威布尔分布函数处理溶出数据应注意的问题

卡波姆 (Carbom er) 是丙烯酸与烯丙基蔗糖或季戊 四醇交链而成的高分子聚合物, 是一种优良的药剂新 辅料, 美、英药典均已收载, 我国药用标准的卡波姆已 由上海人民制药 厂生产。 1 卡波姆的性质[1～ 4 ]
卡波姆为白色、疏松、酸性、具吸湿性和特殊臭味 的粉末, 平均含水量为 8%。根据聚合度的不同, 有多种 型 号 的 产 品, 美 国 药 典 收 载 6 种, 即 Ca rbom er2910, Ca rbom er2934, Ca rbom er2934p , Ca rbom er2940, Ca r2 bom er2941, Ca rbom er21342, 水分散相中和粘度 (0. 5～ 1% ) 为 3 000～ 60 000 厘泊。国产卡波姆根据粘度的不 同, 分为高、中、低 3 种型号。 卡波姆可溶于水、乙醇和 甘油, 具有胶体溶液的特性。在实际应用中卡波姆凝胶 必须避光放置, 也可加入适当稳定剂, 如醇、多羟基化
似。m = 1 时,W eibu ll 分布即可转化为通常的指数分
布。Β: 尺度参数。Α、m 固定时, Β 取不同值, 曲线的零点
相同, 形状也相似, 只是在 x 轴方向上有所压缩或伸
展。用W eibu ll 分布函数进行体外溶出数据处理中常求
算的参数还有: T d: 特征数, 药物溶出63. 2% 所需的时
学杂志, 1990, 10 (12) : 571 9 陈幼亭, 肖本富. 算法对W eibu ll 分布函数参数的影响. 药
学世界, 1995, 3 (3) : 32 (1997 年 10 月 6 日收稿)
卡波姆在半固体制剂中的应用
冯端浩 郑 毅 (中国人民解放军第 309 医院 北京 100091)
合物和螯合物等。温度对卡波姆凝胶粘度有一定影响, 但相对变化不大, 室温冷藏和冰冻储存其粘度稳定性 良好。 卡波姆对热压稳定经高压灭菌制成无菌的凝胶 制剂, 可用于临床。 卡波姆应用中未见刺激性、过敏反 应, 具有良好的乳化性、增稠性、助悬性和成膜性。Car2 bom er2934p 是认为可作内服用的药品级树脂。 2 在半固体制剂中的应用
图 2 药物几种制剂溶出参数的比较 2. 3 取样时间的选择 溶出度选择初始阶段药物制 剂同时存在吸水、崩解、溶出及表面溶出等情况, 变化 较大, 取样点应较密集[6]。 如图 3 所示, 制剂 的实际 溶出曲线为 S 型 (细线) , 如溶出试验中第一点设在 C ( 约 6 m in ) 点取样, 溶出数据即拟合为抛物线型 (粗 线)。取样点较密集, 增加 A (约 2 m in)、B (约 4 m in) 二 点时, 溶出数据拟合出的曲线更能反映真实情况。 2. 4 溶出量的校正 应用多点检测方法进行溶出试 验时, 由于多次取样, 药物溶出量的损失可超过样品总
参数 Α假设为 0[2. 7]。 位置参数 Α为 0 时是指药物制剂
溶出不存在时滞, 而实际上大多固体药物制剂 (如普通
片、包衣片、缓释片、胶囊剂等) 溶出须经过吸水、崩解、
溶出等过程, 即药物溶出存在时滞, 位置参数 Α≠0。 如
果人为假设 Α= 0, 这样处理溶出数据虽然方便, 但获得
的参数可能偏差很大。 如图 1 所示, 实际溶出曲线 (实
利用卡波姆溶液在 pH 6～ 12 可胶凝成稳定水凝 胶的特性, 选其为主要基质用于医院半固体制剂的制 备, 取得满意效果。卡波姆凝胶基质具有水溶性基质的 特点, 释药快, 无油腻性, 易涂展, 对皮肤及粘膜无刺激 性, 能与水溶液混合并能吸收组织渗出液, 有利于分泌 物的排除, 特别适宜治疗脂溢性皮肤病[5]。 2. 1 制备方法 卡波姆疏松、质轻、吸湿性强, 制备时
间。 有时也会提取 T 20 (T 30) , T 50, T 80等参数, 它们分别
是指药物溶出 20% (30% ) , 50% , 80% 所需的时间[6]。
2 W e ibull 分布函数处理溶出数据注意点
2. 1 位置参数 Α的求算 有些论著或溶出数据的计
算机处理程序, 为了简化论述或计算过程, 常常将位置
W eibu ll 分布函数是处理药物制剂体外溶出数据 最常用的一种方法, 为获得正确、可靠的药物制剂溶出 参数, 除了试验操作、条件正确、可靠以外, 正确应用 W eibu ll 分布函数处理体外溶出数据也是十分重要的。
附表 盐酸维拉帕米糖衣片校正前后的累积溶出百分 率及溶出参数
时间 测定值 校正值 溶出参数 校正前 校正后
意义最为明确, Α= 0 时, 说明药物制剂溶出无时间延
滞, Α> 0 时, 说明溶出有时间延迟, 简称时滞。m : 形状
参数。形状参数m 是一重要参数, 它决定所拟合曲线的
形状[5]。m 取不同值时, 曲线的形状会有不同的变化,
