正常心肌的能量代谢
病理学论文： NAD+对心肌能量代谢和功能的影响探析
病理学论文：NAD+对心肌能量代谢和功能的影响探析烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）也称为辅酶Ⅰ，首次由Arthur Harden在酵母中发现并命名，经历了100多年的研究人们逐渐对其物理化学性质及作用有了较深的认识。
NAD+是必不可少的氧化还原反应代谢酶类的辅酶，参与三羧酸循环、糖酵解、脂肪β氧化等能量代谢反应，还与DNA损伤修复、细胞凋亡、细胞衰老、信号转导等过程有关[1]。
心肌细胞线粒体含有较多的NDA+，产生能量，维持器官正常功能，故人体NAD+含量的变化对心肌功能产生重要影响。
NAD+水平的下降与多种心血管疾病发病机制有关，大量基础研究也证明，补充辅酶Ⅰ能对心脏疾病模型带来益处[2]，美国食品和药物管理局（FDA）批准的注射用辅酶Ⅰ也在临床上使用多年，作为心脏相关疾病辅助治疗，通过补充辅酶Ⅰ治疗心血管疾病具有广阔的前景。
1、NAD+对心肌能量代谢和功能的影响心肌细胞中能量产生的底物主要是脂肪酸，通过脂肪β氧化，NAD+还原为NADH，随后在线粒体内膜上经氧化磷酸化过程，NADH被氧化成NAD+并产生ATP供心肌细胞利用，NAD+/NADH比值对驱动能量产生的氧化还原反应至关重要。
在心肌细胞线粒体功能障碍和缺血缺氧的情况下，线粒体乙酰化程度增加，导致心肌能量代谢障碍，引起心肌能量受损，并增加心肌对应激的易感性，缺氧的心肌通过糖酵解和酮体氧化供能，这种能量代谢的转变将降低NAD+/NADH比值而对心肌功能产生影响。
Cox等[3]较早证实了NAD+影响线粒体氧化还原过程、改善能量代谢状态，从而改善心脏舒张功能。
NAD+依赖性组蛋白脱乙酰化酶Srtuins、ADP核糖聚合酶（PARP）和环ADP核糖（cADPR）合酶通过消耗NAD+[使NAD+分解为烟酰胺（NAM）和ADP核糖]使其含量能在人体维持稳定。
PARP负责DNA的损伤修复，通过在氨基酸残基上添加ADP-核糖基修饰靶蛋白，并参与基因表达、细胞凋亡等重要过程。
心肌缺血与糖代谢
心肌缺血与糖代谢心肌缺血可以描述为心肌能量需要和能量供给之间失平衡, 这一病理状态使心肌能量代谢转为以外源葡萄糖为主要代谢底物, 代谢效率由高效转向低效。
越来越多的实验室和临床研究表明: 改善心肌能量代谢对减少心肌缺血所引起的损害有积极的作用。
加强心肌碳水化合物代谢有可能改善心功能和/ 或减少组织损害。
1 正常心肌的能量代谢正常心肌代谢的底物主要是碳水化合物和脂肪酸。
在饥饿状态下, 血游离脂肪酸水平高, 心肌对游离脂肪酸的摄取增加, 并抑制葡萄糖氧化代谢, 此时游离脂肪酸成为心肌能量的主要来源。
而摄取的葡萄糖则主要转化为糖原储存[ 脂肪酸氧化的葡萄糖节约作用( glucose sparing effect ) ] 。
进食后, 心肌的能量代谢底物由以脂肪酸为主转向以碳水化合物为主。
脂肪酸氧化代谢和葡萄糖氧化代谢之间存在相互反馈调节关系。
脂肪酸氧化代谢增强可以抑制葡萄糖氧化。
这是由于( 1) 脂肪酸代谢增强使心肌细胞柠檬酸含量增加, 后者可以抑制磷酸果糖激酶(PFK) 活性; ( 2) 脂肪酸代谢可以增加线粒体水平乙酰辅酶A 和还原型辅酶I( NADH) 水平,抑制丙酮酸脱氢酶( PDH) 活性; 进而抑制葡萄糖酵解反应。
反之, 血浆中葡萄糖或乳酸浓度增加, 或者血胰岛素水平增加, 能够促进乙酰辅酶A( Acetyl CoA) 的合成,进一步刺激丙二酰辅酶A( Malonyl CoA) 的生成, 抑制脂肪酸氧化代谢。
尽管和其他能量代谢底物比较, 脂肪酸( 如软脂酸) 单位分子的底物氧化代谢后生成ATP 最多( 一分子葡萄糖经过充分氧化生成31分子ATP, 一分子软脂酸充分氧化生成105 分子ATP) , 但脂肪酸氧化代谢的一个重要缺点是脂肪酸氧化生成相同分子ATP 的需氧量较大。
实验证实,单一脂肪酸灌注的心脏生成相同量的ATP 比单一葡萄糖灌注的心脏耗氧量大17%。
这是因为脂肪酸氧化每一次循环产生等量的FADH2 和NADH2, FADH2 进入呼吸链的位置晚于NADH2 进入的位置,相应生成ATP 较少。
病理生理学心功能不全
(二) 心脏扩张(紧张源性扩张）
收缩力
心脏对急性血液动力变 化旳一种主要代偿方式
1.7 2.1 2.2
正常状态下
肌节初长
2.7 m
心脏紧张源性扩张（Frank—starling定律）
在一定范围内，心舒张未期容积增长，心肌 初长增长，心缩力增长（变长性本身调整）
心功能下降
心输量下降
心收缩力增高
心舒末期容积增高
急性心力衰竭(acute heart failure)
慢性心力衰竭(chronic heart failure)
急性心衰—忽然发生，未充分代偿，心输
出量急聚下降，伴有肺循环压力增高，肺
水肿—心源性休克，心脏骤停。
常见：急性心肌梗塞 迅速性心律失常
严重心肌炎 肺A栓塞 高血压危象
常伴有明显诱因
慢性心衰—发生缓慢，有代偿（心肌 肥厚、心腔扩大等），常用有静脉淤 血、脏器充血、 Na+，H2O 潴留，又 称充血性心衰。
H+、K+
与Ca2+竞争细 胞膜上旳通道
H+ 与Ca2+竞争肌钙蛋白
克制心肌 收缩功能
高K+ 诱发心律失常
4. 妊娠、分娩
(gestation and childbearing)
妊娠时血容量增长，心脏负荷增长
临产时子宫收缩, 交感兴奋
静脉回流明显增多 外周阻力增长
心耗氧量增长
5. 其 他
肺栓塞 过多过快输液 洋地黄中毒
激活G蛋白
cAMP↑
PKA↑
靶蛋白磷酸化，相应基因转录加强
② AgⅡ、ET PLC PIP2 DG IP3
激活钙调蛋白依赖旳蛋白激酶
能气朗辅酶Q10基础知识一
临床运用
抗心肌10的基础知识
CoQ10化学名称 2、3 二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊烯基苯醌。人类和哺乳动物的多异 戊烯链含有10个异戊烯的单位，故称CoQ10（每个单位含有5个碳原子）。 辅酶Q10又名泛醌、癸烯醌、CoQ10、维生素Q10、维生素Q等，是一种广泛存在 于各类细胞中的脂溶性的类维生素物质
心脏的能量合成
一切生物活动都需要能量来维持，能量来源主要依赖体内糖、脂肪和蛋白质等物资的分解 代谢。 物质在体内进行的氧化分解的过程称为生物氧化，是指糖、脂肪、蛋白质等在体内分解时 逐步释放能量，最终生成二氧化碳和水的过程
。 。
能量物质ATP在心肌中主要是通过两条途径合成产生的，即氧化磷酸化(有氧的)和糖酵解 (无氧的)。正常情况下，90%的ATP是通过氧化磷酸化途径合成的
。
。
