第5章 大环内酯类抗生素
第二版生物制药技术习题答案
第二版生物制药技术习题答案The document was prepared on January 2, 2021第一章绪论1、生化药物：从生物体分离纯化所得的一类结构上十分接近人体内正常生理活性物质的,能调节人体生理功能以达到预防和治疗疾病目的的物质. P12、按照药物的化学本质,把生物药物分为氨基酸类、蛋白质类、酶类、核酸类、多糖类、脂类、维生素及辅酶类.P3-53、生物药物的原料来源分为动物、植物、微生物、海洋生物、人体五大类.P54、肝素的化学成分属于一种多糖 ,其最常见的用途是抗血凝 .P45、SOD的中文全称是超氧化物歧化酶 ,能专一性清除氧自由基 .P46、辅酶在人体内的酶促反应中起重要的递H、递e等作用,有药用价值,人体生化反应中重要的辅酶：NAD、NADP、FMN和FAD .P47、前列腺素的成分是一大类含五元环的不饱和脂肪酸 ,重要的天然前列腺素有PGE1、PGE2、PGF2α等.P58、请说明酶类药物主要有几类,并分别举例.P4第二章生物药物的质量管理与控制1、中试：是把已取得的实验室研究成果进行放大的研究过程.P282、热原：是指在药品中污染有能引起动物及人的体温升高的物质.P423、生物检定法：利用药物对生物体的作用以测定其效价或生物活性的一种方法.4、生物药物质量检验的程序包括取样、鉴别、检查、含量测定、写出检验报告.5、药物的ADME表示药物在体内的整个过程,它们分别是吸收Absorption、分布Distribution、代谢Metabolism、排泄Excretion.6、生物药物在表示含量的时候有百分含量和活性效价两种.7、英美等国在药品的质量管理上采取典型的主副典机制,其中美国的药典和副药典分别简称为 USP 和 NF .8、在生物药物的质量管理规范中,GMP、GLP、GCP分别指良好药品生产规范、良好药品实验研究规范、良好药品临床试验规范.9、为了对新兴的基因工程药物进行质量管理,中国在2000年编制并颁布了中国生物制品规程 .10、基因工程生产的重组蛋白药物,须进行蛋白纯度检查,按WHOG规定,须用 HPLC 和非还原SDS-PAGE 两种方法测定,纯度均应达到95%以上.P2011、国外没批准上市的基因工程药物属于Ⅰ类新药,国外已批准上市的是属Ⅱ类药物,前者无临床前研究资料供参考,须作临床前研究.12、基因工程药物的临床试验包括Ⅰ期和Ⅱ期,二者在对象性质和对象的数量上不同.Ⅰ期是在健康自愿者身上进行,一般人数 10-20 人.Ⅱ期在病人上分组进行,总人数一般在 300 以上.13、目前我国使用的药典是 2010年版本,它分为三部.14、进行生物药物的安全检查时,异常毒性检查通常在实验动物小鼠上进行；热原检查一般在实验动物家兔上进行；降压物质检查通常在实验动物家猫上进行. 15、对于进口药,我国执行的检验标准是国外药典,而对于仿制国外药则执行的检验标准为国外药典 .16、对于空气洁净度的100级和10000级这两个级别,其中 100 级的洁净度要求更高.17、在国内,药品的生产与管理主要依据三级标准,请解释该三级标准.国标-中国药典-委员会部标-部颁标准-卫生部1中国药典的补充；2具法律约束力；3新药须经2年试行期地标-地方药品标准-省、市对药典以外的、某地区常用的药品、制剂的规格和标准,常制订地区性的标准.18、请简述新药研发的主要过程.1新化合物实体的发现,药理筛选,化学试验 2临床前研究3研究新药申请IND,即申请临床试验 4临床试验+临床前研究继续补充5新药申请NDA 6上市及监测第三章抗生素概述1、初级代谢产物：微生物通过代谢活动所产生的、自身生长和繁殖所必需的物质,如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素类.2、次级代谢产物：通过次级代谢合成的产物,大多是分子结构比较复杂的化合物,如抗生素、激素、生物碱、毒素.3、抗生素的MIC：能抑制微生物的最低抗生素浓度.4、抗生素的差异毒力：药物对病原菌和宿主组织的毒力差异.5、青霉素的母核为 6-APA 6-氨基青霉烷酸.6、微生物是抗生素的主要来源,其中以放线菌产生的最多,真菌次之,细菌又次之.7、目前国际上抗生素活性单位表示方法主要有两种,一种是指定单位unit ,一种是活性质量μg.8、抗生素分为五大类：9、抗生素药品的热原检查的基本原理与方法原理：热原是指在药品中污染,能引起动物及人的体温升高的物质,认为是由细菌内毒素引起的,因此用过温度是否升高来判断该药品中所含热原是否符合规定.方法：将一定剂量的药液静脉注射注入家兔体内,以其体温升高的程度判断该药品中所含热原是否符合规定.10、请简述管碟法测定抗生素效价的基本步骤,并参考给出的二剂量管碟法的效价计算公式,解释一下式中θ、K、U2H 、S2H、U2L、S2L各参数的含义：lgθ=lgKU2H-S2H+U2L-S2L /S2H+U2H-S2L-U2L管碟法：比较标准品和待检品产生的抑菌圈的大小,来判定待检抗生素溶液的效价.在一定浓度范围内,对数剂量与抑菌圈直径呈线性关系1.称量；2.稀释；3.双碟制备；4.放置钢管；5.滴加抗生素溶液；6.抑菌圈测量.θ：供试品和标准品的效价比；K:高单位总量与低单位总量之比第四章β-内酰胺类抗生素1、青霉素G的汉语名称为苄青霉素,其结构可以看作由3个“酸”构成,即苯乙酸、半胱氨酸和缬氨酸,请进一步画出青霉素G的分子结构图______________2、各类青霉素的结构由“侧链”加“母环”构成,其中母环称为6-APA,而侧链有一定差异,例如青霉素G的侧链为苯乙酸.