细胞凋亡
细胞凋亡
医学病毒学研究所
刘媛媛
概念
细胞凋亡 (apoptosis ) 是在一定的生理或病理 条件下，一种由基因调控的细胞主动的死亡过程。 程序性细胞死亡(programmed cell death， PCD)，在一定时间内，细胞按一定的程序发生 死亡，这种细胞死亡具有严格的基因时控性和选 择性。
细胞凋亡与PCD的区别
②分隔机制 在凋亡细胞内由内质网分隔成大小不等 的分隔区，靠近细胞膜端的分隔膜与细胞膜融合并 脱落形成凋亡小体。
③自噬体形成机制 凋亡细胞内线粒体、内 质网等细胞器和其他胞质成分一起被内质网 膜包裹形成自噬体，自噬体在与凋亡细胞膜 融合后排出胞外形成凋亡小体。 有些细胞不形成若干个凋亡小体，而仅 仅发生核固缩和胞质浓缩，成为单个致密的 结构，这也被称为凋亡小体。在病毒性肝炎 中见到的嗜酸性小体就是凋亡小体的例子。
可见凋亡细胞表面微绒毛消失，核染色质 固缩、边集，常呈新月形，核膜皱褶，胞 质紧实，细胞器集中，胞膜起泡或出“芽” 及凋亡小体和凋亡小体被临近巨噬细胞吞 噬现象。
2. 生化特征检测
1.细胞凋亡最显著的生化特征是ca2+、 Mg2+依赖的内源性核酸酶激活后，将细 胞核染色体从核小体间断裂，形成约为 180-200bp或其多聚体组成的寡核苷酸 片段。 2.针对此寡核苷酸片段发展了检测凋亡的 琼脂糖凝胶电泳法、原位末端标记法和 ELISA法等，这些方法具有很高的特异 性和敏感性，为凋亡的研究提供了强有 力的工具和手段。
细胞凋亡从启动到凋亡小体被吞噬最短的仅需 数分钟，而凋亡小体被吞噬细胞吞入后几小时 才被消化成残余体，因此实验中经常见到的是 凋亡小体被吞入后进行消化降胞内聚集的染色质块形成大 小不等的核碎片后，整个细胞通过发芽(by budding)、起泡(by zeiosis)等方式形成一个个球 形突起，并在根部缩窄脱落，形成一些大小不等、 内含胞质、细胞器以及核碎片的膜性小体，即凋亡 小体。
细胞凋亡
琼脂糖凝胶电泳中可呈特征的阶梯状条带，是判
断细胞凋亡的客观指标之一。
DNA 'ladder
endonucleolytic
DNA fragmentation nucleosome core histone
DNA
chromatin
180bp
Detection of DNA fragmentation
亡程序而导致细胞死亡过程，又称程序性细胞死亡
（programmed cell death ,PCD）。
Cell death These electron micrographs show cells that have died by (A) necrosis or (B and C) apoptosis. The cells in (A) and (B) died in a culture dish, whereas the cell in (C) died in a developing tissue and has been engulfed by a neighboring cell.
分布：造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、多 种瘤细胞。 BCL-2 家族：抗凋亡的Bcl-2、Bcl-XL、Mc1-1等。 促凋亡的Bad、Bax、Bak、Bid等。
Bcl-2 family members
Chan and Yu (2004). Clin. Exp. Pharm. Phys. 31:119-28
2.细胞质的变化: 细胞表面微绒毛消失，并逐渐 与周围细胞脱离。 胞质脱水、体积缩小、空泡化；内 质网不断扩张并与胞膜融合，形成膜表面的芽状突起， 即出芽（buding）。
(二) 细胞凋亡时的主要变化
细胞凋亡的形态学变化
细胞凋亡与自噬
细胞凋亡与自噬细胞凋亡和自噬是两种常见的细胞死亡方式，它们在维持生态平衡、调控发育过程以及应对环境变化等方面发挥着重要的作用。
本文将重点探讨细胞凋亡和自噬的概念、机制以及它们在正常生理和疾病条件下的调控。
一、细胞凋亡的概念和机制细胞凋亡，简称凋亡，是一种主动性的程序性细胞死亡方式。
它在多细胞生物的生长发育、组织修复和免疫调节中起着至关重要的作用。
细胞凋亡通常伴随着一系列特征性的形态学变化，如细胞体积缩小、染色质凝缩、阶梯状DNA断裂等。
这些变化是由激活的凋亡信号通路引起的，其中包括外源性刺激（如细胞因子、药物）和内源性刺激（如DNA损伤、细胞应激等）。
细胞凋亡主要通过两个主要途径实现，即内源性凋亡途径（线粒体途径）和外源性凋亡途径（死亡受体途径）。
线粒体途径是最常见的细胞凋亡途径之一。
当细胞受到损伤或应激，线粒体膜的通透性发生改变，导致线粒体内外环境的失衡，释放出多种凋亡相关的蛋白质，如细胞色素C和凋亡诱导因子。