高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)：颗粒最小, 其结构特点是脂质和蛋白质部分几乎各占一半。HDL 主要是将肝外组织细胞的胆固醇转运入肝，然后被肝分解代谢，这一过程称为胆固醇的逆向转运。因此，HDL 水平升高有利于促进外周组织（包括动脉壁）移除胆固醇，从而防止动脉粥样硬化发生，被认为是抗动脉粥样 硬化因子。
。
辅酶Q10的摄取和合成
人体内的CoQ10大部分是细胞生物合成的，也可以通过食物获取。其中高含量的食 物（2-24 mg/日）主要是动物脏器， 体内CoQ10缺乏时，每日补充至少100mg/d才能够显著提高血液CoQ10水平，满足 组织需要。 作为脂溶性物质，口服CoQ10制剂的同时进食富含脂肪食物可以提高CoQ10在肠 道吸收。 CoQ10和体内胆固醇生物合成通路有一部分是相同的；因此，用于降低血胆固醇的 他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂），在阻断胆固醇合成的同时，也会抑制 CoQ10的合成。
心肌线粒体能量代谢在心血管疾病中的研究进展
㊃综述㊃心肌线粒体能量代谢在心血管疾病中的研究进展孙侠㊀赵倩茹㊀袁伟212000镇江,江苏大学附属医院心内科通信作者:袁伟,电子信箱:yuanwei1@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2022.01.017㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目前心血管疾病已成为全球人类死亡的主要原因之一,线粒体作为三大营养物质经三羧酸循环产生ATP的主要场所,在心血管疾病的发生㊁进展过程中起着巨大影响作用㊂本文从心肌线粒体的能量代谢功能㊁相关调控途径㊁与心血管疾病的关系以及治疗药物方面入手,在心肌线粒体代谢方面为治疗心血管疾病提供思路与方向㊂ʌ关键词ɔ㊀线粒体;㊀能量代谢;㊀活性氧;㊀心血管疾病基金项目:江苏省333工程人才基金(BRA2020395);江苏省六大高峰人才项目(WNS-045);江苏省青年医学人才项目(QNRC2016843);镇江市心血管病医学研究中心项目(2018008)Advancement of myocardial mitochondrial energy metabolism in cardiovascular diseases㊀Sun Xia,Zhao Qianru,Yuan WeiDepartment of Cardiology,Affiliated Hospital of Jiangsu University,Zhenjiang212000,ChinaCorresponding author:Yuan Wei,Email:yuanwei1@ʌAbstractɔ㊀At present,cardiovascular disease has become one of the main causes of human death inthe world.As the main place where the three major nutrients produce ATP through the tricarboxylic acidcycle,mitochondria plays a crucial role in the occurrence and progression of cardiovascular disease.Thisarticle starts with the energy metabolism function of myocardial mitochondria,related regulation pathways,the relationship with cardiovascular diseases and therapeutic drugs,and provides ideas and directions for the treatment of cardiovascular diseases in the aspect of myocardial mitochondrial metabolism.ʌKey wordsɔ㊀Mitochondria;㊀Energy metabolism;㊀Reactive oxygen species;㊀Cardiovascular diseasesFund program:Jiangsu Province333Engineering Talent Fund(BRA2020395);Jiangsu Province SixPeak Talent Project(WNS-045);Jiangsu Province Young Medical Talent Project(QNRC2016843); Zhenjiang City Cardiovascular Medicine Research Central Project(2018008)㊀㊀随着人口老龄化和工作㊁生活方式改变,心血管疾病的发病率及患病率均呈逐年增长趋势㊂心脏每天消耗大量ATP来维持基本的能量代谢和泵血功能,大部分ATP需求(>95%)由线粒体的氧化磷酸化提供㊂正常心肌发生损伤可能导致心肌细胞线粒体对能量底物代谢的可用性㊁需求㊁效率发生变化㊂有研究表明,心肌线粒体功能障碍可导致心肌病,长期的线粒体内稳态失衡会导致心力衰竭[1],维持心脏组织构造更新和内环境稳态的基础是心肌能量代谢稳定㊂由此可见心肌线粒体是细胞发挥功用不可或缺的调节因子,其代谢功能的改善和稳定在心血管疾病治疗中具有重要临床意义㊂心血管疾病的发生㊁进展过程涉及众多机制,本文就心肌线粒体能量代谢与心血管疾病的关系㊁治疗等进行综述㊂1㊀线粒体的生物功能线粒体是一种双层膜结构的细胞器,由线粒体外膜㊁膜间隙㊁内膜和基质四部分组成线粒体的功能区㊂三大营养物质在机体内进行有氧氧化㊁脂肪酸β氧化以及三羧酸循环等途径产生能量,由于催化三羧酸循环所需的酶主要分布在线粒体内膜㊁基质和外膜上,所以线粒体是经三羧酸循环途径产生ATP的主要场所㊂心脏作为人体血流动力来源,线粒体需要不断合成ATP供应心肌细胞以维持正常的泵血功能和收缩功能㊂线粒体占据心肌细胞体积的30%,在正常心肌细胞中ATP需求约60%~70%的能量源于线粒体脂肪酸氧化,约20%源于糖酵解及糖的有氧氧化,10%来自酮体㊁氨基酸㊁乳酸等代谢[2],心肌能量的供应离不开线粒体的正常功能㊂2㊀线粒体能量代谢的调控途径调控心肌细胞线粒体能量代谢的途径包括:变构控制㊁转录控制和翻译后修饰控制㊂心脏中脂肪酸㊁碳水化合物㊁酮体和氨基酸的代谢高度依赖辅酶A及其衍生物,乙酰辅酶A和辅酶A的变构起关键作用㊂其余包括NADH/NAD+和FADH2/FAD2+的变构㊁丙酮酸脱氢酶(pyruvatedehydrogenase,PDH)/丙酮酸脱氢酶磷酸酶(PDH