LXRs在脂质代谢中的调节机制word资料6页

LXRs在脂质代谢中的调节机制

肝核受体（LXRs）是一种配体激活型转录因子，在脂代谢中是核心调控基因，作为氧化固醇激活的核受体，参与调节脂类代谢的多种基因的表达和促进胆固醇的外流，并通过抑制动脉壁许多炎症介质的产生，从而阻碍动脉粥样硬化（AS）的形成。

1 LXRs概述

LXR在胆固醇的代谢中起到重要的调节作用。胆固醇是机体内必不可少的营养成分，其代谢失衡会造成诸如高胆固醇血症、动脉粥样硬化等严重疾病。因此，胆固醇的代谢平衡受到多种因素的精密调节。胆固醇负荷也能诱导出LXR的靶基因，但是无论是胆固醇酯还是游离胆固醇都不是LXR 的配体，而必须转化为氧化型胆固醇才能发挥对LXR转录活性。非甾体类肝核受体（LXR）就是其重要调节因素之一。LXR是一种氧化固醇激活的核受体，也是多种细胞内胆固醇含量的感受器。LXR与靶基因上游的LXR应答元件（LXRE）结合，调节特定基因的表达。

1.1核受体结构和功能概述核受体是编码转录因子的一个超基因家族，包括48个成员，分为甾体类和非甾体类。前者有12种，包括雌激素和雄激素受体，以同源二聚体的形式与靶基因结合发挥作用。后者有36种，包括肝x受体（LXRs）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）等，主要通过与类视黄醇X受体（RXRs）形成异源二聚体调控靶基因的转录。核受体典型的核受体分子结构由A/B、C、D、E和F（从N末端到C末端）等5个区域组成：N末端结构域（A/B结构域）为转录激活区，包含至少一种本身有活性的配体非依赖性的激活功能区（AF-1），是整个蛋白可变

性最高的部分，其长度从50个到500个氨基酸不等；C结构域为DNA结合区（DBD区），是最保守的区域，DBD区包含二个高度保守的锌指结构，锌指Ⅰ和锌指Ⅱ，锌指Ⅰ柄部三个不连续的氨基酸（p盒）决定了受体作用的特异性；D结构域是铰链区，起连接DBD区和配体结合区（LBD区）的作用；核定位信号NLS位于C和D之间；E结构域，即配体结合区（LBD 区），是最大的结构域，其保守性仅次于DBD区，其保守性可充分保证选择型配体的识别，E区也包含配体依赖型的转录激活域AF-2[1]。DBD和靶基因启动子上的激素反应元件（HRE）结合后发挥核受体对靶基因的转录调节作用。HRE通常由6个单核苷酸二次重复序列组成，中间由1～6个数目不等的单核苷酸间隔，有3种重复形式，分别为直接重复形式（DR）、内翻重复形式（IR）和外翻重复形式（ER）[2]。经典类甾体核受体的反应元件序列为ACAACA，而雌激素和非甾体类核受体反应元件序列为AGGTCA。当配体和LBD结合后核受体结构发生改变，激活蛋白取代抑制蛋白，核受体发挥转录调节作用。

1.2 LXR亚家族及其表达组织 LXR亚家族包括2个亚型：LXRα（NR1H3）和LXRβ（NR1H2），二者在DNA结合域和配体结合域大约有77%的氨基酸同源[3]。LXRα主要在与脂代谢有关的组织表达，如肝脏、小肠、肾脏、脾脏、脂肪组织、巨噬细胞等。LXRα有LXRα1、LXRα2、LX Rα3三种异构体，LXRα2比LXRα1少氨基端的45个氨基酸，表现出对LXRα1转录活性的抑制，LXRα3则是缺失50个氨基酸的配体结合结构域。LXRα2、LXRα3的表达水平均很低，LXRα2主要在睾丸中表达水平比较高。LXRβ则广泛存在于各种组织中，可能与细胞的增殖，炎症细胞的致炎效应等有