这些蛋白质进一步激活半胱天冬酶家族的凋亡蛋白酶（caspase），引起细胞的凋亡。
死亡受体途径主要通过细胞膜上的死亡受体激活下游蛋白激酶（如caspase-8）来介导细胞凋亡信号传导。
当外源刺激（如肿瘤坏死因子、Fas配体等）与死亡受体结合时，形成复合物，激活caspase-8，从而引发一系列的信号级联反应，最终导致细胞凋亡。
二、自噬的概念和机制自噬是一种细胞通过溶解和再利用自身组分来维持生命活动的机制。
它在调控细胞存活与死亡、维持细胞内环境稳定以及清除异常和老化细胞等方面起着重要作用。
自噬的主要特征是形成双膜包囊结构（称为自噬体），通过包囊的合并与内质网或内质网、线粒体、内核等细胞器中的细胞组分结合，然后进入溶酶体进行分解。
自噬的机制包括三个主要步骤：自噬体形成、自噬体融合和降解。
首先，细胞将封闭的双膜结构自噬体形成，膜包裹着待降解的细胞组分。
然后，自噬体与溶酶体融合形成自噬-溶酶体复合体，其中的酸性酶对降解物进行分解。
名词解释 细胞凋亡
名词解释细胞凋亡
细胞凋亡是指在生物体内部，细胞按照程序性死亡的过程。
这
个过程是由一系列精确的分子信号和细胞内部调控机制控制的。
细
胞凋亡在维持生物体内部组织结构和功能方面起着至关重要的作用。
细胞凋亡通常被认为是一种自我调控的过程，与坏死不同，它
是有序的、规范的细胞死亡。
在细胞凋亡过程中，细胞会出现一系
列特征性的变化，包括细胞体积减小、细胞核和细胞质的形态改变、DNA断裂和染色质凝集等。
这些变化最终导致细胞的死亡，而不会
引起炎症或对周围组织造成损害。
细胞凋亡在生物体内部起着多种重要的生理和病理作用。
在正
常生理条件下，细胞凋亡是维持组织稳态的重要机制，它可以帮助
清除老化、受损或异常细胞，促进组织的更新和修复。
在发育过程中，细胞凋亡也起着至关重要的作用，它可以帮助塑造器官和组织
的形态，促进生物体的正常发育。
另一方面，细胞凋亡也与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如，癌症的发展通常伴随着凋亡抑制，导致异常细胞的不受控制增殖。
此外，多种神经退行性疾病和免疫性疾病也与细胞凋亡异常有
关。
总的来说，细胞凋亡是一个复杂的生物学过程，它在生物体内
部起着重要的调节作用。
对细胞凋亡的研究不仅有助于我们更深入
地理解生命的本质，也为疾病的治疗和预防提供了重要的理论基础。
细胞凋亡
多发性硬化症
3.病毒感染
AIDS
Gp120糖蛋白-CD4结合→ CD4+细胞凋亡 Fas基因表达↑ HIV -感染→ CD4+细胞→合胞体形成 T细胞激活→AICD 巨噬细胞→TNF分泌↑ HIV -感染→tat蛋白表达→ CD4+细胞 产生氧自由基 AICD：激活诱导细胞死亡
细 胞 凋 亡
凋 亡 细 胞 清 除
Caspases活化 ∶ 巨噬细胞 ↓ 吞噬、分解 凋亡小体形成
凋亡诱导因素 + 受体 cAMP Ca2+ 神经酰胺 死亡信号 信 号 转 导 Dnase激活 Caspases激活
细胞膜
凋亡相关 基因激活
细胞核
凋亡过程Ⅰ
（二）细胞凋亡的调控
1. 细胞凋亡相关因素
提高AI（凋亡指数）/PI（增殖指数）是肿瘤 治疗的目标。
2. 自身免疫病—胸腺负选择机制失调
T细胞在胸腺发育过程中的正负选择
正选择：与非已抗原-MHC抗原结合的TCR 的单阳性细胞保留存活，进入外周T细胞库 负选择：与自身抗原-MHC抗原结合的TCR 的双阳性细胞通过细胞凋亡被清除 负选择失调→多发性硬化症、胰岛素依赖性糖
9.炎症反应
局部炎症反应
局部无炎症反应
细胞凋亡与坏死的比较
坏死
强刺激
凋亡
弱刺激
ATP(-) 溶酶体释出，炎症反应
ATP 细胞吞噬，无炎症反应
四. 细胞凋亡的过程及调控
（一）细胞凋亡的过程
凋 亡 诱 因 凋 亡 信 号 转 导
cAMP Ca2+ 神经酰胺
受体
死 亡 信 号
凋 亡 基 因 激 活
细胞凋亡
human prosurvival members (seven): Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, Bcl2l10, Bfl-1 and Bcl2l12 pro-apoptotic members (six): Bax, Bak, Bok, Bcl-G, Bcl-rambo and Bfk viral proteins (e.g. A52, K7) adopt a Bcl-2-like fold "BH3-only" subfamily (10): Bid, Bad, Bik, Bim, Bmf, Noxa, Puma, Hrk, Beclin1 and MULE.