phosphatase,PDHP)的变构㊂过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors,PPARs)㊁PPAR-γ共同激活因子1α(PPAR-γcoactivator1α,PCG-1α)㊁雌激素相关受体(estrogen related receptor,ERR),包括ERR-α㊁EER-β和ERR-γ,缺氧诱导因子1α(hypoxia induced factor1α, HIF-1α)均在转录水平参与心肌能量代谢控制㊂翻译后修饰包含磷酸化㊁琥珀酰化㊁乙酰化㊁戊二酰化和丙二酰等,通过对线粒体酶添加或删除某些碳或非碳基团来改变酶活性,从而调节生理和病理状况下心肌细胞代谢[3]㊂3㊀心肌线粒体能量代谢异常与心血管疾病3.1㊀心肌肥厚心脏对各种疾病,如高血压㊁冠状动脉粥样硬化性心脏病㊁瓣膜性心脏病㊁心律失常等发生适应性改变是病理性心肌肥厚发生的基础㊂心肌细胞体积变大,肌小节发生重构[2]㊂线粒体能量代谢是心肌肥厚众多机制之一,呼吸链功能失调不仅会造成NAD+/NADH的变构变化,导致ATP 产量降低和氧化还原失衡,还会导致细胞内Ca2+水平升高和活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成增加㊂有研究报道,ROS的生成会促进心肌肥厚的发生[4],过量的ROS会使线粒体DNA和线粒体蛋白受损,影响线粒体DNA结构与功能,而线粒体功能发生障碍又会增加ROS生成,形成恶性循环㊂病理性心肌肥大还会影响底物利用率,心肌组织经历能量重新编程,偏向葡萄糖代谢,同时减少脂肪酸氧化㊂有研究报道,心肌肥大过程中肉碱-棕榈酰转移酶-1(carnitine palmitoyltransferase,CPT-1)的抑制可能会减少长链脂肪酸在线粒体的摄取和氧化[5-6],亦有研究报道线粒体Ca2+超负荷和氧化应激引起线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)的开放[6],进而影响心肌收缩功能和ATP生成㊂3.2㊀急性心肌梗死急性心肌梗死的再灌注治疗会引起缺血-再灌注损伤等不良反应㊂线粒体在缺血-再灌注损伤中起重要作用,处于缺血㊁缺氧环境刺激下,心肌细胞内多种信号通路激活,对线粒体的呼吸链解偶联㊁膜通透性转换孔的开放和细胞色素C 的释放产生影响,导致线粒体动力学的紊乱及损伤[7-8],而线粒体损伤导致ROS大量蓄积和细胞内溶酶体的释放引起细胞坏死和凋亡,甚至影响邻近心肌细胞扩大心肌梗死面积㊂心肌组织发生损伤后线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)会释放入血,游离mtDNA可以诱导Toll样受体9 (Toll-like receptor9,TLR9)依赖性的核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)活化,引起无菌炎症,从而加剧组织损伤㊂血液循环中mtDNA水平在急性心肌梗死患者中明显升高,线粒体内mtDNA拷贝数发生改变亦会影响线粒体的功能[9],进而加重心肌梗死,影响心肌修复㊂3.3㊀慢性心力衰竭线粒体能量代谢效率㊁功能受损可使大量ROS生成,进而对线粒体结构及功能产生损害,导致心功能进一步恶化㊂心力衰竭时,机体过度激活交感-肾上腺系统,交感神经释放去甲肾上腺素加重心脏做功,引发Ca2+过量积累使MPTP开放,导致电子在传递过程中泄漏㊂线粒体动态平衡发生异常加剧心肌能量代谢障碍㊂有研究报道,Hippo信号通路在应激过程中被激活,影响下游YAP/TAZ,而YAP/TAZ在生理和病理生理条件下调节心脏代谢,但介导代谢重构的分子机制仍不清楚[10]㊂Schirone等[11]报道,PPARs㊁ERR和PGC-1ɑ在转录水平上影响心肌能量代谢,使心功能受损及心肌重构,进而导致心力衰竭㊂3.4㊀心律失常病理条件下,氧化呼吸链的效率受到影响,发生电子泄漏,使线粒体生成ROS增加,线粒体膜电位发生异常;同时ROS的蓄积还影响离子通道及各种转运体,导致心律失常发生㊂在线粒体氧化应激情况下,Na+电流构成的慢失活电流部分增加,延长了动作电位时程㊂此外ROS可致胞浆Ca2+超载,肌质网的Ca2+减少,使动作电位及后除极延迟,导致收缩功能障碍及Ca2+依赖的信号转导激活障碍等,进而引发细胞损伤㊁凋亡及心律失常[12]㊂有研究报道,心房颤动患者的心房活检显示线粒体功能异常,可能通过影响ATP水平,线粒体应激伴侣蛋白的上调和线粒体网络的碎裂来促进心律失常的发生[13]㊂线粒体还能够通过调控ATP敏感性K+通道来调节细胞膜的兴奋性,当激活ATP敏感性K+通道开放产生内向整流复极电流,会使心肌细胞处于超极化状态,且兴奋性降低,促使心律失常发生[14]㊂线粒体结构的完整性与功能的稳定性发生改变不仅会导致心脏结构和功能异常,也会间接介导心肌电生理重构诱发多种心律失常㊂3.5㊀其他线粒体核基因组或线粒体基因组编码的基因发生突变引起的临床异质性疾病称为线粒体病,涉及多个系统,线粒体病伴发心脏疾病的主要表现为扩张型心肌病㊁肥厚型心肌病㊁限制型心肌病㊁心肌致密化不全等㊂Jusic等[15]报道,线粒体非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)可调节糖酵解㊁线粒体代谢相关基因的表达参与心血管发病发生机制㊂另有报道,大量乙醛的蓄积可破坏细胞膜及线粒体膜的脂质成分,使膜电位和呼吸链活性下降,损害线粒体功能,进而干扰三羧酸循环,影响氧化代谢效率,心肌细胞凋亡增加,引发酒精性心肌病[16]㊂脓毒症继发的心肌损伤,可降低心脏线粒体膜电位,同时增加氧化应激,使线粒体ATP合成发生障碍,其中动力相关蛋白1(Drp1)及其线粒体衔接子裂变1 (Fis1)是造成多器官功能障碍不可忽视的机制[17]㊂4㊀针对线粒体代谢异常的治疗4.1㊀RAAS抑制剂㊁利钠肽㊁血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARIN)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rein-angiotensin-aldosterone-system,RAAS)的长期激活可影响胰岛素㊁胰岛素样生长因子1信号通路以及促进ROS形成,进而使内皮功能发生障碍和胰岛素抵抗㊂利钠肽,包括心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)㊁B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)㊁C型利钠肽(C-type natriuretic