华法林的抗凝治疗

作用机制
药代动力学
华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物
口服生物利用度好，90min后血药浓度达高峰， 半衰期为36-42h 在血浆中与白蛋白结合，几乎完全通过肝脏代 谢，代谢产物经肾脏排除
胎儿的血药浓度与母体相似，乳汁未检测到华 法林的存在
影响药效的因素
遗传因素
♪华法林相关的药物基因多态性 ♪华法林的先天性抵抗 ♪凝血因子基因
药效动力学抵抗
遗传突变导致VKOR（维生素K环氧化物还原酶）活性 或合成增加； VKOR与华法林亲和力减弱； 凝血因子合成或活性增加（长期口服炔雌醇可显著增 加凝血因子VII、VIII、IX、X）
遗传性抵抗 VKORC1基因遗传变异； CALU（内质网伴侣蛋白的编码基因）基 因遗产变异； GGCX基因遗传变异；
抗栓强度
♪华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时 出血和血栓栓塞的危险均最低。 ♪不建议低强度INR<2.0的抗凝治疗。 ♪大规模的病例对照研究提示INR<2.0时房颤 并发卒中的危险明显增加。 ♪华法林的强度均为INR目标范围2.0-3.0。
剂量与监测
♪因剂量不同大约口服2～7天后出现抗凝作用。 ♪人种关系，国外推荐从5mg/日开始
♪中国人的初始剂量建议为3mg/日，目标INR为2.03.0；大于75岁的老年人、出血的高危患者、肝功能受损 和充血性心力衰竭患者初始剂量应从2mg开始每天一次口 服目标INR可以调低至1.6-2.5。
剂量与监测
♪不推荐使用初始冲击量否则可能使蛋白
C活性下降造成一过性高凝状态甚至导致血 栓合并症。华法林剂量分为起始量和维持量。 理论上华法林起始剂量平均为每天5mg治疗
4-5天后INR≥2.0。
剂量与监测
♪华法林治疗开始阶段应该每天监测INR值，直到连 续两天在目标范围内，然后每周监测2-3次，持续1-2周， 稳定后监测次数逐渐减少至4周1次
♪华法林的安全性和有效性取决于是否将INR维持在目
标范围内 ♪剂量调整时需重新监测 ♪因故停药后，恢复使用的剂量为既往维持剂量
外科围手术期的处理
若非急诊手术，多数患者一般术前5d停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可 采取以下几种方法： · 血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范 围（INR＜1.5）。 · 中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量普通肝素5000U皮下注射或预防剂量 的低分子肝素皮下注射，术后再开始低剂量普肝素（或低分子肝素）与华法林 重叠。 · 具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时（术前2d），开始全剂量普通肝素 或低分子肝素治疗，术前持续静脉内应用普通肝素，至术前6h停药，或皮下注 射普通肝素或低分子肝素，术前24h停用。 · 进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物 或术前2~3d停华法林。 · 若INR＞1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1~2mg）维生素K1，使 INR尽快恢复正常。 术后，根据手术出血的情况，在术后12~24h重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高 的手术，可延迟到术后48~72h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。
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华法林的临床应用
3.非瓣膜性房颤
当预防血栓塞事件的获益超过出血性并发症的风险时方可启 动抗凝治疗。
目前CHADS2，评分系统是临床应用最为广泛的评估工具。所 有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服华法林。若 非瓣膜病房颤患者CHADS2评分为1分，目前也倾向于给予华 法林，优于阿司匹林。
环境因素
药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动 力学。因此服用华法林期间加用或停用任何药物包括中药 时应加强监测INR
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影响药效的因素
华法林与药物的相互作用
影响药效的因素
常见食物维生素K的含量
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影响药效的因素
可以影响华法林作用的疾病包括：长期
腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状 腺功能亢进等。最重要的是肝功能异常，慢 性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低
华法林的剂量与监测
华法林的剂量-效应关系在不同个体有很大差 异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。 凝血酶原时间（prothrombin time, PT）反 映凝血酶原、因子VII、因子X的抑制程度。在华 法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6小时 的凝血因子VII的减少。随后，PT主要反映凝血因 子X和因子II的减少。华法林抗凝强度的评价采用 国际标准化比值（INR），INR是不同实验室测定 的PT经过ISI校正后计算得到的。因此，不同实验 室测定的INR可以比较。
吸烟：诱导肝药酶的表达，加速华法林清除 遗传变异：CYP2C9变异为*2*3
Diab F, Feffer S.Hereditary warfarin resistance[J]. South Med J, 1994,87(3):407-409. De Curtis A, D'Adamo MC,et al.Experimental arterial thrombosis in genetically or diet induced hyperlipidemia in rats role of vitamin K-dependent clotting factors and prevention by low-intensity oral anticogulation[J]. Thromb Haemost, 2001,86(6):1440-1448.