BcL-2 family
Bc1-2（B cell lymphoma/leukemia-2，B细胞淋巴瘤 白血 （ 细胞淋巴瘤/白血 ， 细胞淋巴瘤 是一种原癌基因， 在哺乳类中的同源物。 病-2) 是一种原癌基因，是ced-9在哺乳类中的同源物。和一 在哺乳类中的同源物 般的癌基因不同， 延长细胞的生存， 般的癌基因不同，Bc1-2延长细胞的生存，能抑制细胞凋亡， 延长细胞的生存 能抑制细胞凋亡， 而不是促进细胞的增殖 。 Bcl-2家族已发现 个成员，所有 家族已发现26个成员 家族成员均含有1 家族已发现 个成员，所有Bcl-2家族成员均含有 家族成员均含有 个或多个BH结构域 蛋白含有4个 结构域。 同源结构域， 个或多个 结构域。蛋白含有 个Bcl-2同源结构域，依次命 同源结构域 名为BHl、BH2、BH3和BH4。 名为 、 、 和 。 可分为3个亚族： 可分为 个亚族：Bcl-2亚家族 Bax亚家族 BH3亚家族 个亚族 亚家族, 亚家族, 亚家族 亚家族 亚家族
凋亡抑制（ 凋亡抑制（apoptosis on）基因 ）
细胞凋亡的概念和意义
细胞凋亡的概念和意义细胞凋亡（apoptosis）是指细胞在特定生理或病理条件下，受到内在遗传机制的触发，而主动进行的一种细胞自我毁灭的过程。
这一过程涉及一系列有序的细胞内分子事件，包括细胞形态的改变、基因的调控以及能量的代谢等。
细胞凋亡不仅是一种自然的生理过程，而且对生物体具有重要的生物学意义。
一、细胞凋亡的概念细胞凋亡这一概念最早由比利时学者V. Kerr于1972年提出，是指细胞在一定的生理或病理条件下，受到内在遗传机制的触发，而主动进行的一种细胞自我毁灭的过程。
这一过程具有一系列独特的形态学和生物化学特征，如细胞皱缩、核染色质凝集、细胞器完整性的丧失以及细胞膜内陷或出芽等。
这些特征标志着细胞的死亡过程与细胞的自然生长和分裂过程有着根本的区别。
二、细胞凋亡的意义1.维持内环境稳定：细胞凋亡在维持生物体内环境稳定中起着重要的作用。
例如，人体手指和脚趾的末端细胞在发育过程中会受到程序性的死亡信号，以保证我们的手脚指尖能够保持正常的形状和功能。
同样，生殖器官中精子和卵子的死亡也是为了保证生物体的生殖过程能够正常进行。
2.清除有害细胞：当体内出现异常细胞，如癌变或病毒感染的细胞时，细胞凋亡机制会对其进行识别并启动死亡程序，以清除这些有害细胞。
这在一定程度上阻止了疾病的发生和扩散。
3.塑造胚胎发育：在胚胎发育过程中，细胞凋亡起着至关重要的作用。
例如，人类胚胎在发育过程中会经历一系列的细胞凋亡过程，以确保身体各部分能够正常形成。
4.防止过度生长：细胞凋亡能够防止生物体过度生长。
例如，当手指或脚趾末端受到损伤时，周围的细胞会通过凋亡机制进行自我毁灭，以防止伤口处过度生长形成赘生物。
5.参与免疫反应：细胞凋亡在免疫反应中也起着关键作用。
当体内出现病原体（如病毒、细菌等）时，免疫系统会通过激活细胞凋亡机制来清除这些病原体及其宿主细胞。
这有助于保护生物体免受感染和疾病侵害。
6.保持组织更新：在成年阶段，人体需要不断更新和修复受损的组织。
细胞凋亡与免疫
细胞凋亡与免疫细胞凋亡是正常细胞死亡的一种重要方式，其在维持组织稳态、免疫调节等生理过程中发挥着重要作用。
本文将对细胞凋亡与免疫之间的关系进行探讨，以期加深对这一领域的理解。
一、细胞凋亡的基本概念细胞凋亡，又称程序性细胞死亡，是一种自主性细胞死亡的过程。
相比于坏死，细胞凋亡在形态上具有一系列特点，如细胞体积减小、染色质凝聚、核瓦解、细胞碎片化等。
此外，细胞凋亡还伴随着各种信号分子的参与，如半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（Caspase）的激活以及B家族凋亡调节蛋白的表达等。
二、细胞凋亡与免疫的关系1. 免疫细胞凋亡免疫系统中的细胞凋亡是维持免疫平衡和调节免疫应答的重要手段。
在淋巴细胞发育过程中，自身免疫应答产生的自反应T细胞和B细胞通过凋亡被清除，以避免因自身抗原的攻击而引发自身免疫疾病。
此外，免疫细胞凋亡对于感染控制、肿瘤免疫等方面也具有重要影响。
2. 免疫调节与细胞凋亡细胞凋亡在免疫调节中起到了重要作用。
免疫调节通过适当地调节细胞凋亡的发生，来维持免疫平衡。
研究表明，细胞凋亡与活化的免疫细胞数量之间存在一种动态平衡关系，细胞凋亡的增加可抑制免疫细胞的过度活化，以防止过度炎症反应的发生。
3. 免疫逃逸与细胞凋亡细胞凋亡的异常调节与免疫逃逸密切相关。
在某些情况下，恶性肿瘤细胞可以通过抑制细胞凋亡逃脱免疫系统的识别和清除。
这种免疫逃逸的机制可能包括对凋亡信号分子的抑制、对免疫细胞活化的抑制等。