peptide,CNP)㊁树眼镜蛇型利钠肽和尿扩张素,尤其是BNP,在心血管稳态中起重要作用,通过增加肾小球滤过率,增强肾脏对钠和水的排泄,还可促进血管舒张,增加毛细血管通透性,抑制肾素和醛固酮的分泌,拮抗交感神经系统,进而减少ROS生成,改善心肌线粒体能量利用效率㊂沙库巴曲缬沙坦阻断RAAS和脑啡肽酶使利钠肽降解减少,达到扩张血管和利尿排钠作用,同时提高胰高血糖素样肽1(glucagon like peptide-1,GLP-1)活性来改善心脏代谢与重构[18]㊂有报道称,沙库巴曲缬沙坦增加其他激素,如缓激肽㊁P物质,然而,P物质和缓激肽也显示出潜在的心血管益处[19],可能有助于对心力衰竭的疗效㊂沙库巴曲缬沙坦近来报道还能改善肾功能和蛋白尿[20],减轻心脏负荷与心肌能量消耗㊂血管紧张素受体拮抗剂㊁血管紧张素转换酶抑制剂及醛固酮受体拮抗剂能促进心力衰竭患者体内脂肪酸的摄取,改善心肌能量代谢㊁恢复胰岛素的敏感性,进而有效降低心力衰竭患者的住院率及病死率,提高患者生活质量㊂4.2㊀钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制剂SGLT2位于肾单位的近曲小管的S1段,将肾小球滤液中90%的葡萄糖重吸收回血液循环㊂SGLT2抑制剂通过抑制肾脏重吸收葡萄糖,促进尿中葡萄糖排出,在治疗2型糖尿病中已发挥重大疗效㊂在能量代谢方面,SGLT2抑制剂将心肌底物的利用从葡萄糖转向游离脂肪酸㊁酮体和支链氨基酸的氧化来减少不利的心脏重构,从而改善心肌的工作效率和功能,达到保护心肌细胞的目的㊂心脏代谢的改善和从肾小管液中对镁和钾的重吸收增加也可能发挥抗心律失常作用,从而降低心脏性猝死的发生率[21]㊂目前研究报道, SGLT2抑制剂可能通过多种途径改善心血管病患者的预后,将发生严重心力衰竭事件的风险降低25%~40%㊂通过抑制SGLT2可减少细胞内Na+,防止氧化应激和心肌细胞死亡㊂此外,SGLT2抑制剂诱导模仿营养和氧气剥夺,包括单磷酸腺苷活化蛋白激酶,sirtuin-1和(或)HIF-1α/2α的激活㊂这些介体的相互作用会刺激自噬,自噬介导的清除受损细胞器的清除减少了炎症体的活化,从而减轻了心肌线粒体功能障碍[22]㊂SGLT2抑制剂还具有影响红细胞生成和红细胞压积的能力,可能是抑制铁调素和调节铁稳态引起[23],而铁稳态失衡促进氧化应激和炎症,进而影响线粒体功能,造成能量代谢障碍㊂4.3㊀脂肪酸β氧化抑制剂曲美他嗪通过提高丙酮酸脱氢酶活性,允许丙酮酸从细胞质进入线粒体,在三羧酸循环中氧化,产生更多高能磷酸盐,起到抗缺血作用;还可减轻钙超载和自由基诱导的内皮损伤,抑制细胞凋亡和心脏纤维化㊂同时,曲美他嗪抑制游离脂肪酸的β氧化,使心肌能量代谢转变为葡萄糖㊂一项随机㊁双盲㊁安慰剂对照㊁事件驱动的试验[24],在欧洲㊁南美㊁亚洲和北非27个国家的365个中心对成功进行经皮冠状动脉介入治疗的患者进行了标准背景治疗㊂在接受最佳药物治疗的患者中,在成功的经皮冠状动脉介入治疗后,每天两次口服曲美他嗪35mg的常规使用不会影响心绞痛的复发,可能是曲美他嗪没有改变血流动力学作用,但不可忽视其在改善心肌代谢的作用㊂雷诺嗪是一种结构和功能与曲美他嗪相似的抑制剂,减少摄取脂肪酸的同时对葡萄糖氧化代谢起促进作用,增加ATP生成㊂4.4㊀PPARs激动剂PPARs激动剂在维持葡萄糖稳态㊁改善胰岛素抵抗和心血管保护方面具有重要作用,PPARs活性受核受体辅阻遏物家族成员控制㊂PPARα激动剂,非诺贝特,可降低血脂水平来调节脂肪酸浓度,改善心肌能量代谢[25]㊂PPARγ受体激动剂即噻唑烷二酮类降糖药物通过改善胰岛素敏感性来改善代谢状态,代表药物有罗格列酮和吡格列酮㊂但噻唑烷二酮类激动剂表现出的不良反应,如水肿和更高的心肌梗死风险[26],尤其是具有充血性心衰体征和心衰分级为Ⅲ~Ⅳ级的糖尿病合并心力衰竭患者,应禁止使用㊂4.5㊀自体线粒体治疗将患者自身线粒体输入受损的心肌细胞为心肌缺血及再灌注损伤提供了新的治疗方法㊂分离纯化的线粒体输入到受体细胞内正常地发挥功能,被称为线粒体移植㊂McCully等[27]报道自体线粒体治疗可以增强细胞活力,促进缺血后心肌功能的恢复㊂Guariento等[28]报道,经冠状动脉行线粒体灌注显著减少了梗死面积,并显著增强了缺血后心肌的功能,为缺血/再灌注损伤的心脏提供保护作用㊂4.6㊀其他药物CPT-1抑制剂,如乙莫克舍㊁马来酸哌克昔林㊁L-肉毒碱,通过抑制长链脂肪酸进入线粒体起抗脂质过氧化作用,保护细胞膜结构完整性,进而减轻心肌损伤㊂此外,作为人体高耗能组织(如心肌㊁骨骼肌)重要能量来源的磷酸肌酸,也可作为治疗靶点,通过补充磷酸肌酸可以改善线粒体结构和增强氧化磷酸化水平,发挥抗凋亡作用㊂辅酶Q10作为电子传递的载体,具有生物膜稳定作用和抗氧化的作用,可以增加线粒体氧化磷酸化中ATP的合成,并可以改善心肌收缩功能,目前广泛用于心力衰竭治疗㊂β受体拮抗剂如卡维地洛和美托洛尔,能减慢心室率,使心肌耗氧量减少;同时可改善心肌能量代谢,通过对肾上腺素能受体的阻断作用来提高心力衰竭患者的心功能和生存率㊂5 展望心脏能量代谢的调节途径具有灵敏且适应性强的特点,使得心脏可适应不同的状态和工作量以维持其收缩功能㊂心血管疾病的发生㊁发展过程中,线粒体能量代谢障碍起着不可忽略的推动作用㊂对心肌线粒体功能变化的研究,为心血管疾病的治疗方式提供了新思路,可通过改善线粒体能量代谢来延缓心血管疾病进程[29]㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Forte M,Schirone L,Ameri P,et al.The role of mitochondrialdynamics in cardiovascular diseases[J].Br J Pharmacol,2021,178(10):2060-2076.DOI:10.1111/bph.15068. 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病理生理学心衰
①疲乏 ②水肿 ③颈静脉 怒张
⑤腹水
⑥厌食
⑦紫绀 ⑧外周静脉 压升高
④肝肿大
三、肺循环淤血----左心衰 （一）呼吸困难
---气短及呼吸费力的主观感觉 基本机制： （1）肺淤血、肺水肿 肺顺应性下降； （2）支气管粘膜肿胀及气道内分泌物增加 气道阻力增加； （3）肺间质压升高 毛细血管旁感受器（J感受器） 反射性加快呼吸；
能量利用障碍
过度肥大的心肌其肌球蛋白头部ATP酶活性下降， 可能与该酶肽链结构的表型改变有关。 肌球蛋白：重链（myosin heavy chain, MHC) 轻链（myosin light chain, MLC) MLC-1胎儿型同工型增加 TnT的胎儿型同工型（ TnT4）增加
（三）心肌兴奋-收缩耦联障碍