工业上制备出的母环可以作为重要的医药中间体,用来合成各种改造的青霉素衍生物.3、青霉素为代表的β内酰胺类抗生素的作用机制主要是通过抑制肽聚糖转肽酶及D-丙氨酸羧肽酶的活性而阻碍了肽聚糖的交联与合成,从而抑制了干扰了细菌的细胞壁合成.4、最早发现产生青霉素的微生物是属于青霉菌类中的点青霉,而目前生产上用于生产青霉素的菌种则属于产黄青霉素,且大多经过诱变育种,大大提高了青霉素产量.5、青霉素在临床上常用其盐类,最常用的为青霉素的钠盐和钾盐.6、从抗菌效力的发挥特点来讲,β内酰胺类抗生素属于在细菌的繁殖期发挥杀菌作用的抗生素,其对革兰氏阳性菌和阴性菌的作用效果有很大不同,即对革兰氏阳性菌效果更佳.7、简述获得青霉素发酵液后从中纯化青霉素的主要步骤.1发酵液的过滤和预处理；2萃取和精制；3结晶.8、简述β内酰胺类抗生素的作用机制1抑制肽聚糖合成→阻碍细菌细胞壁合成,使菌体失去屏障而膨胀裂解2触发细菌自溶酶活性第五章大环内酯类抗生素1、大环内酯类抗生素的结构是以大环内酯为母体,以苷键和1-3分子的糖相连接的一类抗生素物质.2、根据大环内酯结构的差异,大环内酯类抗生素分为三类：多氧类、多烯类和蒽沙类.3、红霉素的结构由三部分构成,分别为红霉内酯、红酶糖和去氧氨基己糖.4、红霉内酯的生物合成是由一分子的丙酰COA和6分子的甲基丙二酰COA重复缩合而成,在反应开始时的关键酶丙酸激酶的活性与红霉素的产量表现出直线关系.5、红霉素的发酵生产需要添加的前体物质为丙酸.6、红霉素发酵采用的菌种为红霉素链霉菌,发酵后主要采用萃取法来提取,在进一步纯化时,则将红霉素粗品溶于丙酮中,再加入2倍体积的水,即可制得红霉素纯品.7、氮源的代谢对红霉素合成影响很大,单独氮源实验表明,缬氨基酸对红霉素影响最大.8、简述红霉素的发酵生产与提取的步骤P77发酵生产：孢子悬液→种子罐→二级种子→发酵罐提取：萃取法第六章四环素类抗生素1、四环素发酵生产使用的菌种是产生金霉素的金色链霉菌菌种,它从微生物的种属分类上来说,属于一种放线菌,是一种原核生物2、四环素类抗生素是以氢化四并苯为母核的一类有机化合物.3、采用金色链霉菌发酵法生产四环素时在培养基中加一定的抑氯剂,其原因是什么P90阻止金霉素合成,促进四环素合成,使金霉素在总产量中低于5%,但浓度较大时对产生菌都有不同程度的毒性.4、为什么培养基中的钙盐有利于提高四环素发酵的产量 P91钙盐能与菌体合成的四环素结合成水中溶解度很低的四环素钙盐,从而降低了水中可溶性四环素的浓度,促进菌丝体进一步分泌四环素.第七章氨基糖苷类抗生素1、氨基糖苷类抗生素的代表性例子是链霉素,其分子结构由氨基环醇、氨基糖和糖三部分以苷键连接而成.2、图7-1是不同PH值的溶液中链霉素不同分子形式的存在浓度.根据该图并结合掌握的知识填空：链霉素从酸碱性上说,应被视为一种碱性,其在溶液中可以以4种形式存在,在从发酵液提取链霉素时如果采用离子交换法,应选择阳离子树脂.链霉素可以经反应生成盐,临床最常用的盐为硫酸盐.3、工业上用于生产链霉素的菌种是灰色链霉菌4、请简述链霉素的发酵生产与提取工艺包括哪些步骤.P103、106发酵生产：斜面孢子培养、摇瓶种子培养、二级或三级种子罐扩大培养、发酵培养及提取精制等提取工艺：发酵液过滤→原液吸附→饱和树脂洗脱→洗脱液脱色、中和、精制→精制液脱色、浓缩→成品浓缩液1、无菌过滤→水针剂2、无菌过滤,干燥→粉针剂5、为了减少损失,生产上采用离子交换法提取链霉素时,常采用三罐或四罐串联法进行吸附,请简述该方法的要点.P107原滤液流向主、副、次交换罐主罐：流出的Str浓度达到进口浓度的95%,就可认为已达饱和,可以解吸副罐：将升为主罐…补个新罐,继续吸附…次罐：…末罐流出液中的单位应＜100U/mL第八章现代生物技术在生物制药中的应用1、抗生素抗性基因：微生物能产生抗生素,须要自身能抵抗该抗生素,其相关基因为抗性基因.2、受体：指存在于细胞核内的生物大分子,其结构的某一特定部位能准确识别并特异结合某些专一性配体.3、配体：能与受体特异性结合的物质,包括内源性神经递质、激素、外源性活性物质和各种药物.4、请简述抗生素生物合成基因的特点.1高G-C含量：密码子第3个碱基的G-C比例极高2基因成簇：10-30个基因3位于染色体或质粒2添加保护剂：防止某些生理活性物质活性基团及酶活性中心受破坏.3抑制水解酶作用：根据不同水解酶的性质采用不同方法.4其他保护措施：注意避免紫外线、强烈搅拌、过酸、过碱或高温、高频震荡等6、请简述提取生物活性物质常用的三类方法,并分别举例.P1321用酸、碱、盐水溶液提取：胰蛋白酶用稀硫酸提取.2用表面活性剂提取：十二烷基磺酸钠SDS等可以破坏核酸与蛋白质的离子键合,对核酸酶又有一定抑制作用.3有机溶剂提取：1、固-液提取：丙酮提取脑组织中的胆固醇.2、液-液提取：7、请简述膜分离技术中微滤、超滤、纳滤、反渗透这几种方法的主要区别.1微滤MF：又称微孔过滤,它属于精密过滤,基本原理是筛孔分离过程.适用于细胞、细菌和微粒子的分离,在生物分离中,广泛用于菌体的分离和浓缩,目标物质的大小范围为0.01-10 μm,一般用于预处理.2超滤UF：是介于微滤和纳滤之间的一种膜过程,膜孔径在0.001～0.1微米.是一种能够将溶液进行净化、分离、浓缩的膜分离技术.对大分子有机物如蛋白质、细菌、胶体、悬浮固体等进行分离,广泛应用于料液的澄清、大分子有机物的分离纯化.3纳滤NF：是介于超滤与反渗透之间的一种膜分离技术,其截留分子量在80～1000的范围内,孔径为几纳米.纳滤膜能对小分子有机物等与水、无机盐进行分离,实现脱盐与浓缩的同时进行.4反渗透RO：是利用反渗透膜只能透过溶剂通常是水而截留离子物质或小分子物质的选择透过性,以膜两侧静压为推动力,而实现的对液体混合物分离的膜过程.能够去除可溶性的金属盐、有机物、细菌、胶体粒子、发热物质,反渗透技术是现代工业中首选的水处理技术.