因此，研究细胞凋亡与免疫逃逸的关系对于癌症等疾病的治疗具有重要的意义。
三、细胞凋亡与免疫治疗1. 细胞凋亡促进免疫反应研究显示，通过诱导恶性肿瘤细胞的凋亡，可以增强肿瘤的免疫原性，激活免疫系统对肿瘤的杀伤作用。
因此，细胞凋亡在肿瘤免疫治疗中具有重要的应用价值。
目前，已有多种药物和技术可用于诱导肿瘤细胞凋亡，如经典的化疗药物、放疗、免疫检查点抑制剂等。
2. 免疫治疗促进细胞凋亡免疫治疗通过调节和增强免疫系统的活性，来促进恶性肿瘤细胞的凋亡。
细胞凋亡的意义及其例子
细胞凋亡的意义及其例子细胞凋亡，也被称为程序性细胞死亡，是一种高度有序的细胞死亡方式。
细胞凋亡对维持组织和机体的正常功能起着重要的作用。
在发育过程中，细胞凋亡有助于消除过多或异常的细胞，并促进器官的适应和分化。
此外，细胞凋亡还在免疫系统的正常功能中起到关键作用，帮助清除受损或感染的细胞，并维持免疫系统的平衡。
细胞凋亡也起到了防止肿瘤发生和抑制癌细胞生长的重要作用。
下面将详细讨论细胞凋亡的意义以及一些例子。
1.发育过程中的细胞凋亡意义：细胞凋亡在胚胎发育过程中起到至关重要的作用。
在胚胎早期，迅速增长的细胞群主要依靠细胞凋亡来进行形态调整。
例如，在神经发育中，神经管的旁边神经细胞通过细胞凋亡消失来形成正确的脑和脊髓结构。
而在鸟类的关节表皮发育中，由于细胞凋亡在特定区域的发生，鸟类关节可以正常移动。
2.免疫系统中的细胞凋亡意义：免疫系统利用细胞凋亡来帮助清除感染、受损或异常的细胞，维持机体的免疫平衡。
免疫排斥过程中，细胞凋亡导致受到感染或异常的细胞死亡，确保抵抗进来的病原体。
此外，细胞凋亡在自身免疫性疾病的防控中也起到了重要的作用。
当免疫系统异常活跃时，它可以消除自体免疫反应导致的免疫细胞。
3.防止肿瘤发生的细胞凋亡意义：细胞凋亡在防止肿瘤发生中起着关键作用。
正常的细胞可以通过发生凋亡来消除损伤的DNA，从而防止细胞携带DNA损伤或突变的遗传物质复制并传递给后代细胞。
当发生癌变的细胞出现时，细胞凋亡可以将这些异常细胞清除掉，以避免癌细胞的扩散和病理性增殖。
下面列举一些细胞凋亡的例子，以更好地理解其意义：1.降解卵母细胞：在人类卵巢发育的过程中，在初级卵泡的过程中，大约1000万个卵巢囊肿中的一个会继续发育为细胞凋亡后的卵泡，形成成熟的卵子。
其他卵巢囊肿中的细胞将发生细胞凋亡，以消除额外的卵泡。
2.免疫排斥：在体内遇到外来细菌或病毒感染时，免疫系统起到了关键的作用。
免疫细胞会通过发生凋亡来消除感染的或受损的细胞，以防止感染扩散或病毒复制。
细胞凋亡与免疫
生命科学系生物科学2班张彪学号6细胞凋亡与免疫细胞凋亡是细胞死亡的一种形式，但不同于细胞坏死。
细胞坏死是细胞对外部有害因子的无序反响，是一种被动性死亡；而细胞凋亡是程序化的，并受多种基因调控的，是一种主动性死亡。
人体免疫系统具有对自身抗原产生应答的能力，可以协助去除衰老细胞并维持内环境的稳定，但是当这种应答超过一定限度时，那么会对自身组织和机体造成损伤，形成自身免疫病。
自身免疫病常常伴有自身反响性淋巴细胞和自身抗体的产生，其发病机制十分复杂，但是大量实验证明，自身免疫病与细胞凋亡密切相关。
细胞凋亡的概念细胞凋亡又称程序性细胞死亡(PCD)，指的是细胞将自身裂解为许多膜小泡的一种准确调节的细胞死亡过程。
细胞凋亡是不同于坏死的一个主动的自我破坏过程。
细胞凋亡是免疫应答和免疫调控的重要形式之一，免疫细胞的增殖与分化过程是与免疫细胞的正常死亡相统一的，免疫应答的效应过程也是与靶细胞的死亡相伴随的。
对免疫学来说，细胞凋亡有特殊的意义，免疫系统识别外来异物和自身组织的形成，必须依靠对自身起反响的淋巴细胞的删除，而这种删除主要是通过细胞凋亡来完成的。
淋巴细胞对靶细胞的杀伤过程局部也是通过靶细胞凋亡来实现的。
细胞凋亡如果出现紊乱，机体可能出现严重的病理状态，如肿瘤、白血病、自身免疫性疾病〔类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等〕、免疫缺陷等。
根本机制多细胞动物体内的细胞具有一套相似的酶系统，激活后可以启动细胞凋亡。
线虫Caenorhabditis elegans是研究细胞死亡机制的一种很好的生物模型。
C.elegans的三种基因产物：CED-3，CED-4和CED-9对凋亡而言是十分重要的，CED-3和CED-4促使凋亡，CED-9抑制凋亡。
CED-3是一种caspase,即一种半胱氨酸蛋白酶，它在天门冬氨酸存在的部位之后切断蛋白。
CED-3是一种酶原，通过自身切割而活化。
CED-4与CED-3结合并激活CED-3，CED-9与CED-4结合从而阻断CED-4激活CED-3。
细胞凋亡