3
4 5
心功能不全时机体的代偿
心力衰竭的发生机制
心功能不全时临床表现的病理生理基础
6
防治的病理生理基础
心力衰竭的概念
各种致病因素
心脏收缩或/和舒张 功能障碍
在各种致病因素作用下， 由于心肌收缩和/或舒张功能 障碍，使心泵功能降低，导 致心输出量绝对或相对减少， 以致不能满足机体组织代谢 需要的病理过程
劳力性呼吸困难的发生机制
体力活动时，回心血量增多，加重肺淤血；
心率加快，使心脏舒张期缩短，左心室充盈减少，加重 肺淤血； 需氧量增加，心衰时机体缺氧加重，刺激呼吸中枢。
端坐呼吸的发生机制
.端坐位时，受重力影响,下肢血液回流减少，
肺淤血和水肿减轻； 端坐位时膈肌下移，使胸腔容积变大，肺容
心功能不全
Cardiac Insufficency
bszhy@
目的要求
掌握心力衰竭的概念、发生机制以及心 力衰竭临床表现的病理生理基础。 熟悉心力衰竭的病因、诱因和分类以及 机体的代偿反应。 了解心力衰竭防治的病理生理基础
正常心肌的能量代谢-心血管疾病大全
脂肪酸
脂肪酸也是心肌细胞的能 量来源之一，但在摄取和 利用上存在一定的限制。
氨基酸
心肌细胞可以摄取氨基酸 作为能量来源，但通常不
是主要的能量来源。
心肌细胞的能量代谢过程
葡萄糖氧化
在有氧条件下，心肌细胞通过线
粒体氧化葡萄糖来产生ATP，这
是心肌细胞的主要能量来源。
01
脂肪酸氧化
02
在有氧条件下，心肌细胞也可以
心力衰竭与能量代谢异常
总结词
心力衰竭患者心肌能量代谢存在异常，主要表现在能量生成不足和能量利用障碍。
详细描述
心力衰竭患者心肌细胞能量生成不足，主要原因是线粒体功能障碍和能量底物摄取障碍。同时，心肌细胞对能量 的利用也出现障碍，导致心肌收缩和舒张功能受损。这些代谢异常可能导致心力衰竭患者心肌功能恶化。
03
心血管疾病的能量代谢治疗
药物治疗
他汀类药物
血管紧张素受体拮抗剂
通过抑制胆固醇合成来降低血脂水平 ，减少心血管疾病的风险。
阻断血管紧张素受体，抑制心肌肥厚 和纤维化，改善心功能。
血管紧张素转换酶抑制剂
抑制血管紧张素转换酶，扩张血管， 降低血压，改善心肌重构。
饮食调整
控制总热量摄入
减少高热量、高脂肪和高糖食物的摄入， 控制体重和血脂水平。
正常心肌的能量代谢-心血管疾 病大全
汇报人：文小库
2024-01-10
CONTENTS
• 正常心肌的能量代谢 • 心血管疾病的能量代谢异常 • 心血管疾病的能量代谢治疗 • 心血管疾病的预防与控制
01
正常心肌的能量代谢
心肌细胞的能量来源
葡萄糖
心肌细胞主要通过摄取葡 萄糖来获取能量，在缺氧 或无氧条件下，心肌细胞 也能利用乳酸和酮体作为
核医学题库
Ａ、ＳＨ学说 Ｂ、膜学说 Ｃ、靶学说 Ｄ、链锁反应学说和结构代谢学说 Ｅ、以上都是 16. 20世纪60年代，在医学上开创了生物活性物质体外微量检测技术新 时代的方法是（ ） 放射免疫分析 免疫放射分析 酶标记的免疫分析 化学发光免疫分析 乳胶凝集法 放射防护： 有关放射防护内容，下面哪种说法是正确的：（ ） Ａ、放射防护是研究疾病对人体健康的影响 Ｂ、放射工作人员的年剂量当量为１５０mＳva-１ Ｃ、公众的年剂量当量为５mＳva-１ Ｄ、外照射防护措施与照射时间长短及与放射源距离无关 Ｅ、内照射防护措施与个人防护及安全放射性规范操作无关 有关慢性放射病的诊断：（ ） Ａ、有长期接触超过限制剂量的历史 Ｂ、从事放射性工作前、后身体状况 Ｃ、实验检查 Ｄ、排除易与本病相混淆的其它疾病 Ｅ、以上都是 神经系统： 局部脑血流断层显像中，下列哪项所见是正常的？（ ） 三种断层影像中，大、小脑皮质，基底神经节，丘脑和脑干等灰质结构 呈现为放射性聚集区，白质和脑室部放射性明显低下，放射性分布左右 两侧基本对称。 两种断层影像中，大、小脑皮质，基底神经节，丘脑和脑干等灰质结构 呈现为放射性聚集区，白质和脑室部放射性明显减低，放射性分布左右 两侧基本对称。 三种断层影像中，大、小脑皮质，基底神经节，丘脑和脑干等灰质结构 呈现为放射性减低区，白质和脑室部放射性明显减低，放射性分布左右 两侧基本对称。
三种断层影像中，大、小脑皮质，基底神经节，丘脑和脑干等灰质结构 呈现为放射性聚集区，白质和脑室部放射性明显减低，放射性分布左右 两侧基本不对称。 二种断层影像中，大、小脑皮质，基底神经节，丘脑和脑干等灰质结 构，放射性减低和增高同时存在，白质和脑室部放射性呈明显增高，左 右两侧放射性分布不对称。 脑灌注显像时，脑梗塞灶对侧小脑有放射性减低称作：（ ） Ａ、对侧小脑失联络 Ｂ、过度灌注 Ｃ、短暂性脑缺血 Ｄ、继发性小脑梗塞 Ｅ、小脑共济失调 下面哪个不是脑血流灌注显像剂（ ） Ａ、９９Ｔcm－ECD Ｂ、133Xe Ｃ、131I-IMP Ｄ、９９Ｔcm－DTPA Ｅ、９９Ｔcm－HMPAO 下列哪个不是脑血流灌注显像剂应该具备的基本特性（ ） 可以自由通过完整无损的血脑屏障 脑细胞的摄取量与局部血流量呈正比 进入血脑屏障后可以反向出血脑屏障 示踪剂在脑细胞中的滞留时间应满足断层显像的时间要求 显像剂分子量小，不带电荷，脂溶性高
心功能不全(病理学与病理生理学课件)
端坐呼吸发生的机制
➢端坐时，受重力影响，部分血液转移至下 半身，回心血量减少，减轻肺淤血和肺水肿；
➢膈肌下移，使胸腔容积变大，肺活量增加。
➢端坐时，下半身水肿液吸收入血减少，血 容量降低，减轻肺淤血。
（二）肺水肿
其形成主要和肺静脉回流 受阻有关。 1. 肺毛细血管内压升高； 2.微血管的通透性增高。
(二) 按心输出量高低分：
1、低输出量性心衰：心输出量低于正 常，如高血压、冠心病、心肌炎等。
2、高输出量性心衰：心衰发生时心输出 量较衰竭前有所下降，但其值仍属正常水 平，或高于正常，如甲状腺功能亢进、贫 血、瓣膜反流、动静脉瘘等。
正常人
低输出量 型心衰
高输出量 型心衰前
高输出量 型心衰
（三）按发病的部位分：
最常见的原因: 心肌缺血缺氧
心肌能量 储存障碍
心肌能量利用 障碍
见于心肌过度 肥大
（三）兴奋-收缩耦联障碍
细胞外的Ca2+ 内流障碍
肌浆网摄取、储存 和释放Ca2+障碍
肌钙蛋白与 Ca2+结合障碍
兴奋-收缩偶联障碍
1. 肌浆网Ca2+摄取、储存和释放障碍
心肌缺血缺氧， ATP供应不足，肌 浆网 Ca2+泵活性减 弱；
室壁增厚 间质纤维化 炎症、水肿
三. 心室各部分舒缩活动不协调
各种病因： 心率失常、 区域性病变等
心室各部分 舒缩活动不
协调
心输出 量下降
心输出 量减少
肺循环 淤血
体循环 淤血
一. 心输出量减少 （一）心脏泵血功能降低
1、心力贮备降低：心力贮备是指心排出量随机体代谢需要增长的能力 。心力贮备降低是各种心脏病导致心功能降低时最早出现的变化。
10 IRI
五、减轻钙超负荷：异搏定等 六、中性粒细胞抑制剂的应用：前列环素等
