6章-污染物的毒性效应与影响因素

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三、常见化学致癌物的代谢活化 1）多环和杂环芳烃 ①K区理论—分子的电子密度高的反应区同致癌有关 ②致癌芳烃的关键活化理论在于环氧化物的形成。
2)芳香胺及偶氮染料 芳香胺代谢活化的关键为在N上的羟基化形成相应 的羟基氨基衍生物。衍生物与芳香胺的致癌性往往 相同。偶氮染料的活性致癌代谢物可能也含一个 N-O-酯。
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第四节
生物因子的作用
植物： 1）不同植物种类对污染物的吸收积累量差异很大。 植物对镉的富集量：蕨类植物＞双子叶植物＞单 子叶植物。 2) 生态类型之间存在差异。同种植物生长在污染区 和非污染物，其生理生化和遗传特性有所不同。 3）同一植物的不同部位。桑叶表面吸收氟的变化幅 度，第一位桑叶明显大于第五位桑叶，其他部位 不存在显著性差异。 4）同一植物的不同生育期。水稻对镉的吸收主要在 抽穗期、开花期、灌浆期。
即污染物的实际毒性。
生物有效性因不同生物个体和生物指标不同而
不同。最常用的指标为 “致死性”。
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第二节
污染物的毒激活过程
二激活方式
毒激活过程 一 机理
三常见致癌物举例
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第二节
污染物的毒激活过程
一、毒激活及其机理 毒激活—某些致癌物本身并不致癌，但在代谢转化
后形成的中间代谢物才具有致癌作用。这一过程称
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生物活化作用（bioactivation）---根据化合物结构 和反应性，经过生物代谢和转化原无毒或毒性小的
化合物，能够被转化成有毒或毒性大的产物。
生物钝化作用（bioinactivation）---有毒的化合物
经代谢转化变成无毒或低毒的产物。
通常生物转化过程是将亲脂类毒物转化成极性较强
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动物---性别 一般情况下，外源化合物对雄性毒性较低，对雌性 毒性较高。 原因： 1）肝脏对毒物的生物转化能力的差异。 2）内分泌作用（性激素的分泌）的不同。 注意： 1）凡是经代谢转化后毒性降低或消失的外源化合物 对雌性往往较高。 2）外源化合物在生物转化过程中固然存在雌雄差 异，但并非所有动物都如此，同时还存在物种和 品系的差异，甚至个体差异。
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②湿度：大气相对湿度与机体受害程度成正比，与 植物体的抗性成反比。 机理： 1）高湿，特别是伴随高温时，化合物（特别是水溶 性化合物）经皮肤吸收加快。 2）延长化合物与皮肤的接触时间，使吸收量增加。 3）使某些化合物如HCL，HF等的刺激作用增大。 4）高湿加速毒物的水解作用，影响其毒性。 5）高湿条件下，冬季易散热，夏季易不散热，增加 机体的体温调节负荷，影响毒物毒性。 6）通过气孔表皮的渗透作用直接植物的受害程度。
三、生物有效性
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第一节 污染物的形态转化与生物有效性
一、污染物的生物转化与生物活化 概念：生物转化（biotransformation）---指进入 人体内的外来化合物，在体内酶催化作用下发生一 系列代谢变化的过程，亦称生物代谢转化。
转化部位：肝、肾、肺、胃、肠、皮肤和胎盘。
分类：生物活化（增毒）作用和生物钝化（解毒） 作用。 分类依据：转化前后污染物的毒性变化。
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动物---发育因子 1）新生动物缺乏毒物代谢酶，老年动物由于蛋白质 合成受抑制同样缺乏代谢酶。
2）新生动物膜（血-脑屏障）的通透性较强。
3）肝和肾对毒物清除率的差异。
4）新生动物中枢神经系统发育不全，对兴奋剂的敏
感性较差。
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不同化学物质对成年动物与新生动物LD50的比值 波动在0.002-16之间。 总之：生物转化能力随年龄而变化，人和实验动 物都符合这一规律，凡经代谢后毒性降低或消失的
④水解反应：酯类、酰胺类、含酯式键的磷酸盐 化合物易被水解。水解酶主要存在于血浆、肝、 肾、肠粘膜、肌肉和神经组织、微粒体内。其中 酯酶和酰胺酶最为常见。 如局部麻醉药普鲁卡因及普鲁卡因酰胺可分别经酯 酶及酰胺酶催化水解而失去药理作用。
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第二阶段反应
结合反应---进入机体的毒物在代谢过程中与某些 内源性化合物或基团发生的生物合成反应。（需 要辅酶和转移酶，消耗代谢能量）
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⑤环境氧化还原电位 1）影响重金属的结合形态。在还原条件下有机结合
镉最稳定。
2）对重金属形态的影响。硫化物是重金属难溶化合
物主要的形态，随Eh的降低，硫化物大量形成，