1. 大分子染色体DNA片段的测定 细胞凋亡的早期,染色体断裂成为50~300kbp长的 DNA大片段。所有超过一定分子量大小的双链DNA分子 在琼脂糖凝胶中的迁移速度相同。线性DNA的双螺旋半 径超过凝胶半径时，即达到分辨力的极限。此时凝胶不 再按分子量的大小来筛分DNA，DNA像通过弯管一样， 以其一端指向电场一极而通过凝胶，这种迁移模式称之 为"爬行"。因此，细胞凋亡早期产生的50~300kbp长的 DNA大片段不能用普通的琼脂糖凝胶电泳来分离。通常 采用脉冲电泳技术可圆满地解决这一问题。
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检测膜电位。
四、DNA片断化检测 细胞凋亡时主要的生 化特征是其染色质发生浓缩, 染色质DNA在核小 体单位之间的连接处断裂, 形成50~300kbp长的 DNA大片段, 或180~200bp整数倍的寡核苷酸片 段, 在凝胶电泳上表现为梯形电泳图谱(DNA ladder)。细胞经处理后，采用常规方法分离提纯 DNA，进行琼脂糖凝胶和溴化乙啶染色，在凋 亡细胞群中可观察到典型的DNA ladder。如果细 胞量很少，还可在分离提纯DNA后，用32P-ATP 和脱氧核糖核苷酸末端转移酶（TdT）使DNA标 记，然后进行电泳和放射自显影，观察凋亡细 胞中DNA ladder的形成。
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细胞凋亡的分子机制
细胞凋亡的分子机制细胞是构成生物体的基本单位，而细胞凋亡是维持生命的重要机制之一。
细胞凋亡是一种正常的细胞死亡方式，通过这种方式细胞可以主动地消亡而不会对周围组织造成伤害，从而使生物体能够保持稳定的状态。
细胞凋亡的分子机制是一个复杂的过程，涉及到多种生物分子的相互作用。
现在，我们来详细地探讨一下细胞凋亡的分子机制。
1. 细胞凋亡的基本概念细胞凋亡是指受到内外环境刺激的细胞主动进行的死亡过程，这种过程有很好的控制和规范性，既可控制和乘胜逃脱，又能确保短时间内完整的清除受损和没调用的细胞格。
2. 细胞凋亡的信号通路细胞凋亡的信号通路是一系列的分子反应，包括不同的效应，如蛋白酶活化、细胞内信号转导等。
（1）细胞外凋亡信号通路这种信号通路通过细胞外的受体引起，这些受体被离体的死亡指示分子(DI)激活。
DI被活化后，能够将其腔肽与Ced-4参与氧化还原反应的DH域结合，而使Ced-4得到释放，Ced-4则进一步激活Ced-3，从而引起纵向的蛋白酶级联反应，最终导致细胞凋亡。
（2）细胞内凋亡信号通路细胞内凋亡信号通路都是由同一个酶家族执行的，这些酶家族称为Caspase。
活化的Caspase会对不同的基质蛋白执行切割功能，结果引起细胞的凋亡，以及其他的效应，如促进信号转导、保持细胞的稳定性等。
3. 细胞凋亡的分子机制细胞凋亡的分子机制是指细胞凋亡时的分子反应及其生物学意义。
不同的细胞凋亡因素会在不同的机制下活化一些蛋白酶，这些蛋白酶要么直接作用于凋亡指示物(DI)，启动Caspase级联反应，导致大量的蛋白解车和Caspase路线形成;要么直接影响Caspase的活性，进行调节。
4. 细胞凋亡的影响因素（1）细胞凋亡基因细胞凋亡是由一系列基因参与的，这些基因被称为细胞凋亡基因。
细胞凋亡基因包括死亡受体及其相关配体、细胞色素C、Smac/DIABLO、AIF、TOM70等。
这些基因能够通过不同的机制激活Caspase，从而引导细胞凋亡。
细胞凋亡的分类
细胞凋亡的分类
细胞凋亡是指细胞主动死亡的过程，其在生物体内起着重要的作用。
按照不同的分类方式，细胞凋亡可以分为以下几种类型：
1. 坏死性凋亡：此种凋亡一般由于外界因素（例如高温、辐射等）导致细胞死亡。
此时，细胞内的氧化物质和酶会逸出细胞，损伤周围细胞，造成二次伤害。
坏死性凋亡通常与炎症和组织坏死等病理过程有关。
2. 早期凋亡：此种凋亡是一种类似自杀的细胞死亡方式，通常发生在动物发育的早期。
在胚胎发育过程中，一些细胞会自发地死亡，并被周围细胞吞噬。
这种凋亡对于器官的发育和形态的塑造起到重要的作用。
3. 细胞周期性凋亡：此种凋亡通常发生在细胞周期的M期，即有丝分裂期。
在这个阶段，细胞发生分裂错误或染色体不对称等错误，导致细胞无法成功分裂，从而启动凋亡程序。
4. 免疫性凋亡：此种凋亡与免疫系统有关。
当机体识别到异常细胞时，会向其释放信号物质，引导其凋亡，以防止异常细胞的扩散和损伤。
5. 非程序性凋亡：此种凋亡是指自然死亡或病理性死亡，由于细胞的衰老、疾病等因素导致细胞死亡。
对于身体内的组织和器官，这种非程序性凋亡是不可避免的。
细胞凋亡的分类，对于研究细胞生物学和疾病发生机制等方面都具有重要的意义。
不同类型的凋亡方式，涉及到不同的细胞信号通路