七、细胞保护剂的应用
如牛磺酸等：可抗脂质过氧化， 稳定溶酶体膜作用， 以保护细胞耐力增加。
48
清除自由基
（1）低分子FR清除剂
①存在于细胞脂质部分的FR清除剂 VitE：还原 O . , 过氧化脂性FR
2
VitA：清除 1O2 , 抑制脂质过氧化 ②存在于细胞内外水相中的FR清除剂 VitC：具有VitE相同作用外还协助 VitE：维持其具有活性的还原状态 GSH（还原型谷胱苷肽 ）：与CAT等协同作用下 还原H2O2 等
39
缺
血
后 再
XD→XO↑ 中性粒细胞激活 线粒体受损 CA增加和氧化
FR作用
IRI
膜磷脂降解 细胞膜通透性↑ Na+-Ca2+交换↑ 线粒体受损
AA代谢
灌
注
微血管堵塞
白细胞聚集
释放介质
无复流现象
白细胞作用 40
IRI 发生机制示意图
第三节 IRI时机体的机能及代谢变化
一、心脏缺血再灌注损伤的变化 （最为常见） （一）心功能变化 （1）心肌舒缩功能降低：CO↓，LVEDP ↑
一、原因
组织器官缺血→再灌注的因素
1. 组织器官缺血后恢复血流
2. 新的医疗技术的应用
3. 体外循环下心脏手术
4. 心脏骤停后心、肺、脑复苏
5. 其他：断肢再植，器官移植等
7
二、条件
1. 缺血时间：过短或过长不易发生IRI 大鼠缺血<2min或>20min较少发生IRI 2. 侧支循环：易形成者，不易发生IRI 3. 对氧的需求程度：需求高者，易发生IRI 4. 再灌注条件：低压、低温、低pH、低Na 、 低Ca 液→ 减轻IRI
心力衰竭心肌细胞能量代谢及干预机制
心力衰竭心肌细胞能量代谢及干预机制祝善俊随着慢性心力衰竭(CHF)神经激素学说的建立和相应治疗策略的应用使得CHF的预后有了很大改善。
但神经激素学说尚不能解释CHF发生发展过程中的所有问题，抑制神经体液因子的治疗策略也不足以完全控制CHF病程的进展。
近年来逐渐认识到心肌细胞能量代谢紊乱在CHF发生发展中起着重要作用，由此诞生的CHF代谢疗法也正在兴起。
本文对正常心肌代谢、CHF时心肌代谢的改变、心肌细胞能量代谢障碍在CHF病程进展中的作用以及CHF代谢疗法的研究进展作一综述。
1 概述随着人口老龄化和冠心病治疗水平的提高，CHF的发病率和患病率逐年增加，造成严重的公共健康问题，给社会带来沉重的经济负担。
CHF的治疗经历了传统的改善血流动力学和抑制恶性神经体液因子两大重要的阶段，CHF的死亡率显著降低，但目前的治疗仍不能最大程度地控制CHF的病程进展和死亡。
近年来逐渐认识到，心肌细胞代谢在CHF发生发展中发挥着重要作用。
学者们逐渐认识到CHF是一种慢性代谢病，底物利用障碍、能量缺乏在CHF发生发展中起着重要的作用。
每一次对发病机制认识的进步，都将带来治疗上的拓展。
目前认为，心肌能量代谢有望成为CHF的治疗靶点。
本文就正常心肌代谢、心肌代谢异常在CHF发生发展中的作用，以及以心肌代谢异常为靶点的代谢疗法的新进展作一阐述。
2 正常心肌能量代谢正常心肌能量代谢是指心肌利用底物合成能量物质，以及储存、利用能量的全过程，三磷酸腺苷(ATP)是心肌直接利用的能量形式。
正常心肌ATP的产生>95％来自线粒体的氧化磷酸化，少量来源于糖酵解。
心肌能量来源的底物主要是游离脂肪酸(FFA)和葡萄糖，正常心肌活动所需能量的60-90％来源于FFA，另外10 - 40％来源于葡萄糖。
2.1 脂肪酸代谢心肌对FFA的摄取首先决定于血FFA浓度。
血FFA主要来源于脂肪细胞中激素敏感性脂肪酶(HSL)对甘油三酯的分解。
病理生理学简答题
病生简答题1.试述创伤性休克引起高钾血症的机制?答:1)创伤性休克可引起急性肾功能衰竭,肾脏排钾障碍是引起高钾血症的主要原因;2)休克时可发生乳酸血症.酸中毒及急性肾功能不全所致的酸中毒.酸中毒时,细胞外液中H+和细胞内液中的K+交换,同进肾小管泌H+增加而排K+减少;3)休克时组织因血液流量不足而缺氧,细胞内ATP合成不足,细胞膜钠泵失灵,细胞外液中的K+不易进入细胞,缺氧严重引起细胞坏死,细胞内K+释出.4)体内70%储存于肌肉,广泛的横纹肌损伤可释放大量K+.故创伤性休克极易引起高钾血症.2.试述水肿的发生机制?答(1)组织液生成大于回流:1)毛细胞血管压增高;2)血浆胶体渗透压降低;3)微血管壁通透性增加;4)淋巴回流受阻;(2)体内钠水潴留:1)滤过膜的通透性下降;2)滤过面积减少;3)有效率过压降低;(3)肾小管和集合管重吸收钠水增加:1)球-管平衡失调;2)肾血流重分布;3)醛固酮和ADH分泌增多;4)利钠激素分泌增少.3.为什么严重代谢性酸中毒的病人易并发休克.DIC.心力衰竭和心律失常答:1)血管系统对儿茶酚氨的反映性降低,尤其是毛细血管前扩约肌最为明显,使血管容量不断扩大,回心血量减少,血压下降,引起休克.2)酸中毒可使微血管内皮细胞受损,激活内凝系统;还可是组织细胞受损,激活外凝系统;加上休克时血液浓缩血流减慢,故易并发DIC.3)酸中毒时,H+竞争性抑制CA+与肌钙蛋白结合;生物氧化酶活性受抑制,ATP生成减少;血钾升高,抑制CA+内流;H+升高时,CA+与肌浆网的结合较牢固;诱发产生心肌抑制因子等,故易致心衰.4)酸中毒时,细胞内K+和细胞外H+交换,加上肾小管排出H+↑而排K+↓,引起高钾血症.后者可引起心肌传导性降低而发生包括心室纤颤在内的心律失常.4.DIC最常见的临床表现是什么?其发生机制如何?答:DIC最常见的临床表现是多部位,难以用常规止血方法治疗的出血,其发生机制主要有:1)全身广泛性血栓的形成,造成血小板和凝血因子的大量消耗,从而引起凝血障碍;同时毛细血管内皮细胞因缺血缺氧性损伤而通透性增加;2)继发性纤溶亢进,产生大量纤溶酶,后者既便是已经形成的纤维蛋白凝块和纤维蛋白原溶解,还可使多种凝血因子水解;3)FPD增多,它具有抗凝血酶作用,抑制纤维蛋白酶的聚合和多聚体生成抑制血小板粘附和聚集.5.为什么休克早期血压可以不降低(试述机制)?答:血压主要取决于血管外周阻力,心输出量和血容量的大小,休克早期血管外周阻力增大;交感-肾上腺素系统兴奋.血中儿茶酚胺含量显著增高,血管紧张素Ⅱ.血小板合成并释放出大量TXA2,神经垂体加压素上升,白三烯.内皮素心肌抑制因子产生增加,这些均有缩血管作用.同时机体发生一系列代谢反应:1)体内血液重分布,腹腔内脏和皮肤小血管强烈收缩,脑血管明显改变,冠状动脉反而舒张,这样可使心脑得到较充分的血液供应;2)微静脉和小静脉等容量血管收缩,可使引”自我输血”作用;3)微动脉毛细血管前括约肌比微静脉对儿茶酚胺更敏感,故收缩更甚,结果大量毛细血管网关闭,灌>流,毛细血管压下降,组织间液回流入血管升高,相当于”自身输液”;4)动脉静脉吻合支开放.回心血量上升;5)醛固酮和ADH分泌升高,肾内血流重分布,使肾脏重吸收钠水上升,这些代偿反应可使缺血期患者血压稍和,不降甚至加重略有升高.6.