华法林的临床应用
4.心腔内血栓形成：
· 前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分数＜40%，心尖前壁运动 异常）的患者： 未置入支架，前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75-100mg/d。此后停用华 法林，双联抗血小板治疗至12个月。 · 置入裸金属支架，推荐三联治疗（华法林、低剂量阿司匹林、氯吡格雷75mg/d ）1个月。第2~3个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗 ，继续应用二联抗血小板治疗12个月。 · 置入药物洗脱支架（DES）：建议三联治疗3~6个月，此后停用华法林，继续应 用双联抗血小板治疗至12个月。
华法林的临床应用
·如果VTE的发生为外科手术或一过性因素所致、推荐抗凝3个月。 ·首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治疗3个月。 ·复发的VTE出血危险高的患者，应该抗凝冶疗3个月；出血危险不高， 应该长期抗凝。 ·首次发生的、没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。
·VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。
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华法林的抗凝治疗
河北医科大学第一医院 杨艳
华法林是最常用的口服抗凝 剂，疗效确切，价格低廉，正确 使用华法林，合理监测调整剂量 可以提高其安全性。
作用机制
华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，组织 维生素K还原形式KH2的形成 KH2通过维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、 X氨基末端谷氨酸残基的r-羧化作用使其具有生 物活性，促进凝血因子结合与磷脂表面，加速 凝血过程 除此之外双香豆素类药物尚能抑制抗凝调节蛋 白S和C的羧化作用
获得性抵抗 摄入维生素K增加 疾病导致吸收障碍 华法林清除增加
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华法林抵抗 药代动力学抵抗和药效动力学抵抗 遗传性抵抗和获得性抵抗
药代动力学抵抗
吸收减少：腹泻、呕吐、吸收障碍综合征、ຫໍສະໝຸດ Baidu并用药
清除增加：低蛋白血症（血浆蛋白减少后游离型华法林浓度增
加致清除加快半衰期缩短） 高脂血症（致使维K与血脂结合率增高，维K总 浓度升高）
合并药物：巴比妥类、利福平、卡马西平等诱导CYP2CP酶活性
此后，应用华法林与氯吡格雷（75mg，1次/d）或阿司匹林（75~100mg，1次/d ）治疗至1年，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。1年后若患者冠心 病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。
华法林的临床应用
6. 妊娠期间抗凝
· 妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素。 · 妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素。 · 妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝 素和低分子肝素。 · 分娩前12h停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用4~5d，华 法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。
华法林的临床应用
5. 急性冠脉综合征（ACS）或冠状动脉支架植入术后
· 择期PCI术后的患者，置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治 疗，置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维 莫司和他克莫司洗脱支架应治疗≥3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗到少6个月)。 · ACS患者若无禁忌证，应用三联抗栓治疗。若患者出血风险高且置入裸金属支架 ，三联抗栓治疗4周；若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗 6个月。
·有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长， ·所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTPH）患者，应华法林终生治疗
华法林的临床应用
2.心脏瓣膜病
· 风湿性二尖瓣病合并塞性心律的患者，如左心房大于55mm或已经发现左心 房血栓的患者。 · 风湿性二尖瓣病合并房颤的患者或发生过栓塞的患者。
· 原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发 的患者。 · 植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣置换术后建议服用华法林3个月。
· 植入人工机械瓣膜的患者，主动脉瓣置换术后INR目标为2.0~3.0，而二尖瓣 置换术后建议INR目标为2.5~3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为 2.5~3.5。 · 植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎的患者，应该首先停用华法林，确认患者 病情稳定、无禁忌证和神经系统并发症后，可以重新开始华法林治疗。
抗凝强度与效果和安全性
INR<1.5, 脑卒中↑↑
INR<2.0， 脑卒中↑ 应维持INR2.0-3.0 INR>3.0， 出血事件↑ INR>5.0， 出血事件↑↑
出血风险及处理
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华法林的临床应用
1. 预防和治疗深静脉血拴栓塞症（VTE）
深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采用静脉 抗凝药物，包括普通肝素、低分子肝素或璜达肝癸钠，并 于第2天开始给予华法林重叠使用，直到INR达到目标值并 稳定2d以上。