和分子机制，因此，在针对不同类型的凋亡进行治疗时，也需要考虑到这些差异性。
细胞凋亡的三种机制
细胞凋亡的三种机制
细胞凋亡是一种常见的细胞死亡方式，它对于维持生物体内部环境的稳定至关重要。
细胞凋亡通常分为三种机制：内质网应激途径、线粒体途径和死受体途径。
内质网应激途径是一种常见的细胞凋亡机制。
当细胞内部环境发生严重的应激情况时，如缺氧、病毒感染等，内质网会向细胞核传递信号，启动凋亡程序。
这个过程中，内质网释放出一些凋亡相关蛋白，如Caspase-12等，这些蛋白可以直接作用于线粒体和其他细胞器，诱导细胞凋亡。
线粒体途径是另一种常见的细胞凋亡机制。
线粒体是细胞内的能量中心，同时也是调节凋亡的重要机制。
当细胞内环境发生变化时，线粒体内膜通透性会发生改变，释放出一系列凋亡相关蛋白，如Cytochrome C等。
这些蛋白可以和Caspase-9结合形成凋亡体，激活Caspase-3等蛋白，引发细胞凋亡。
死受体途径也是一种常见的细胞凋亡机制。
这个过程中，细胞表面的死受体会与相应的配体结合，形成相应的复合物。
这个复合物可以激活Caspase-8等蛋白，进而激活Caspase-3，引发细胞凋亡。
死受体途径在胚胎发育、免疫应答等生理过程中发挥着重要的作用。
细胞凋亡的三种机制都对于维持生物体内部环境的稳定至关重要。
在某些情况下，细胞凋亡可以作为一种治疗手段，如癌症治疗。
但
在某些情况下，细胞凋亡也可能会产生负面影响，如心肌梗塞等疾病。
因此，对于细胞凋亡机制的深入研究，有助于我们更好地理解生命的本质，同时也为疾病治疗提供了新的思路和方法。
细胞凋亡
第一节概述一、细胞凋亡的概念细胞死亡（apoptosis）是每一个细胞必经之道，而细胞凋亡是最常用的细胞死亡机制。
在多细胞个体中生命期的每个时期，细胞凋亡都是组织动力学的基本机制。
不仅在多细胞个体中不可缺，甚至有一些单细胞个体也会出现或多或少的细胞凋亡特征。
在希腊文中，apoptosis这个字是用来描述树叶从枝头掉落的状态。
细胞凋亡(apoptosis)首先被Kerr等于1972年用来描述一种与细胞坏死(necrosis)不同的、其过程被严密控制的细胞死亡机制。
事实上，早在1885年Flemming就曾发表了卵巢滤泡细胞的细胞凋亡形态特征，当时他命名其为染色质溶解(chromatolysis)。
虽然细胞凋亡现在被全世界的学者研究得如火如荼，他当时的描绘并未使学者们注意到这是一个与细胞坏死不同的细胞死亡机制。
从chromatolysis到apoptosis的被提出，这个现象被忽视了将近一个世纪。
细胞凋亡概念提出至今还不到30年的时间，但由于它在保证多细胞生物的健康生存过程中扮演着关键角色，对个体的正常发育及细胞凋亡紊乱在病理学研究中的重要作用，引起了人们对其机制和组分的广泛而深入地研究，成为目前生命科学界最为热门话题之一，也是生命科学界乃至社会各界争相投入的研究领域。
（如图8-1）图8-1 近三十年来研究细胞凋亡的论文那么什么是细胞凋亡呢？细胞凋亡（apoptosis）是在体内外因素诱导下，由基因严格调控而发生的一种生理性细胞自杀过程，又称程序性细胞死亡（programmd cell death．PCD）。
它是一个主动的，高度有序的，基因控制的，一系列酶参与的过程。
它是一个不同于细胞坏死的一种细胞死亡形式。
二、主要变化（－）形态学变化1、细胞膜的变化①微绒毛、细胞突起和细胞表面皱褶消失。
②胞膜迅速发生空泡化（blebbing），内质网不断扩张并与胞膜融合，形成膜表面的芽状突起，称为出芽（budding）。
细胞凋亡
Caspase的效应机制
凋亡细胞的特征性表现，包括DNA裂解为 200bp左右的片段，染色质浓缩，细胞膜活化，细 胞皱缩，最后形成由细胞膜包裹的凋亡小体，然 后，这些凋亡小体被其他细胞所吞噬。 破坏细胞抗凋亡因素 破坏细胞结构 影响核酸的结构与功能
破坏细胞抗凋亡因素
正常活细胞因核酸酶处于无活性状态，这是由于核酸酶和抑制物结合在 一起，如抑制物被破坏，核酸酶即可激活，引起DNA片段化。现知 caspase可以裂解这种抑制物而激活核酸酶，因而把这种酶称为Caspase 激活的脱氧核糖核酸酶（caspase-activated deoxyribonulease CAD）， 而把它的抑制物称为ICAD。有意义的是CAD只在ICAD存在时才能合成并 显示活性，因而ICAD对CAD的活化与抑制是必需要的。
细胞凋亡DNA的片段化
凋亡相关因素
诱导性因素：激素和生长因子失衡 理化因素：高温、强酸、强碱、抗癌药物 免疫性因素 微生物学因素：细菌、病毒 抑制性因素:细胞因子：IL-2，神经生长因子 某些激素 某些二价金属阳离子、药物 凋亡的基因调控 抑制凋亡基因：Bcl-2，EIB， IAP 促进凋亡基因：P53，Bax，ICE 双向调控基因：c-myc，Bcl-x