第十章氨基酸药物1、氨基酸对应的英文三个字母简写名称：丝氨酸Ser、苏氨酸Thr、苯丙氨酸Phe、酪氨酸Tyr 与色氨酸Trp2、氨基酸的中文名：Lys赖氨酸、Ala丙氨酸、Glu谷氨酸、Asp天冬氨酸3、20种天然氨基酸中属于碱性氨基酸的有赖氨酸、组氨酸和精氨酸.4、20种天然氨基酸中属于酸性氨基酸的有谷氨酸和天冬氨酸5、氨基酸根据侧链的化学结构,可分成脂肪族、芳香族、杂环族和亚氨基酸四类.6、在工业生产上,在各种氨基酸中以谷氨酸的发酵产量最大,赖氨酸的发酵产量次之.7、生产氨基酸的5种方法为蛋白水解法、化学合成法、酶转化法、直接发酵法和微生物合成法.8、赖氨酸是人体的八种必须氨基酸之一,而在食用的谷物中又常常缺乏,所以赖氨酸有重要的食品、医药用途,微生物一步发酵法生产赖氨酸常采用几种杆菌为生产菌,请列举其中常用的2种菌：黄色短杆菌或谷氨酸棒杆菌.9、蛋白水解法制备氨基酸常采用的原料蛋白有毛发、血粉和废蚕丝等,采用的水解方法则有酸水解法、碱水解法和酶水解法.10、某细菌合成赖氨酸的代谢公式如下,请计算赖氨酸对糖的理论转化率：3C6H12O6+4NH3+4O2—>2C6H14N2O2+6CO2+10H20赖氨酸对糖的理论转化率为：2146.19/3180100%=54.14%第十一章多肽与蛋白类药物1、干扰素：是由诱生剂诱导有关细胞所产生的一类高活性,多功能的诱生蛋白质.2、降钙素CT：是由甲状腺内的滤泡旁细胞分泌的一种调节血钙浓度的多肽激素.3、E-玫瑰花结实验：T淋巴细胞表面有针对绵阳红细胞SRBC的E受体,在一定实验条件下,SRBC 与T细胞表面是受体结合,形成以T细胞为中心,四周环绕SRBC,状如玫瑰花结的细胞集团.4、IL-2的中文名是白细胞介素-2,它是Th细胞在抗原或植物凝集素等丝裂原的刺激下而产生的一种糖蛋白成分.它的功能是刺激T淋巴细胞增殖分化,故在免疫方面有重要作用.5、6、胸腺肽组分5是由在80℃温度下热稳定的40-50种多肽组成的混合物,根据它们的等电点可区分成3个区,这些多肽中有活性的命名时习惯上被冠以胸腺素.7、8、ACTH的中文名是促皮质素,它是由腺垂体分泌的,化学成分为一种多肽,其功能是促进肾上腺的皮质激素的合成和分泌.9、白蛋白又称清蛋白,含量比例约占血浆总蛋白的55%,主要功能是维持血浆胶体渗透压10、人血丙种球蛋白的主要成分为免疫球蛋白Ig,Ig分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE五类,其中血中含量最高的,作为抗感染的主力的是IgG.11、胰岛素由51个氨基酸组成,有2条链,它们通过二硫键相连.12、简述在原核工程菌中生产重组干扰素包括哪些环节第十二章核酸类药物1、核苷酸的从头合成途径：利用磷酸核糖、氨基酸、及CO2等简单物质为原料合成核苷酸的过程.2、核酸类药物主要分为核酸、核苷酸、核苷和碱基及其衍生物四个种类3、4、核酸类药物的生产方法主要有酶解法、半合成法和直接发酵法.5、6、1987年3月美国FDA批准使用的抗艾滋药物AZT是全球首个被批准用于临床的艾滋病治疗药物,它是胸苷的衍生物.7、8、pI:C的中文名是聚肌胞苷酸,它可以诱导人体细胞产生干扰素,从而发挥光谱的抗病毒活性.第十三章1、请写出下列酶类药物的中文名：SOD超氧化物歧化酶、SAP去氢淀粉样蛋白、t-PA 组织纤溶酶原激活剂、CytC细胞色素C2、酶的提取主要方法有水溶液法、有机溶剂法和表面活性剂法.3、评价一个酶的纯化工艺的好坏,主要看两个指标：一是酶比活,二是总活力回收率.第十四章及之后章节1、低聚糖：由2-9个单糖组成的多聚糖2、粘多糖：是含氮的不均一多糖,是构成细胞间的主要成分,也广泛存在于哺乳动物各种细胞内.化学组成为和酪交替出现,有时含硫键.也称为.3、前列腺素PG：是存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的、具有多种生理作用的活性物质.4、超临界萃取法：指以超临界流体为溶剂,从固体或液体中萃取可溶组分的分离操作.5、采用分步提取法可从脑干中分别提取获得卵磷脂、脑磷脂和胆固醇三种重要的脂类药物,首先用丙酮提取出胆固醇；不溶物再用乙醇提取出卵磷脂；此时不溶物中则含有脑磷脂6、维生素：是维持机体正常代谢机能的一类化学结构不同的小分子有机化合物,大多需要从外界摄取.7、辅酶：是一类可以将化学基团从一个酶转移到另一个酶上的有机小分子.8、脂溶性维生素有维A、维D、维E、维K等,水溶性维生素有维B、维C两族.9、维生素与辅酶类药物的一般生产方法有三种,第一种是化学合成法,如维B1的生产；第二种是发酵法,如维C的生产；第三种是直接从生物材料中提取法,如辅酶Q10的生产.P24210、维生素的特点P2411不能供给能量,也不是组织细胞的结构成分,而是一种活性物质,对机体代谢起调节和整合作用；2需求量小；3大多是通过辅酶或辅基的形式参与体内酶促反应体系；4人体每日维生素的需要量甚微,但维生素却是机体不可缺少的营养素,在调节物质代谢过程中起重要作用,一旦缺乏,就会引起相应的疾病发生.11、蛋白同化激素：是一类从睾丸酮衍生物中分化出来的药物.12、非甾体类抗炎药：由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药SAIDS不同,一类具有解热、镇痛,多数还有抗炎、抗风湿作用的药物.13、甾类激素药物根据生理活性可分为肾上腺皮质激素、性激素和蛋白同化激素三大类.它们都是含有环戊烷多氢菲核C17结构的化合物14、肾上腺皮质激素包括盐皮质激素和糖皮质激素两大类.前者主要调节水盐代谢；后者能调节糖、蛋白质、脂肪等的代谢,并有显着的抗炎、抗过敏作用.15、雄性激素的代表种类为睾丸酮,其结构由4个脂环构成,共19个碳原子.16、雌性激素包括雌激素和孕激素两类,前者由卵巢分泌,后者由黄体分泌,它们共同维持女性的性征和性周期.17、生物制品：是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的,用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品.18、弱毒：经过天然或人工改造方法,去除或封闭其毒力因子,使其致病力减弱,一般不引起感染或发病的细菌菌株或病毒菌.19、灭活：利用甲醛等灭活剂杀死培养的病毒,以制成灭活疫苗的操作过程.20、脱毒：利用一定量的甲醛等脱毒剂,将细菌的外毒素去掉毒性,不再具有致病性,但仍保持其抗原性和免疫原性.21、类毒素：由细菌产生的外毒素,经解毒精制而成.22、变量免疫定量攻击法：疫苗经系列稀释成不同的免疫剂量,分别免疫各组动物,间隔一定日期后,各免疫组均用统一计量毒素或活毒攻击.23、疫苗的发展已经经历了三代,第一代疫苗指弱毒苗和灭活苗,第二代指亚单位疫苗,第三代指核酸疫苗.目前利用酵母生产的乙肝疫苗属于第二代疫苗.24、百白破是一种联合型疫苗,可以同时预防百日咳、白喉和破伤风三种疾病.25、利用病毒制备灭活苗时,对病毒进行灭活通常采用的灭活剂为甲醛.26、请解释生物制品保护力测定中常用到的一些术语的中文名：MLD最小致死量、LD50半数致死量、MID最小感染量、ID50半数感染量27、简述病毒类疫苗的生产过程P27428、简述破伤风类毒素的制备工艺。