故W eibu ll 分布函数能拟合多种不同的溶出过程。 例
如, m 近似等于3. 5时,W eibu ll 分布与正态分布非常相
程较为复杂, 且某些威布尔分布函数的参数物理意义
难理解, 故虽溶出度试验报道甚多, 但也存在着某些数
据处理不当的问题[2. 3. 4 ], 本文就此作一简要分析。
1 W e ibull 分布函数
W eibu ll 分布函数的数学表达式如下[1]:
F (t) = 1 -
e-
(t- Α)m Β
F (t) : 累积溶出百分率。Α: 位置参数。该参数物理
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中国医院药学杂志 1998 年第 18 卷第 9 期
0. 929
T 30
6. 53
T 50 13. 14
T 8 31. 90
注: 3 - 累积溶出量逐渐下降的数据
0. 999 1. 391 18. 255 0. 936 6Biblioteka 52 12. 67 29. 45
参考文献 1 周怀悟, 倪永兴. 医药应用概率统计. 第 1 版. 上海: 百家出
版社, 1990: 68 2 于香安, 蔡怀友. 用电子计算器求算片剂溶出度参数的运算
线) Α≠0。当假设 Α= 0 处理数据时, 则是以细线在拟合
数据, 脱离了实际溶出。
2. 2 药物制剂溶出差异的判别 常规溶出度试验进
行的是单次检测, 即测定药物制剂某一时刻的累积溶
出百分率, 再对照规定判断是否符合标准[8]。文献[9]指
出单次检测往往不能全面考察药物制剂的溶出过程,
图 1 时滞对溶出度数据拟合的影响 区别药物几种制剂的溶出差异。 为全面考察药物制剂 的溶出过程, 可以测定几个时刻的累积溶出百分率 (多 次检 测) , 并 根 据 W eibu ll 分 布 函 数 同 时 求 算 T 20、 ( T 30)、T 50 (T d)、T 80 等低、中、高数个溶出参数, 然后进 行统计、比较, 这样有利于全面了解药物几种制剂溶出 的差异。 如图 2, 制剂 A 溶出曲线呈抛物线型, 制剂 B 溶出曲线呈 S 型, 虽然二者溶出参数 T 80 (T 80A 及 T 80B ) 相同 (约为 35 m in) , 但不能简单地认为二种药物溶出 无差异, 因为溶出参数 T 20A、T 20B 及 T 50A、T 50B 差异十分 明显, 反映了二者溶出过程的不同。
2
3. 62
3. 62
m
0. 950
5
6. 94
6. 97
Α
1. 455
10 63. 63 63. 74
Β 16. 667
20 85. 38 86. 12 30 85. 093 86. 69 40 84. 433 86. 88 50 83. 853 87. 14 60 82. 003 86. 13
r
·知识介绍·
威布尔分布函数处理溶出数据应注意的问题
陈幼亭 (苏州医学院附属一医院 苏州 215006)
某 些 药 物 制 剂 体 外 溶 出 数 据, 若 用 威 布 尔 (W eibu ll) 分布函数进行数据处理[1], 可获得有关溶出 参数。 由于应用威布尔分布函数处理溶出数据计算过
中国药学杂志, 1996, 31 (10) : 607 6 杨友春. 微型计算机在临床药理中的应用. 第 1 版. 南京:
江苏科学技术出版社, 1989: 223 7 陈幼亭. 溶出度试验数学模型及计算机程序. 医药工业,
1988, 19 (2) : 72 8 蒋亦飞. 溶出度试验中累积溶出量应予校正. 中国医院药
中国医院药学杂志 1998 年第 18 卷第 9 期
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图 3 取样点对溶出度数据处理的影响 量的 5% [8], 也使中间测定的各次累积溶出量降低, 甚 至出现累积溶出量逐次下降, 实例见附表[3. 4]。因此, 溶 出试验中累积溶出量应予校正。 校正公式如下[8]:
X i校 = X i + (X 1 + X 2 + X 3 + ……X i- 1) V 2 V 1 式中 V 1: 溶出介质总体积; V 2: 每次取样体积; X i: 第 i 点取样时测得的累积溶出百分率; X i校: 经校正后的 第 i 次累积溶出百分率。从附表实例中可看出校正前后 的累积溶出百分率有所不同, 应用计算机程序[9]所求得 的W eibu ll 分布函数参数也有差异。 3 小结
程序. 中国药房, 1995, 6 (4) : 21 3 孔宪章, 王贞贞. 盐酸维拉帕米糖衣片的溶出度试验. 现
代应用药学, 1989, 6 (3) : 26 4 袁 军. 盐酸异丙嗪溶出度的考察. 华西药学杂志, 1989,
4 (1) : 51 5 彭永富, 董 慧. 药物溶出度W eibu ll 分布的计算机求解.