RIP：受体相互作用蛋白
CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白 MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白
(一) 细胞凋亡的膜受体通路
FASL+FAS
+FADD
凋亡诱导复合物（DISC） 胞质中游离的caspase8聚集到这个复合物上
细胞有足够caspase8
细胞凋亡
细胞凋亡细胞凋亡是指由基因所决定的细胞自动结束生命的过程，由于细胞凋亡受到严格的由遗传机制决定的程序性调控，所以也常常称为细胞编程性死亡［１］（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ，ＰＣＤ）。
具体指细胞遇到内、外环境因子刺激时，受基因调控启动的自杀保护措施，包括一些分子机制的诱导激活和基因编程，通过这种方式去除体内非必需的细胞或即将发生特化的细胞。
例如，蛙的个体发育过程中，四肢的形成过程中尾巴消失等现象，都涉及细胞的自动死亡。
细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。
细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用；它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。
细胞发生凋亡时，就像树叶或花的自然凋落一样，对于这种生物学观察，借用希腊“Apoptosis”来表示，意思是像树叶或花的自然凋落，可译为细胞凋亡。
人体内的细胞注定是要死亡的，有些死亡是生理性的，有些死亡则是病理性的，有关细胞死亡过程的研究，近年来已成为生物学、医学研究的一个热点，到目前为此，人们已经知道细胞的死亡起码有两种方式，即细胞坏死与细胞凋亡（apoptosis）。
细胞坏死是早已被认识到的一种细胞死亡方式，而细胞凋亡则是近年逐渐被认识的一种细胞死亡方式。
细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。
它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重要的作用。
细胞凋亡不仅是一种特殊的细胞死亡类型，而且具有重要的生物学意义及复杂的分子生物学机制。
凋亡是多基因严格控制的过程。
这些基因在种属之间非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等，随着分子生物学技术的发展对多种细胞凋亡的过程有了相当的认识，但是迄今为止凋亡过程确切机制尚不完全清楚。
细胞凋亡与癌症
细胞凋亡与癌症细胞凋亡是指细胞主动死亡的过程，它对于细胞生存与发展具有重要的调控作用。
然而，当细胞凋亡的正常调控遭受破坏时，就会导致异常细胞的增殖，从而形成癌症。
一、细胞凋亡的机制细胞凋亡是通过一系列的信号传导途径来调控的。
其中，凋亡信号引发的重要机制之一是线粒体相关的信号通路。
当细胞内发生内源性或外源性的应激时，线粒体将释放一系列的凋亡信号因子，包括细胞色素c等，进而引发细胞凋亡。
此外，还有细胞膜受体介导的凋亡信号通路，细胞内信号转导通路等多个途径参与了细胞凋亡的调控。
二、细胞凋亡的失控与癌症的发生密切相关。
正常情况下，细胞凋亡能够清除身体内的异常细胞，起到抗癌的作用。
然而，如果细胞内的凋亡信号通路发生异常，细胞将失去正常的凋亡功能，导致细胞异常增殖，进而形成癌症。
1. 基因突变与细胞凋亡基因突变是癌症发生的主要原因之一。
许多癌症相关基因的突变会导致细胞凋亡通路的紊乱，抑制细胞的凋亡功能。
例如，肿瘤抑制基因p53的突变会导致细胞凋亡的抑制，从而促进肿瘤的形成。
2. 肿瘤微环境对细胞凋亡的影响肿瘤微环境中的细胞、细胞外基质和生长因子等调节因子对细胞凋亡起着重要的调控作用。
肿瘤细胞通过改变周围环境的化学物质浓度、氧浓度和酸碱度等参数，影响细胞凋亡的发生。
同时，肿瘤细胞还可以释放出一系列的细胞因子，抑制免疫系统的活性，进一步抑制异常细胞的凋亡。
三、细胞凋亡在癌症治疗中的应用细胞凋亡在癌症治疗中具有重要的应用价值。
通过针对癌细胞凋亡信号通路的调控，可以促使癌细胞的凋亡，达到治疗癌症的目的。
一些常用的抗癌药物就是通过干扰癌细胞的凋亡信号通路来达到治疗作用的。
此外，诱导细胞凋亡的治疗手段也包括了放射治疗、细胞因子治疗、免疫治疗等多种方法。
这些治疗手段可以通过干扰肿瘤细胞的凋亡途径，迅速减少癌细胞的数量，提高治疗效果。
