毒代动力学差异导致的不确定因 素。
Field methods（现场方法） Dose-response（剂量反应）
2020/3/7
Modifiers（修正） （敏感性和特异性）Sensitivity & specificity
（人群差异）Population variation
二、危险度评价
2020/3/7
危险度评价 Risk Assessment
• 个体间毒代动力学和毒效动力学的差异机制的阐 明，有利于危险度评价模式由人群向亚人群甚至 个体水平过渡，显然提高了危险度评价的精度。
2020/3/7
2020/3/7
生物标志物有效性
• 有效性指的是在特定生物系统中，一个生物标志物在 多大程度上反映了要求其反映的生物学事件，例如暴 露、效应和易感性：
在人群水平上，定性和定量地评估危害因素 导致人类不良健康效应的可能性。主要由四 部分组成： 1.危害鉴定 2.剂量-反应关系评价 3.接触评定 4.危险度描述
2020/3/7
反应几率
可接受危险度 （10-6）
2020/3/7
致癌物
超线性
线性
次线性
实际安全剂量
剂量
非致癌物
毒代动力学和毒效动力学 种属间和个体间差异
• 可以降低高剂量向低剂量外推导致的不确定因素 – 通过导致早期效应的机制可以推断低剂量时剂量—反应（效应）关 系曲线的形状 – 直接研究一般人群暴露水平下（低暴露）的剂量—反应（效应）关 系曲线
2020/3/7
易感性生物标志物
• 现阶段，增加对个体易感性差异的研究，可以减 低小样本向大样本外推时的不确定因素。
• 环境接触和人体效应研究并举 • 流行病学研究与机制研究有机结合 • 多个生物标志物综合分析 • 适宜合理的流行病学设计
2020/3/7
环境接触和人体效应研究并重
• 以基因－环境交互作用模式研究环境因素致病是基因组时 代的预防医学研究的特色之一。应当同时重视环境与基因 在疾病发生（或者健康危害）过程中的作用，片面强调遗 传因素或环境因素的观点都是缺乏科学基础的。
• 理论上，两者可以很好地相互促进，然而目前两方面的 研究工作还没有有机地结合。
• 将人群研究与机制研究有机地联系起来，需要预防医学 和基础医学研究者的共同努力。
2020/3/7
多个生物标志物的综合分析
• 应当从三类生物标志物结合为基础的人群分子流行病研究 。
• 将暴露生物标志物以及效应标志物与易感性标志物的有机 结合，通过探索三者之间的内在关系，结合相应的机制研 究，实现创新和突破。
2020/3/7
危险度评定中的不确定因素 Uncertainty
• 从动物到人 • 从高剂量到低剂量 • 从小样本到大样本
2020/3/7
2020/3/7
生物标志物可以降低危险度评价过 程中的不确定因素，主要是围绕剂 量—反应（效应）关系评价进行。
2020/3/7
暴露生物标志物
• 降低外暴露评价导致的不确定因素 • 减少了种属间外推时毒代动力学差异导致的
2020/3/7
Hemizygous gene:半合子基因
易感性生物标志物 Biomarker of Susceptibility
• 指能使个体易于受化学、物理等有害因素影响的一些改变 ,是由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应 能力的一类标志物,其特点是在暴露前就已经存在。
• 人群对环境有害因素有不同的易感性,个体对环境因素所 致疾病的易感性受遗传因素和非遗传因素影响,后者如年 龄、疾病状况、营养等,多数情况下指遗传易感性。
2020/3/7
生物标志物的分类
• 暴露生物标志物 Biomarkers of Exposure
• 效应生物标志物 Biomarkers of Effects
• 易感性生物标志物 Biomarkers of Susceptibility
2020/3/7
Stages linking exposure to chemicals with clinical disease.
暴露生物标志物 Biomarkers of exposure
• 暴露生物标志物指机体内可测量的外源性物质、 代谢产物、外源性物质或其代谢产物与靶分子或 靶细胞相互作用的产物。
• 暴露生物标志物与内剂量（internal dose）生物 指标本质上意义相同，后者更强调其与重要器官 或组织有害作用（adverse effects）间的关系。
cadmium in blood or adducts to DNA and haemoglobin for electrophilic compounds or metabolites 4. Very long: heavy metals in bone.