简述急性缺氧引起肺血管收缩的可能机制?答:1)交感神经兴奋作用于肺血管的ɑ受体;2)肥大细胞释放组胺作用于肺血管壁的H1受体;3)血管紧张素Ⅱ增加;4)肺循环微聚物中的血小板释放出强烈缩血管的TXA2;5)肺循环中白细胞释放出白三烯及血管内皮释放出的内皮素也缩血管;6)肺血管平滑肌对Ca+.Na+的通透性增加.这些都会引起肺血管收缩.7.试述应激时交感-肾上腺髓质系统的反应及其生理病理意义?答: 应激时交感-肾上腺髓质系统兴奋,血液中儿茶酚氨浓度大量上升,通过多种效应影响机体的机能代谢活动,发挥出巨大的作用.(1)交感-肾上腺髓质系统兴奋的积极意义(构成激励机制):1)心跳加强加快,心输出量增加;2)血液重分布,保证心脑等器官血液供应;3)扩张支气管,改善肺泡通气;4)促进糖原和脂肪分解,提供更多能源物质;5)促进多种激素分泌,起协同放大作用;6)提高中枢神经的兴奋性,反应更灵敏.(2)交感-肾上腺髓质系统兴奋的消极影响(构成损伤机制):1)心肌耗氧量增加,发生功能性缺氧;2)外周小血管收缩,导致局部组织缺血;3)引起血小板聚集,加重缺血缺氧;4)大量能源物质被消耗;5)诱发产生氧自由基.8.心衰时心缩力降低的发生机制?答(1)心肌能量代谢障碍:1)能量生成障碍,见于重度贫血;;2)能量利用障碍:例如肥大心肌肌球蛋白头部ATP酶相对不足.(2)心肌结构的破坏:见于严重的心肌炎.心肌病等.(3)兴奋-收缩耦联障碍-Ca2+运转失常;1)心肌去极化时细胞内Ca2+浓度降低;2)酸中毒;3)高钾血症;4)心肌内去甲肾上腺素含量减少.心肌收缩力的大小取决于其结构完整.能量供氧和利用及兴奋收缩耦联因子-Ca2+运转正常,故上述原因可导致心力衰竭.9.试述呼吸衰竭致衰竭的发病机制?答:(1)肺动脉高压:1)缺氧可使交感神经兴奋,肺内组胺产生增多,血管紧张素Ⅱ生成增多.TXA2生成增多和血管平滑肌细胞Ca2+内流增多而使肺血管收缩,这是导致肺动脉高压的主要原因.CO2潴留和[H+]升高可增加肺血管对缺氧的敏感性使之收缩更甚;2)肺内原有病变,如肺小动脉壁增厚,管壁狭窄或纤维化,肺毛细胞血管受破坏和减少,毛细血管内皮细胞肿或微循环血栓形成等,均使肺循环阻力增加;3)慢性缺氧刺激肾脏和骨髓使细胞增多,血液粘滞度增加,肺循环阻力增大,呼吸深加快使胸腔负压加大,回心性有效量和肺血流量增加;(2)心肌受损:缺氧.高碳酸血症.高钾血症或合并感染等均可损伤心肌,长期缺氧可引起心肌变性坏死或纤维化,这些都可使心缩力下降.10.呼吸性酸中毒与代谢性酸中毒对中枢神经系统的影响有何不同?为什么?答:当发生呼吸酸中毒时,PaCO2升高,具有脂溶性CO2浓度增大,易透过血脑屏障,引起脑血管舒张,脑血流量增加,引起持续性头痛.可出现多种精神神经系统功能异常,早期头痛不安焦虑,进一步发展出现震颤.精神错乱,甚至昏迷,导致肺性脑病.而代谢性酸中毒发生时,谷氨酸脱羧酶活性增强,使抑制性神经介质rˉ氨基丁酸生成增多.影响氧化磷酸化,导致ATP生成减少,脑组织能量供应不足.11.为什么急性呼吸性酸中毒的临床症状较慢性呼吸性酸中毒严重?答:原因有:1)急性呼吸性酸中毒缺乏肾代偿,体内HCO3—代偿性增多;2)CO2为脂溶性分子,能迅速透过血脑屏障进入脑脊液,而HCO3—为极性成分,通过血脑屏障缓慢,因而急性呼吸性酸中毒时脑脊液PH降低程度比慢性呼吸性酸中毒时明显.由于上述原因,急性呼吸性酸中毒症状较慢性呼吸性酸中毒严重.12.为什么发生急性呼吸性酸中毒时,PH低于正常,呈失代偿状态?答:1)急性呼吸性酸中毒时体内CO2潴留,H2CO3浓度增大,而HCO3ˉ则不能缓冲H2CO3;2)H2CO3解离H+和HC O3ˉ,H+与细胞内的K+交换,H+被蛋白所缓冲,血浆HCO3ˉ浓度有所增加,有利于维持〔HCO3ˉ〕与〔H2CO3〕的比值;3)血浆中的CO2弥散进入红细胞,在碳酸酐酶催化下生成H2CO3,解离为H+和HCO3ˉ,H+被血红蛋白和氧合血红蛋白缓冲, HCO3ˉ进入血浆与CL—交换,使血浆中HCO3ˉ的浓度有所增加,这种离子交换和缓冲十分有限,往往PaCO2每升高10mmHg(1.3KPA),血浆HCO3ˉ仅升高0.7-1.0mmol/L,不足以维持〔HCO3ˉ〕与〔H2CO3〕的正常比值;所以发生急性呼吸性酸中毒时PH低于正常,呈失代偿状态.13.试分析缺氧时2,3-DPG增多及其引起氧离曲线右移的机制?答:(1)缺氧时2,3-DPG增多的可能机制是:1)还原血红蛋白呈碱性,使红细胞内PH稍高于血浆,从而使二磷酸甘油酸变位酶(DPGM)活性增强,2,3-DPG产生增多;2)还原血红蛋白与2,3-DPG结合,使红细胞内游离2,3-DPG减少,解除对DPGM的抑制作用,因而2,3-DPG 增多.(2)2,3-DPG增多引起氧离曲线右移的机制为: 1)2,3-DPG与还原血红蛋白结合,使其空间构型稳定,结合氧能力减弱;2)2,3-DPG本身为酸性,红细胞内2,3-DPG增高,使细胞内PH降低,故可降低血红蛋白和氧的亲和力,引起氧离曲线右移.14.一氧化碳中毒导致血液性缺氧的发生机制及主要特点?答:一氧化碳与血红蛋白的亲和力比氧大10倍,一氧化碳中毒时可形成大量的碳氧血红蛋白而失去携氧能力,同时CO还能抑制红细胞的糖酵解,使2,3-DPG合成减少,氧离曲线左移,HbO2的氧不易释出,故可导致缺氧.其主要特点是血氧容量和动脉血氧含量低于正常,动静脉血氧含量差减小,动脉血氧分压和血氧饱和度均在正常范围内,粘膜皮肤呈樱桃红色.16.血氨升高及其引起肝性脑病的机制：(一)肝性脑病患者血氨升高的机制：(1)血氯生成过多：1)肝硬化导致门静脉高压，使肠粘膜氯伴血，引起消化吸收不良及蠕动减慢，细菌大量繁殖，氨生产成过多；2)肝硬化病人常有上消化道出血，血中蛋白质有肠道细菌的作用下产氨；3)肝硬化病人常合并肝肾综合症，肾脏排液尿素减少。
曲美他嗪
曲美他嗪药品名称通用名称：曲美他嗪英文名称：Trimetazidine；Vastarel；Vasorel商品名：三甲氧苄嗪；心康宁；曲美他嗪；万爽力；冠脉舒；VASTAREL；IDAPTAN；VASTAZIN药物类别：防治心绞痛药适应症临床适用于冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗塞等。
对伴有严重心功能不全者可与洋地黄并用。
药理毒理为作用较强的抗心绞痛药，其起效较硝酸甘油慢，但作用持续时间较长。
正常心肌的能量（ATP）供给60%-70%来自游离脂肪酸β氧化，20%-25%为葡萄糖氧化，5%-10%为糖酵解。
游离脂肪酸氧化产生等量ATP的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且高水平游离脂肪酸氧化可明显抑制葡萄糖氧化的速率。