四、总结细胞凋亡与癌症密切相关，正常的细胞凋亡有助于抑制癌症的发生。
然而，当细胞凋亡的调节遭受破坏时，就会导致细胞异常增殖，形成癌症。
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细胞凋亡
人体内的细胞注定是要死亡的，有些死亡是生理性的，有些死亡则是病理性的，有关细胞死亡过程的研究，成为生物学、医学研究的一个热点，至今，人们已经知道细胞的死亡有两种方式，即细胞坏死与细胞凋亡。
细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。
细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好的适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。
细胞凋亡的过程大致分为三个阶段，他们分别是（1）凋亡的起始：细胞皱缩，细胞链接消失，内质网膨胀，染色体固缩并沿着核膜分布，但细胞膜依然完整。
（2）凋亡小体的形成：核膜破裂，染色质断裂为大小不等的片段，与一些细胞器聚集后被内折的细胞膜包围，在细胞表面形成了许多泡状和芽状的突起，这些突起就叫做凋亡小体。
（3）细胞的解体：凋亡小体逐渐与细胞分离，脱落至细胞间质，最终被周围的细胞吞噬并消化。
细胞凋亡的生化特征主要有1.形态学变化：首先出现的是细胞体积缩小，连接消失，与周围的细胞脱离，然后是细胞质密度增加，线粒体膜电位消失，通透性改变，释放细胞色素C到胞浆，核质浓缩，核膜核仁破碎，DNA降解成为片段；胞膜有小泡状形成，胞膜结构完整，最终可将凋亡细胞遗骸分割包裹为几个凋亡小体，无内容物外溢，因此不引起周围的炎症反应，凋亡小体可迅速被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬。
2.生物化学变化：（1）DNA 的片段化，细胞凋亡的一个显著特点是细胞染色体的DNA降解，这是一个较普遍的现象。
（2）大分子合成，细胞凋亡的生化改变不仅仅是DNA的有控降解，在细胞凋亡的过程中往往还有新的基因的表达和某些生物大分子的合成作为调控因子。
细胞凋亡的检测方法包括：
一.形态学观察法
1.HE染色、光镜观察：凋亡细胞呈圆形，胞核深染，胞质浓缩，染色质成团块状，细胞
表面有“出芽”现象。
2.丫啶橙染色，荧光显微镜观察：细胞核染色质呈黄绿色浓聚在核膜内侧，可见细胞膜呈
泡状膨出及凋亡小体。
3.透射电镜观察：凋亡细胞表面微绒毛消失，核染色质固缩、边集，常呈新月形，核膜褶
皱，胞质紧实，细胞器集中，凋亡小体被临近巨噬细胞吞噬现象。
二、DNA凝胶电泳
细胞发生凋亡或坏死，其细胞DNA均发生断裂，细胞内小分子量DNA片段增加，高分子DNA片段减少，胞质内出现DNA片段。
但凋亡细胞的DNA断裂点均有规律的发生在核小体之间。
三：酶联免疫吸附法
凋亡细胞的DNA断裂使细胞质内出现核小体。
核小体由组蛋白及其伴随的DNA片段组成，可由ELISA法检测。
四、流式细胞仪分析
细胞发生凋亡时，其细胞膜的通透性也增加，但是其程度介于正常细胞与坏死细胞之间。
利用这一特点，被检测细胞悬液用荧光素染色，利用流式细胞仪测量悬液中细胞荧光强度即可测定出凋亡细胞。
在我们的生活中细胞凋亡的例子有很多，比如在胚胎发育过程中的尾体即尾巴的消失，手脚之间蹼的消失；每天的头皮屑以及皮屑的产生：红细胞的死亡和神经细胞的死亡等等。
机体中的细胞凋亡也可引起许多疾病，比如说由细胞凋亡不足而引起的疾病：肿瘤、；自身免疫性疾病，特点是1.自身抗原受到自身抗体攻击2.自身抗原受到致敏T淋巴细胞的
攻击；某些病毒能抑制其感染细胞的凋亡而使病毒存活。
细胞凋亡过度而引起的疾病，如：1.移植排斥反应中，细胞毒性T细胞介导的细胞死亡；2.缺血及再灌注损伤，导致心肌细胞和神经细胞的凋亡增多；3.神经系统退化性疾病的重要原因是细胞凋亡的异常增加；4.暴露于电离辐射可以引起多种组织细胞的凋亡。
细胞凋亡的生物学意义：无论在发育期还是在成人体内，即有大量的新细胞产生，也有大量的旧细胞死亡，这是生物体的一种自然现象。
为了维持机体组织中的适宜的细胞数量，在细胞分裂和细胞死亡之间需要一种精确的动态平衡。
由于这种生成与死亡的有序流程，在胚胎和成人期便维持着人体组织的适宜细胞数量。
而这种精密的控制细胞的消亡过程就称为程序性细胞死亡。
正常的生命需要细胞分裂以产生新细胞，并且也要有细胞的死亡，由此人体和生物的器官才得以维持平衡。
细胞凋亡也帮助我们理解一些病毒和细菌侵袭人体细胞的机理。
除了AIDS，另外一些疾病，如中风、心肌梗塞和自身免疫疾病等都是由于很多正常细胞被不正常地启动了程序性死亡过程而造成细胞过量死亡。