2020/3/7
效应生物标志物 Biomarkers of Effects
➢ 职业接触: ➢ 接触途径: ➢ 吸收、分布和排泄: 皮肤,呼吸道. ➢ 生物半减期: 0.81天 ➢ 可能的非职业性接触
2020/3/7
TNT代谢途径
2020/3/7
4A
2A
4-氨基-2，6二硝基甲苯（4A） 2-氨基-2，6二硝基甲苯（2A）
4-A血红蛋白加合物
• TNT经过体内代谢后，其代谢产物4A可以 与血红蛋白(Hb)结合形成4A－Hb加合物；
• 重视对暴露水平的评价（外暴露和内暴露） • 严格控制混杂和偏倚 • 足够的样本量
2020/3/7
展望
• 细胞与分子生物学理论与技术，特别是基因组学的飞速发展 赋予预防医学工作者新的启迪和机遇，实现了从整体和器官 水平向细胞和分子水平的飞跃，从组织细胞中个别或少数内 容物的检测到全面审视机体所有基因、蛋白质和代谢物水平 的各种“组学（-omics）”技术的发展，并与生物信息学整 合，创造了预防医学的全新局面。
2020/3/7
Relation of events and biomarker classification (Albertini, 2019)
2020/3/7
Chromosome aberrations：染色体损伤；Micronuclei:微核； Aneuploidy：非整倍体；Sister chromatid exchange:姊妹染色单体交换 Somatic mutation: 体细胞突变；Mutation spectra: 突变谱
• 4A-Hb加合物与红细胞的生命周期一致，可 以在体内存留4个月；
• 4A－Hb 加合物结构鉴定； • 发现4A－Hb与工人的接触剂量密切相关； • 脱离TNT接触两个月后，其体内4A－血红
蛋白加合物仍维持在相当的水平 。
2020/3/7
TNT接触水平与 4A-Hb之间 的接触-效应关系
对112名接触不同水平TNT 作业工人的研究发 现，在高暴露的装药、过筛、球磨和压药等工 种中的4-A血红蛋白加合物水平明显高于包装 和维修等低暴露工种。
2020/3/7
2020/3/7
生物标志物的局限性
• 有的化学物找不到合适的生物标志物 • 新化学物无人群暴露资料 • 替代生物标志物与靶组织 • 导致的社会、伦理和经济问题
– 个体遗传损伤增高如何处理？ – 易感性生物标志物如何使用？
2020/3/7
在生物标志物和危险度评价研 究中需要注意的几个问题
指机体内可测量的生化、生理、行为 或其它改变，这些改变可引起确定的 或潜在的健康损害或疾病。
2020/3/7
Examples of biomarkers of early biological effects from
exposure to mutagenic agents in human populations 接触致突变物人群早期生物效应标志物举例
• 基因多态性常作为易感性生物标志物,机体DNA 修复能力 和代谢酶基因是影响机体易感性的重要因素。
2020/3/7
易感性差异的影响因素
2020/3/7
理想的生物标志物的特征
• 与机制紧密相关 • 敏感性和特异性 • 标准化的方法 • 便于现场使用
– 方法难度 – 非创伤性 – 高通量分析 – 费用适当
2020/3/7
提纲
一、生物标志物 二、危险度评价 三、生物标志物在危险度评价中的作用 四、生物标志物的有效性及评价 五、问题与展望
2020/3/7
生物标志物
Biomarker
反映生物体系与环境因子(化学的、物理的或 生物学的) 相互作用所引起的任何可测定的改 变,包括生化、生理、免疫和遗传等多方面的 改变,这些改变可发生在整体、器官、细胞、 亚细胞和分子水平上。
• 连续变量的效应生物标志物比以疾病为观测终点有许多优 点，例如观测终点的同质性更高、研究需要的样本量更小 ，更容易探讨功能联系和表述剂量－效应关系。
2020/3/7
适宜合理的流行病学设计
• 分子流行病学研究设计必需遵循流行病学的基本 原则。
• 分子生物学技术和生物标志物本身并不能弥补流 行病学研究设计的缺陷。因此严格的流行病学设 计是高质量研究的根基。
2020/3/7
职业性接触三硝基甲苯 的生物限值
生物监测指标
4-氨基-2，6二硝基 甲苯（4A）- 血红 蛋白加合物
生物限值 200 ng/g Hb
采样时间
接触TNT作业后 4个月内
2020/3/7
Thank You !
2020/3/7
2020/3/7
暴露生物标志物的类别
根据生物半衰期分为四种主要类型：
1. Very short: phenol for benzene exposure 2. Short: 2,5-hexanedione（2,5-己二酮 ）for hexane
（正己烷) exposure 3. Long: heavy metals such as lead, mercury and
– 对于实验室研究的科学家而言，有效性包括生物标志物的本 质和测试方法的特征，试验方法的敏感性和特异性，及影响 测试方法的因素。
– 对于流行病学家而言，有效性包括测试的阳性预测值和人群 归因危险度百分比，人群使用的可行性，现场条件下方法的 稳定性，影响该效应的混杂因素或效应修饰因子。
• 只有经过了有效性评价的生物标志物方可用于危险度 评价。
• 应该认识到基因不可能解决所有问题，要对基因多态性研 究的局限性有足够认识，基因不可能回答所有问题。
• 只有将机体与环境因素的研究密切结合，才能找到答案。
2020/3/7
流行病学研究与机制研究有机结合
• 环境因素致病机制研究是认识基因－环境交互作用的基 础。
• 随着在细胞和分子水平上对环境因素导致疾病过程和机 体反应的认识深入，一方面为人群研究提供的生物标志 物，另一方面人群分子流行病学研究发现也为机制研究 提供有益的线索。
2020/3/7
Steps to Develop Biomarker
发展一个生物标志物的大体步骤
Selection of type: risk factor vs. disease surrogate （危险因素vs.疾病的替代物）
Validity of relation to disease（与疾病相关的有效性）
• 建立和发展了许多新的分子生物标志物，成为沟通机制研究 与人群流行病学调查的“共同语言”， 使宏观与微观研究 有机地结合起来。
2020/3/7
应用实例
TNT-血红蛋白加合物 在危险度评价中的应用
2020/3/7
三硝基甲苯（TNT）
➢ 理化性质
✓MW227.13 ✓密度1.654g/L ✓熔点80.65℃ ✓沸点240℃(爆炸) ✓不溶于水，溶于油脂