重金属离子相应减少，使多数重金属被固定，减 少其毒性。 3）对稻田砷形态的影响。水淹（缺氧）条件下易形 成三价砷，旱地常以五价砷存在。
酶、黄嘌呤氧化酶和单胺氧化酶。 例如：乙醇可以在醇脱氢酶作用下和受氢体NAD存
在下脱氢氧化成酸；在过氧化氢存在下由过氧化氢 酶催化成乙醛和水。
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③还原反应：毒物在生物体内可被还原酶催化还原的 反应。 易被还原对象：含硝基、偶氮基、羰基的外来化合 物及二硫化合物、亚砜化合物、链烯化合物。 例如：
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毒 激 活 的 影 响 因 素
环境因子 单因子作用 生物因子
营养因素 相加作用 多因子联合作用 协同作用 独立作用 拮抗作用
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第三节
环境因子 温度 湿度 光照 环境pH值
环境因子的作用
引起的作用
一般情况下，高温促进毒物的吸收使毒 性增大，温度下降可使毒性减小。 大气相对湿度与机体受害程度成正比， 与植物体的抗性成反比。 强日光的照射下可转化为光化学烟雾， 对人体有较高毒性。 因作用对象不同而不同
亲水性物质，降低其通透细胞的能力，加速排出，
属于解毒过程。但有些却会形成毒性更强化合物。
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决定污染物是否能被活化的影响因素：
（1）污染物本身的化学结构。
（2）体内酶系统的差异。 （3）受体的存在。 污染物在体内的生物转化与体内各组织器官的酶 活性及其相应的物理化学生理效应的综合作用密 切相关。
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二、污染物的生物转化过程
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乙酰结合
甘氨酸结合 谷胱甘肽结合 甲基结合
外来污染物
高脂溶性 代谢稳定 脂 溶 性
积累在脂肪中
极 性
相Ⅰ反应
极性
水 溶 性
相Ⅱ反应
水溶性
细胞代谢
胆汁排出 肾脏排出
体 液 循 环
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污染物生物转化的不同阶段（Niesink1996）
三、污染物的生物有效性 生物有效性（biological validity）---是指进入机体 的污染物与受体结合，并产生生物学效应的能力，
硫酸结合
PAPS在磺基转移酶的作用下与酚类、醇类或 胺类结合为硫酸酯 乙酰辅酶A将乙酰基转移到含有伯胺、羟基或 巯基的化学物上，形成酰胺、酰肼结合物。 羧酸、芳香羟胺由N-酰基转移酶催化与甘氨 酸的氨基反应，形成酰胺键。 GSH可在GST催化下与含有亲电原子C、N、 S、O化学物生成结合物。 由S-腺苷蛋氨酸供给甲基。
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氧化酶系 MFO：由血红 蛋白类、黄素 蛋白类、脂类 组成。 细胞色P450： 是MFO最为重 要的酶，有150 多种同工酶。
氧化对象
反应类型 脂肪族氧化 芳香族羟化 环氧化反应
具有一定 的脂溶性 者。
氧化脱氨反应
N-脱烷基反应
N-羟化反应
金属烷脱烷基反应 S-氧化反应
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②微粒体外的氧化反应—是指由肝组织胞液、血 浆、线粒体内存在的专一性相对不太强的酶催化某 些外来化合物进行的氧化与还原反应。 此类酶系包含：醇脱氢酶、醛脱氢酶、过氧化氢
环境氧化还 原电位
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第三节
环境因子的作用
①温度：一般情况下，高温促进毒物的吸收使毒性 增大，温度下降可使毒性减小。 机理： 1）高温环境中，温血动物皮肤扩张，血液循环和皮 肤吸收加快，加速毒物经皮肤和呼吸道的吸收。 2)大量出汗，胃液分泌减少，影响胃对弱酸性化合 物的吸收。 3）汗多减少尿液量的排泄，增加毒物在体内的停留 时间。 4）改变代谢过程。例如：SO2高温下氧化成SO3形成 硫酸雾。
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动物---遗传因子 1）生物转化过程有关催化酶类活力的物种品系差 异。苯胺羟化酶在小鼠体内的活力相当于大鼠 的三倍。 2）外源化合物在生物转化过程中的代谢速度和途 径的物种差异。（生物半衰期、代谢途径、生 物学作用、抗药性的差异） 3）同一外源化合物对机体的毒性作用的个体、品 系和物种的差异。不同个体、品系和物种对同 一外源化合物有不同的反应（睡眠时间、致癌 作用、对毒物的敏感性、解毒能力等）
化学物对老年的毒性作用有所增强。
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动物---健康状况 1)动物健康状况亦会影响外源性化学物的生物转化， 特别是肝、肾疾患问题。
肾脏疾患可使外源性化学物排泄障碍，从而改变 外源性化学物代谢分布，特别是对一些在肾脏中进 行结合中毒的物质影响更大。