大环内酯类抗生素
吴萌萌 2120100855 微生物专业大环内酯类抗生素研究进展综述摘要大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。
改善耐药性、扩展抗菌谱、增加抗菌活性依然是大环内酯类杭生素研究的主攻方向。
而近年来的研究主要集中于寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物, 包括酮内酯类、酸内酯类、脱水内酯类等新品种的开发与临床应用。
研究发现包括细胞穿透作用、促胃肠动力作用、抗肿瘤作用、防治心血管疾病等抗菌以外作用等临床新应用。
新型高效的大环内酯类杭生素将不断涌现, 临床应用也在不断拓展。
本论文将着重介绍第三代大环内酯类抗生素的作用机理和临床应用。
关键词：大环内酯类；抗生素；机理；临床应用AbstractMacrolide antibiotic is a kind of prescription drugs used clinically in recent years.Improving drug tolerance,expanding antibacterial spectrum,increasing antibiosis activity will be the major direction in macrolide antibiotic research.In recent years,researcher focus their attention on finding drug tolerance bacterium and compounds to expend antibacterial spectrum,which include ketone lactones,acid lactones and dehydration lactones.Nowadays,new findings exclude antibiosis,include cell penetrates function, promoting gastrointestinal function, antitumor function, preventing cardiovascular diseases and so on were applied in clinical trial.The high-efficient macrolide antibiotic will spring up.Now,I will place emphasis up on introducing mechanism and clinical practice of the third generation macrolide antibiotic.Key words:Macrolide; Antibiotic; Mechanism; Clinical practice引言大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类具有共同化学结构和相近抗菌作用的抗菌药。
大环内酯类抗生素
大环内酯类药物
本类药物的抗菌谱主要为革兰氏阳性菌及某些革兰氏阴性球菌，包括葡萄球菌、粪链球菌、脑膜炎球菌、炭疽杆菌、淋球菌、白喉杆菌、百日咳杆菌、产气梭状芽胞杆菌、布氏杆菌、弯曲杆菌、军团菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等。
共同特点为
①抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；
②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性；
③在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液；
④血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度
⑤不易透过血脑屏障；
⑥主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；
不良反应
①肝毒性。
在正常剂量下，肝毒性较小，但酯化红霉素则有一定的肝毒性，故只宜少量且短期应用。
②耳鸣和听觉障碍，静脉给药时可发生氨基转移酶升高，但停药或减量可恢复。
③可致药物热、药疹、荨麻疹等过敏反应。
④因有局部刺激性，不宜肌注。
静滴可引起静脉炎，故滴液宜稀(<0·l%），滴速直慢。
⑤本类药可抑制茶碱的正常代谢，导致茶碱血浓度升高而致中毒，甚至死亡，因此联合应用时应进行条碱血浓度监测，以防意外。
红霉素
第五章大环内酯类抗生素第一节概述大环内酯类抗生素是以一个大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和1~3个分子的糖相随着结的一类抗生物质。
大环内酯类抗生素能抑制许多革兰阳性菌和某些革兰阴性菌，不同类型的大环内酯类抗生素呈现的生物活性差异较大，一般说碱性大环内酯抗生素的抗菌活性较强，十六元大环内酯抗生素抗菌活性最强。
许多大环内酯类抗生素对耐青霉素的葡萄球菌和支原体有效，某些大环内酯类抗生素对螺旋体、立克次体和巨大病毒有效，个别品种还有抗原早作用。
它们之间易产生交叉耐药性，毒性低。
红霉素最早被应用于临床，竹桃霉素、螺旋霉素、吉他霉素（柱晶白霉素）、麦迪霉素、交涉霉素等也相继广泛应用于临床。
根据大环酯结构的不同，这类抗生素又分为三类：多氧大环内酯（polyoxo mactolide）；金烯大环内酯（polyene macrolide）；蒽沙大环内酯（ansamacrolide）。
1、多氧大环内酯抗生素按大环内酯环的碳元素数，又分为12元环、14元环和16元环三类。
它们都是多功能团的分子，大部分都联结有二甲胺基糖，因而显示碱性。