关[4]。

1.3 LXR的激活配体 LXR的配体有9-顺式维甲酸，天然的氧化胆固醇如20-羟化胆固醇、22-羟化胆固醇、24-羟化胆固醇、24、25-环氧胆固醇和27-羟化胆固醇，及人工合成配体，如T0901317、GW3965等[5]。

1.4 LXR/RXR转录激活靶基因的机制 LXR/RXR异源二聚体与转录共激活因子结合，然后与靶基因上特异的DNA元件（LXRE）结合，比如，与DR4重复序列（包括两个重复序列AGGTCA，被4个核苷酸所分离）结合，从而调节靶基因在转录水平上的表达[3]。RXR有三种亚型：RXRα、RXRβ和RXRγ。与LXR/RXR密切相关的转录共激活因子是CBP/p300。CBP和p300具有非常相似的氨基酸序列和类似的功能，因此通称为CBP/p300。

CBP/p300是甾体类激素转录激活的关键调控因子，由2400个氨基酸组成，位于细胞核内呈限量表达，通过利用其分子中的特定结构域与多种转录因子结合形成高分子量"增强子"促进靶基因表达，或通过乙酰化组蛋白和其他蛋白而发挥调节转录作用。LXR/RXR与配体结合可以改变LXR/RXR异源二聚体的结构，导致辅阻遏物的去除，同时促进辅活化子与之相互作用，最终促进基因的转录。LXRα2对LXRα1转录活性有抑制作用，LXRα2/RXR 结合到LXRE后则是抑制LXRα1/RXR的转录活性，LXRα3/RXR因为无配体结合结构域，不能结合配体，不具有转录活性。

1.5 LXR调控与胆固醇代谢有关的靶基因许多涉及代谢平衡、炎症的基因均受LXRs的调节。目前已知的与胆固醇代谢有关的LXR靶基因主要有：胆固醇7-α-羟化酶（CYP7A1）、细胞内胆固醇流出调节蛋白（CERP）、甾醇调节元件结合蛋白（SREBP-lc）[6]。

2 LXRs与脂代谢

胆固醇的逆向转运在胆固醇代谢中起到重要作用，而高胆固醇血症可导致引起AS。LXRs可被胆固醇的氧化衍生物激活，表明其在胆固醇代谢平衡中发挥重要调节作用。LXRs作为体内胆固醇的感应器，通过调节参与体内胆固醇分解、储存、吸收及逆向转运等过程中关键基因的表达，维持体内胆固醇代谢的平衡。 2.6 LXRs通过促进PLTP和CETP的表达影响HDL和VLDL、LDL的代谢 LxRs还可诱导胆固醇酯转运蛋白表达，包括磷脂转运蛋白（PLTP）和胆固醇酯转运蛋白（CETP）。PLTP是HDL代谢的关键酶，能将HDL颗粒重构为体积较大的α-HDL和体积较小前β-HDL，降低血浆HDL水平。前β-HDL是外周组织流出的胆固醇主要受体，可促进脂蛋白间磷脂的转运，并增加胆固醇的转移。PLTP还能调节肝脏分泌VLDL，LXRs激动剂治疗后血浆VLDL和TG水平升高，而充满TG的VLDL则促进动脉粥样硬化。CETP可以促进CE从抗动脉粥样硬化作用的HDL转运至促AS形成的含ApoB的脂蛋白中，如VLDL、VLDL残粒、IDL和LDL，CETP 也在肝脏中介导IDL和LDL的胆固醇酯（CE）的清除[12]。同时，CETP也促进CE转运至巨噬细胞形成泡沫细胞。CETP缺失会导致HDL水平升高伴LDL水平降低。激活LXRs可促进CETP的生成也可导致增加小鼠患动脉粥样硬化的几率。

3 LXRs与炎症

巨噬细胞在动脉壁转变为泡沫细胞是AS病变的启动机制之一。巨噬细胞内LXRs的活化，可启动多种涉及细胞内介导胆固醇外流的基因，同时也影响血管壁内多种细胞的各种炎症基因的表达，正是这两个方面的效