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肝脏是主要的代谢器官，严重的肝病患者的葡糖 醛酸及硫酸结合功能明显减弱，但一般氧化代谢与 正常的相近。从肝癌细胞分离出来的微粒体几乎完
主要包括4种反应：氧化、还原、水解和结合反应。
第一阶段（phaseⅠ）或第一相（相Ⅰ）反应：
氧化、还原、水解反应。
第二阶段（phaseⅡ）或第一相（相Ⅱ）反应：
结合反应。
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第一阶段反应
第一阶段反应
微粒体混合 功能氧化反应
微粒体外 的氧化反应
还原反应
水解反应
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①微粒体混合功能氧化反应---是指在微粒体混合功 能氧化酶（MFO）催化作用下完成的反应。生物体 内反应多属于此种类。 MFO：镶嵌在细胞内质网膜上的一组酶，是毒物代 谢反应的主要酶系。 细胞色素P450：含有一个铁原子的卟啉蛋白，可以 进行氧化与还原反应的酶。例如：
一般情况下，结合反应使毒物分子上某些功能基 团失去活性或丧失毒性；使水溶性强脂溶性降低， 加速排泄过程。但是有些结合反应的产物可与蛋 白质、DNA、RNA结合导致细胞死亡或肿瘤。
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结合反应类型
反应机理
UDPGA在葡萄糖醛酸基转移酶的作用下与化 葡萄糖醛酸结合 学物基团结合，生成β-葡萄糖醛酸苷
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③光照：某些化合物（氮氧化物、醛类）在强日光 的照射下可转化为光化学烟雾，对人体有较高毒 性。 机理： 1）光照影响动物的代谢过程。一般认为是由于动物 内分泌功能的昼夜节律变化而引起（大鼠）。 2）影响植物气孔开闭。光照直接影响污染物进入植
物体内的数量，实验表明，植物受害程度最终决
定于植物吸收光量子的数量。
全丧失其生物转化功能，再生肝的生物转化功能，
也比正常组织差。因此肝病患者对各种外源性化学 物敏感性特别高。
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2)遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性的关系。 XP病、AT、Bloom氏综合症和FA等病的杂合子对 于紫外线、烷化剂或某些化学致癌物作用的敏感性 就异乎常人。 3)免疫状态对于某些毒作用反应的性质和程度有直 接影响，过低或过高的免疫反应水平都可能带来不 良的后果。
⑥肾脏内的活化作用。
⑦其它方式。
二、致癌物在体内的激活方式
1）微生物酶的代谢活化。例1
2）化学方式的代谢活化。（无酶反应）例2
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例1 苏铁素是一个葡糖苷，本身不致癌，但被肠 道中葡糖苷酶的细菌水解而产生假基偶氮氧化甲 醇，即能在结肠致癌，或被再吸收而在肝肾致癌。 例2 烷基亚硝基脲类或烷基亚硝基脲烷类在中性 条件下能够水解释放出亲电子性的致癌物，这些 反应能在含-SH物质的作用下加速进行。
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3）卤代烃 CCI4、氯仿、溴化苯、氯乙烯是常见的肝毒素， 可能先经代谢活化引起中毒和致癌作用的。（酶 的诱导剂3-MC或苯巴比妥可加强卤代烃的肝毒性， 抗氧化剂则减弱其毒性） 4）汞甲基化 H+ 甲烷 细菌 甲基钴胺素
Hg 2+ 甲基汞
厌氧条件下汞的甲基化产物为二甲基汞易 挥发和光解；好氧条件下主要是一甲基汞属于水 溶性物质。
为毒激活。 ①通过亲电子基团的中间代谢物产生毒性。亲电子 基团可与生物大分子的亲核基团结合，形成致癌 作用的基础。
②通过有反应性的化合物与机体组织的大分子物质 形成共价键而产生毒性。
③通过形ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ环氧化物产生毒性。
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④N-羟基化作用。与硫酸或乙酸的结合产物具有 致突变、致癌和强毒性作用。
⑤胃肠道内的活化作用。
第六章 污染物的毒激活及其影响因素
一、污染物的形态转化与生物有效性 二、污染物的毒激活过程 三、单因子作用（环境因子、生物因子、 营养因素） 四、联合作用（多因子、污染物联合作用）
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第一节 污染物的形态转化与生物有效性
生物钝化 一、概念：生物转化
生物活化
相Ⅰ反应
二、污染物的生物转化过程 相Ⅱ反应
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④环境pH值：
1）影响毒物的溶解度。例如：中性条件下机体内可溶
性镉的含量最低，随酸度增加镉的含量相应的加。
2）对重金属化学性质稳定性的影响。例如镉和锌在
低pH下水溶态和可交换态的浓度明显增加，随pH 的升高而趋于稳定。
3）对生物体内重金属含量的影响。在低pH环境中鱼体 内含汞量都较高。（高pH下产物以二甲基汞为主 （易挥发），低 pH下以甲基汞为主，易被吸收）。 4）影响毒物的存在形态及比例。