有的不含二甲胺基糖，只含中性糖，因而显中性。
作为医疗使用的多数是碱性大环内酯抗生素，重要的有14元环的红霉素（erythromycin）、竹桃霉素（oleandomycin），16元环的吉他霉素（kitasamycin）、交沙霉素（josamycin）、螺旋霉素（spiramycin）等。
近年来还发现麦迪霉素（midecamycin）、针棘霉素（espinomycin）和马立霉素（maridomycin）等抗生素。
至于12元环抗生素，目前都没有用于临床。
自1950年至今已经确定化学结构的约有100多种，在大环内酯抗生素中，与大环内酯相连接的氨基糖和糖的结构都是自然界不常见的结构（图5-1）。
各种大环内酯类抗生素的化学结构式，见图5-2、图5-3和表5-1。
此类抗生素的作用机理是与核糖蛋白体50S亚基的特殊部位结合，选择性抑制原核细胞蛋白质合成。
第二版生物制药技术习题答案完整版
第二版生物制药技术习题答案HUA system office room 【HUA16H-TTMS2A-HUAS8Q8-HUAH1688】第一章绪论1、生化药物：从生物体分离纯化所得的一类结构上十分接近人体内正常生理活性物质的，能调节人体生理功能以达到预防和治疗疾病目的的物质。
P12、按照药物的化学本质，把生物药物分为氨基酸类、蛋白质类、酶类、核酸类、多糖类、脂类、维生素及辅酶类。
P3-53、生物药物的原料来源分为动物、植物、微生物、海洋生物、人体五大类。
P54、肝素的化学成分属于一种多糖，其最常见的用途是抗血凝。
P45、SOD的中文全称是超氧化物歧化酶，能专一性清除氧自由基。
P46、辅酶在人体内的酶促反应中起重要的递H、递e等作用，有药用价值，人体生化反应中重要的辅酶：NAD、NADP、FMN和FAD 。
P47、前列腺素的成分是一大类含五元环的不饱和脂肪酸，重要的天然前列腺素有PGE1、PGE2、PGF2α等。
P58、请说明酶类药物主要有几类，并分别举例。
P4第二章生物药物的质量管理与控制1、中试：是把已取得的实验室研究成果进行放大的研究过程。
P282、热原：是指在药品中污染有能引起动物及人的体温升高的物质。
P423、生物检定法：利用药物对生物体的作用以测定其效价或生物活性的一种方法。
4、生物药物质量检验的程序包括取样、鉴别、检查、含量测定、写出检验报告。
5、药物的ADME表示药物在体内的整个过程，它们分别是吸收Absorption、分布Distribution、代谢Metabolism、排泄Excretion。
6、生物药物在表示含量的时候有百分含量和活性效价两种。
7、英美等国在药品的质量管理上采取典型的主副典机制，其中美国的药典和副药典分别简称为 USP 和 NF 。
8、在生物药物的质量管理规范中，GMP、GLP、GCP分别指良好药品生产规范、良好药品实验研究规范、良好药品临床试验规范。
9、为了对新兴的基因工程药物进行质量管理，中国在2000年编制并颁布了中国生物制品规程。
药物化学大环内酯类抗生素
13
1.C-6羟基的改造
克拉霉素Clarithromycin 330
将C-6位羟基改造成甲氧基 使C-9羰基无法形成半缩酮 而增加其稳定性。
-OCH3
1990年，日本大正制药株式会社开发成功的
耐酸，血药浓度高而持久，毒性低。对需氧菌、厌氧菌、 支原体和衣原体等都有良好作用
抗生素 （Antibiotics）
抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似 物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存 活，而对宿主不会产生严重的毒性，这类物质， 我们把他称为抗生素。
合成抗菌药和抗病毒药以及抗生素都是用于冶 疗病源性的微生物感染的一些疾病，通常我们合 起来称为抗感染药。
O
9
HO OH
O O
OH
N
HO O
O
O
O
OH O
1. H+
2. —H2O
HO
12
O
OH
O
N
HO O
O
O
O
O
OH O
C12上羟基与C8-C9双键加成
OO
N
12
脱水 ，水解
O
HO O
O
红霉胺
O
OH
OH
O
+
OH
螺旋酮
O
克拉定糖
httpC:/1/w1w羟w.基klc与n10上氢消去一分子水，同时水解
乳糖醛酸
依托红霉素(红 霉素丙酸酯的十 R=COCH2CH3 .C12H25SO3H 二烷基硫酸盐) R=COOCH2CH3 红霉素碳酸乙酯
R=CO(CH2)2COOCH2CH3 琥乙红霉素(红 霉素的琥珀酸 乙酯)
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素一、概念及分类大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。
疗效肯定，无严重不良反应。
按来源分类天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)半合成药物（第二代）如阿奇霉素(azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)按结构分类14元大环内酯类如红霉素15元大环内酯类如阿奇霉素16元大环内酯类如麦迪霉素二、结构及性质通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。
此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。
对酸、碱不稳定在体内也易被酶分解可丧失或降低抗菌活性三、作用机制不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成四、耐药机制1. 产生灭活酶：诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活2. 靶位改变：甲基化大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。
因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。
3. 摄入减少细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少4. 外排增加通过基因编码产生外排泵五、药代动力学•吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收•分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障•代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化阿奇霉素胆汁排泄六、常见的大环内酯类抗生素1.红霉素（erythromycin）结构：●红色链丝菌产生●包括A、B和C三者的差别●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3●B：C-12= -H C-3′= -OCH3●C：C-12= -OH C-3′= -OH红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活性较弱，只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。
药理学——大环内酯类、 林可霉素及其他抗生素
药理学——大环内酯类、林可霉素及其他抗生素一、大环内酯类（一）分类按化学结构：14元环大环内酯类天然：红霉素半合成：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环大环内酯类半合成：阿奇霉素16元环大环内酯类天然：麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素半合成：罗他霉素、交沙霉素按发展阶段分：第一代：红霉素、地红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素主要用于：治疗对β-内酰胺类抗生素过敏患者及耐青霉素金葡菌引起的严重感染。
第二代：罗他霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、米欧卡霉素增强抗菌活性及抗菌后效应，减少不良反应、延长t1/2、对酸稳定。
第三代：泰利霉素对大环内脂-林克霉素-链霉素耐药菌株有效。
（二）大环内酯类的共同特点【抗菌作用机制】作用于细菌50S核糖体亚单位——抑制细菌蛋白质合成。
【体内过程】天然大环内酯类抗生素：吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物；分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低；肝脏代谢，胆汁排泄，胆汁中浓度高，可有肝肠循环。
半合成大环内酯类抗生素：对胃酸稳定，口服生物利用度高；血浆t1/2长；经胆汁和肾脏排泄。
如：依托红霉素；琥乙红霉素（三）常用代表药1.红霉素【抗菌谱】～与青霉素相比相似而略广，为抑菌药——相似——G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌G-球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体——略广——四体、军团菌、弯曲菌、弓形虫【临床应用】白衣空军百支曲青败红战是首选（1）主要用于治疗耐青霉素或对青霉素过敏者的金葡菌感染。
（2）在下列治疗中红霉素列为首选：军团病、白喉带菌者、百日咳、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、空肠弯曲杆菌所致败血症或肠炎。
（3）可用于妊娠期、婴儿、新生儿，是妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。
【不良反应】（1）胃肠道反应：最常见，口服或静脉给药均可引起（2）肝损害：酯化物（依托红霉素、琥乙红霉素）发生率高（40%）肝功能不良、胆道梗阻禁用！！（3）耳毒性（肾功能不良者发生多）心脏毒性（静滴速度过快，特殊致死反应）静脉注射给乳糖酸红霉素可发生血栓性静脉炎。
大环内酯类抗生素
一、大环内酯类抗生素的结构特征、理化性质和作 用机理（Structural Characteristics、Physicochemical Properties and Action Mechanism of Macrolide Antibiotics）
1、结构特征
大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱 性抗生素， 性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯 结构的14元或16元大环。 14元或16元大环 结构的14元或16元大环。
罗红霉素（Roxithromycin）
9位羰基与羟胺 位羰基与羟胺 形成红霉肟，再 形成红霉肟， 与侧链缩合得到 罗红霉素。 罗红霉素。
本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦， 本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦，略 有吸湿性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚， 有吸湿性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚， 无水乙醇) 不溶于水； α]不溶于水；[α]-82o-87o (无水乙醇)。
依托红霉素（ 依托红霉素 （ Erythromycin Estolate） 为红霉 ） 素的丙酸酯的十二烷基硫酸盐， 素的丙酸酯的十二烷基硫酸盐，在酸中较红霉 素稳定，为红霉素的前体药物中最出色的。 素稳定，为红霉素的前体药物中最出色的。 琥乙红霉素（ Erythromycin Ethylsuccinate） 琥乙红霉素 （ ） 的特点是在水中几乎不溶。 的特点是在水中几乎不溶。到体内水解后释放 出红霉素而起作用。因其无味，且在胃中稳定， 出红霉素而起作用。因其无味，且在胃中稳定， 可制成不同的口服剂型，供儿童和成人应用。 可制成不同的口服剂型，供儿童和成人应用。
C-6上的羟基与 上的羟基与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基再与 上的羰基形成半缩酮的羟基再与C-8上氢消去 上的羟基与 上的羰基形成半缩酮的羟基再与 上氢消去 一分子水， 一分子水，
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素大环内酯，或称巨环内酯，是一组其作用在于结构内的“大环”的药物(一般都是抗生素)，这个大环亦即是一连结一个或多个脱氧糖(多是红霉糖及去氧糖胺)的内酯环。
内酯环可以是由14、15或16个单元组成。
大环内酯属于天然产物中的多烯酮类。
发展历史最初使用的大环内酯是红霉素，它是礼来公司的研究队在菲律宾怡朗的土壤中，从红霉素链霉菌中抽取出来。
并于1952年，在美国首次以“月桂酰(Ilosone?)”的商标出售。
[编辑] 药理作用[编辑] 运作原理大环内酯与细菌的核糖体50S次体进行可逆结合，阻止细菌的蛋白质生物合成，从而阻碍肽酰tRNA 的转移。
这种作用是制菌性的，但在高浓度下亦有杀菌的效用。
大环内酯倾向于白血球内积聚，所以能被运送至受感染的位点。
由于细菌核糖体的构造与人类核糖体的不相同，所以大环内酯不会阻碍人体内的蛋白质生物合成。
而其他同样利用核糖体的差异作出选择有毒性的药物有氯霉素、四环素及氨基糖苷类抗生素，但运作原理与结合的位点则各有差异。
另外，在微生物学中，大环内酯是属于抑菌的药物，但同时亦有阻止增生的效用，在高浓度下有杀菌的功效。
如心内膜炎及脑膜炎等严重的病症亦会使用大环内酯来治疗。
但是杀菌的说法仍然未有正式的医学基础，对此仍有不同的说法。
无论是抑菌或杀菌，在临床时特别需要留意其效用，亦即与引发抗药性的程度、对病变部位的转移、抗菌的种类数目、最低抑菌浓度(MIC)等复杂的要素有关。
总括而言，大环内酯按临床的效用来说并非十分好的药物。
[编辑] 使用药物在使用抗生素治疗细菌感染时，会考虑用药的时间性，还是着重浓度的重要性。
在使用大环内醋时基本上都是考虑用药时间性，因为只要达到最低抑菌浓度，大环内酯都能发挥理想效果，若再提升浓度都不会有太显著的效果。
所以有部份的大环内酯，如克拉霉素，有徐放性制剂(即使用后会慢慢开始溶化，以加长用药的时间性)。
不过，阿奇霉素及酮内酯在这点上则与普遍的大环内酯有所不同。
第五章大环内酯类抗生素
• 摇瓶在28℃摇床生长48～60h，菌丝生长浓厚逐渐变色，pH7.0～ 7.3。
• 一级种子罐28℃培养55～65h，pH7.0～7.2，残糖1.5％，菌丝含
量20％。
• 级种子罐28℃培养40～55h，pH7.1～7.3，残糖2.5％，菌丝含量 35％～40％(2000r/min离心5min)，效价300U/L。
～20倍。
5.3.3 利福霉素SV的生产工艺
1.生产菌种 在研究利福霉素B的生物合成途经时，发现利福霉素SV是 利福霉素B的前体，目前工业生产利福霉素SV的菌株是用
高效诱变剂N-甲基N-亚硝基胍处理菌丝断片得到的阻断 突变株RS20，该菌发酵生产利福霉素SV的能力为 2000μ g/mL。
5.3.3 利福霉素SV的生产工艺
ห้องสมุดไป่ตู้
5.2.3 红霉素的生产工艺
②发酵条件控制 • 在稀薄培养基中，通气效率较好，能够满足菌的需氧量， 所以红霉素的生物合成不受通气的影响。但在丰富培养基 中，红霉素的产量则随通气速率的增加而提高。 • 菌体在代谢过程中产生的二氧化碳对红霉素的生物合成是 有影响的。 • 红霉素链霉菌生长的最适pH为6.6～7.0，而红霉素合成的 最适pH为6.7～6.9。pH的改变对红霉素生物合成的影响很 大。因此，应调整好培养基中生理酸性和生理碱性物质的 用量，以保证发酵过程中pH在适当范围。
著，它和万古霉素联合治疗能起协同杀灭葡萄球菌的作用 ，但单独使用都易引起耐药性。
• 利福定即异丁基哌嗪利福霉素，此药具有抗结核作用强及
血药浓度比利福平高两倍的优点。
5.3.2 利福霉素类抗生素的抗菌特性
• 环戊哌利福霉素即利福喷丁，是一个长效利福霉素，其半 衰期为32.8h，和利福平相比，每周用药只1～2次，抗菌 活性为利福平2～10倍， LD50比利福平低2～5倍。和氧 氟沙星联用治疗麻风病效果极佳。 • 罗哌啶利福霉素不仅抗结核菌强于利福平，ED50比后者 小7倍，而且对耐药菌效果好。在肺中浓度比血液中高10
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内酯环开裂 苷键水解
不再闭环
6 mol/L HCl
红霉糖胺 + 红霉糖 去氧氨基己糖
水解
c、红霉素 酮基还原二氢红霉素
（无抗菌活性）
NaBH4
二氢红霉内酯
红霉素在酸性溶液中不稳定
精制红霉素B 红霉素B在酸性溶液中比较稳定
强酸水解
巴豆醛衍生物
三、红霉素的生物合成
红霉内酯 红霉素 红霉糖 1 丙酰CoA 6 甲基丙二酰CoA Glucose + Fructose 同位素法
C源：淀粉、葡萄糖 N源：黄豆饼粉、硫酸铵 缓冲剂：碳酸钙 前体：丙酸
红霉素发酵一般都使用复合培养基
1、碳源的控制
发酵培养基最适碳源是蔗糖（7.0%）
碳源效果：蔗糖＞葡萄糖＞淀粉＞糊精
葡萄糖+果糖
分解速率=利用速率
葡萄糖抑制效应 发酵过程通过补料形式控制糖浓度，避免红霉素合成停止
发酵生产及控制要点
5
357
40
0
4、发酵条件控制
在稀薄培养基中 DO CO2 丰富培养培养基中 分压增加 红霉素生物合成不受通气影响 产量随通气速率的增加而提高
抑制红霉内酯的生物合成而降低发酵单位
CO2 + 丙酸盐 甲基丙二酸
pH
不影响菌体的生长 生长的最适pH为6.6~7.0，合成的最适pH为6.7~6.9
提取和精制
碳标记
去氧氨基己糖
侧链
蛋氨酸 + 谷氨酸
H 3C
O CH3 OH OH CH3 CH3 H 3C OH N CH3 HO H 3C O O O CH3 CH3 OCH3 O O CH3 CH3 OH O CH3
四、红霉素的生产工艺
一、生产菌种
红霉素链霉菌
与亲本相似 合成培养基
（沙土管或冷冻管保存）
淡黄色变为微 带褐的红色
快中子 10~30krad 诱变育种
颜色特征 不同于亲本 丧失合成能力
正变株频率
产 生 孢 子
产量
不 产 生 孢 子 产量 低或 不分 泌红 霉素
形态变异
红霉素的生物合成与亲本的培养特征有关
发酵工艺及控制要点
红霉素发酵一般采用孢子悬液接入种子罐，经二级种子扩 大培养后移入发酵罐，利用分批补料的方式，进行发酵生产。 红霉素链霉菌
二、红霉素的结构与理化性质
来源：由链霉菌产生弱碱性抗生素
结构特点：红霉素是由红霉内酯与
去氧氨基己糖和红霉糖缩合而成的
O OR OH HO O
红霉内酯
碱性苷。
根据侧链R和R’的不同，分为：
组分 R R’ 组分 红霉素C 红霉素D R H H R’ OH 红霉素A CH3 OH 红霉素B CH3 H
OH
原理：红霉素是碱性化合物，碱性时可溶于有机溶剂中，而在 酸性时则能溶于水中。目前主要采用溶剂萃取法来提取。
过滤 调pH=9.8~10.2
发酵液
原滤液
醋酸丁酯
丁酯萃取液
调pH=4.0~4.2 缓冲溶液
丁酯二次萃取液
丙酮
调pH=9.8~10.2
丁酯二次萃取
缓冲液萃取相
红霉素结晶
重结晶
红霉素纯品
溶剂：醋酸丁酯、二氯甲烷、丙酮
2、前体浓度的控制
红霉内酯的前体物质 丙酸 抑制菌体生长
连续或间隙添加，控制在0.2%
3、氮源的控制
红霉素生产中一般多用有机氮源 Val影响最大
抑制
N源耗尽，菌体量停止生长
合成红霉素
在发酵过程中控制培养液的C/N是提高发酵水平的关键
发酵生产及控制要点
3、铁盐的控制
铁盐可以降低红霉素的产量
Fe3+/(µ g/ml) 0（对照） 效价（/ml） 383 Fe3+/(µ g/ml) 20 效价（/ml） 279
4、无臭，味苦，微有引湿性。
3、稳定性
干燥结晶状态稳定
O CH3 OH OH CH3 CH3 H 3C OH N CH3 HO 13 H3C O O O CH3 CH3 1 1′ 2 OCH3 O O 1′ CH3 CH3 OH O 5′ CH3
H+
H 3C
pH6~8的水溶液中稳定
4、化学性质
a、红霉素 b、红霉素
去氧氨基己糖
N O OR' OH
红霉糖
O
O O
H
物理性质
1、碱性：能与无机或者有机酸类形成在水中溶解度 较大的盐类。 2、结晶形式：白色或类白色的结晶或粉末，3种 3、溶解性：易溶于醇类、醚、丙酮、氯仿和乙酸乙
酯等有机溶剂。不甚溶于水，在水中的
溶解度随温度的升高而减小，55℃时溶
解度最小。（结晶沉淀）
分子特征：具有26 ~ 28元大环内酯 多元环内酯环中，具有4~7个共轭双链 按照所含共轭双键的数目： 四烯七烯源自五烯 六烯 七烯六烯
五烯 四烯
活性
多烯大环内酯和大环内酯抗生素之间的生物学差别
生物学特性
抗菌谱 作用部位
多烯大环内酯抗生素
大环内酯抗生素
无抗细菌活力，有抗酵母、 有抗G+、嗜血杆菌属、布鲁杆菌 霉菌和丝状真菌的活力 属、奈氏球菌属的活力 细胞膜内的固醇 70S核糖核蛋白
按结构划分：
多氧大环内酯
多烯大环内酯 蒽沙大环内酯 大环内酯类
二甲胺基糖
1、多氧大环内酯抗生素
碱性
12元环
14元环
16元环
去氧氨基己糖
碳霉氨基糖
碳霉糖
竹桃糖
作用机理：与核糖蛋白体 50S亚基的特殊部位结合，选择性 抑制原核蛋白质合成。对病原性细菌有选择性抑制效应，因
而其毒副作用较低。
2、多烯大环内酯抗生素
丙酮 2V H2O
红霉素纯品（970U/mg）
符合药典
红霉素盐化合物的制备： 在萃取溶剂中直接成盐的方法 醋酸丁酯 10~15%，pH=8~10 高浓度萃取液
多次提取发酵液 干燥、过滤 无水Na2SO4
滤液
pH5.1 乳酸的醋酸 丁酯溶液
55℃以下 真空干燥
成品
白色乳酸盐结晶
提取和精制
红霉素是碱性化合物，在酸性和中性条件下呈阳离子
作用方式
改变细胞的渗透性
抑制肽酰基合成酶和转移作用
3、蒽沙大环内酯抗生素
环桥类抗生素，其脂肪链的结构和立体化学与大环内酯 类相似。（一个脂肪链桥经过酰胺键与芳香基团平面两 个不相邻位置相连接）
含萘醌的抗生素 含苯醌的抗生素
抗菌谱较广。对 G + 菌和某些 G - 菌、支原体等有较强的
作用，还具有抗癌活性。
活化
母瓶
接种、孢子培养
37℃、7~8d、避光
孢子
一级种子培养
28℃~35 ℃ 接种量10%、pH7.0 28℃~35 ℃
二级种子培养
放罐
发酵罐
孢子培养基：淀粉、玉米浆、硫酸铵等（培养基配比、琼脂） 种子培养基：淀粉、葡萄糖、黄豆饼粉、硫酸铵和碳酸钙等
（种子培养基的成分和质量、种子培养消耗功率）
发酵生产及控制要点
第五章
大环内酯类抗生素
1 3 2 3 4
概述
红霉素的结构与理化性质
红霉素的生物合成 红霉素的生产工艺
一、概 述
大环内酯类抗生素是以一个大环内酯为母
体，通过羟基，以苷键和 1~3个分子的糖相连结
的一类抗生素。
大环内酯类抗生素
大多数 某些
碱性大环内酯类抗生素 的抗菌活性较强 十六元大环内酯抗生素 抗菌活性最强
反萃取酸：醋酸缓冲液、磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液 硼酸
×
提取和精制
萃取：pH9~10 溶液的pH值 反萃取：pH4~5 萃取中所形成的乳浊液的稳定性随pH值的升高而增加 萃取选择性最高，红霉素最纯
不含胰酶的蛋白酶及酯酶保温 消化处理发酵液
减轻或避免提炼过程中的乳化 现象，提高发酵液单位
提取和精制
红霉素制品
低交联度磺酸型阳离子交换树脂
交联度越高，吸附红霉素的能力越差
离子交换法提取
提取和精制
红霉素发酵液
pH5.5~7.0 1~5.5%多孔性阳 离子交换树脂 低交联度钠型羧酸 阳离子交换树脂
吸附
H2O
吸附法
洗涤
3%甲醇 60%甲醇
脱色
0.25mol/L氨的 90%甲醇溶液
洗脱
50℃真空蒸发
浓缩液