心肌缺血时交感神经兴奋，儿茶酚胺水平升高，继而导致血中游离脂肪酸水平升高；心肌能源供给中游离脂肪酸氧化增加至80%-90%；葡萄糖酵解和葡萄糖氧化的耦联失调，致使心肌细胞内H+、Ca2+及Na+超载，引起细胞酸中毒和损害，使心肌工作效率降低，同时耗能增加。
因此，优化心肌能量代谢，尤其是抑制游离脂肪酸氧化，加强心肌葡萄糖代谢有利于减轻心肌缺血引起的组织损伤，改善心肌功能。
曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在冠状动脉病变而心肌供氧受到限制时，提高氧的利用度，产生更多的高能磷酸键，以缓解心肌缺血症状，并维持心肌的存活和心脏的功能。
另外，曲美他嗪使游离脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接使葡萄糖氧化得到加强。
曲美他嗪还能提供代谢性心肌细胞保护作用，主要是通过减少细胞内H+、Ca2+、Na+的超载，提高乳酸的利用率，减少细胞的酮体产生，有效抑制缺氧所致的细胞酸中毒来实现的。
在实验性心肌缺血模型中，曲美他嗪可改善心肌收缩力，缩小梗死面积；抑制细胞内pH值和ATP的降低；减少中性粒细胞堆积，抑制自由基对心肌细胞的损害，增加心肌细胞对低氧应激的耐受能力。
心脏能量代谢及治疗
正常心脏能量代谢
心脏—耗氧最多的器官
心脏每天向全身输送6~8吨血液！ 心脏搏动：平均10万次/天 每搏输出量：60-80ml 心脏全天消耗约43kg ATP 每秒消耗1mmol ATP（0.507g） 能量储备：仅20mmol Pi（ATP 和PCr中的高能磷酸键） ＞90%的无机磷酸盐(Pi)由磷酸肌酸（PCr）提供 ＞90%的无机磷酸盐来自心肌细胞线粒体 线粒体占心肌细胞体积的30% 剧烈运动时，心脏动用>90%的氧化能力
一、稳定膜电位
磷酸肌酸：膜保护作用
磷脂酶
溶血磷脂
PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵解，能够减少Ca2+及H+在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜的完整性
（-）
心肌缺血缺氧
Ca2+积蓄
无氧酵解供能
氧供应不足
H+增加
膜磷脂酶
（-）
（+）
（+）
膜磷脂降解
二、抑制膜磷脂的降解
心肌代谢特点 心肌缺血缺氧状态的能量代谢的变化
糖代谢： 有氧氧化受限 糖酵解为在无氧状态下的有效代谢方式，同时乳酸生成，可以使心肌细胞受损 脂代谢： 脂肪酸氧化 脂酰辅酶A经过脱氢，加水，再脱氢，硫解成为乙酰辅酶A 缺氧时受限，导致游离脂肪酸堆积
心脏能量代谢途径的变化
心肌能量代谢治疗
心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法 心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响 因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原有治疗
病理生理学
1病理生理学：是一门研究疾病发生发展规律和机制的科学。
2病理生理学主要包括以下三个部分：①总论；②病理过程；③各论。
3病理过程：或称基本病理过程或典型病理过程。
主要是指多种疾病中可能出现的、共同的、成套的功能、代谢和结构的变化。
4疾病：是机体在一定的条件下受病因损害作用后，因机体自稳调节紊乱而发生的异常生命活动过程。
5病因：是指能引起某一疾病的特定因素，它是决定疾病特异性的。
6疾病发生发展的一般规律：①损伤和抗损伤；②因果交替；③局部和整体。
7因果交替：在疾病的过程中，原始致病因素作用与机体后，机体产生一定的变化，这些变化在一定的条件下又会引起另一些变化，也就是说，有原始致病因素引起的后果，可以在一定的条件下转化为另一些变化的原因。
8疾病发生的基本机制：①神经机制；②体液机制；③组织细胞机制；④分子机制。
疾病的转归有康复和死亡两种形式。
9脑死亡：目前一般均以枕骨大孔以上全脑死亡作为脑死亡的标准。
脑死亡应该符合以下标准：①自主呼吸停止，需要不停地进行人工呼吸；②不可逆性深昏迷；③脑干神经反射消失；④瞳孔散大或固定；⑤脑电波小时；⑥脑血液循环完全停止。
10低容量性低钠血症：特点是失Na+多余失水，血清Na+浓度<130mmol/L，血浆渗透压<280mmol/L，伴有细胞外液量的减少。
也可称为低渗性脱水。
低容量性低钠血症的原因和机制：肾内或肾外丢失大量的液体或液体积聚在第三间隙后处理措施不当所致，经肾丢失：1长期连续使用高效利尿药2肾上腺皮质功能不全3肾实质性疾病4肾小管酸中毒。
肾外丢失：1经消化道失液2液体在第三间隙积聚3经皮肤丢失。
对机体的影响：1细胞外液丢失易休克2血浆渗透压降低，无口渴感3有明显的失水体征。
失水体征：由于血容量减少，组织间液向血管内转移，使组织间液减少更为明显，因而病人皮肤弹性减退，眼窝和婴幼儿囟门凹陷。
11高容量性低钠血症：特点是血钠下降，血清Na+浓度<130mmol/L，血浆渗透压<280mmol/L，但体钠总量正常或增多，患者有水潴留使体液量明显增多，又称之水中毒。
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正常心肌的能量代谢-底物的利用
ATP H2O
心肌能量代谢治疗
心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠 状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢 过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存 细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法
心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现 的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能 源物质，消除代谢产物的不良影响
内容
心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用
万爽力临床应用与相关研究
Sellier et al 1986 Dalla-Volta et al 1990 Detry et al (TEMS) 1994 Michaelides et al 1997 Szwed et al (TRIMPOL)1997 胡大一等 2000 Ciapponi et al 2006
RCH=CH-CO-SCoA
碳原子直至脂
肪酸分子完全 β -烯脂酰CoA 水化酶
H2O
转变成乙酰辅 酶A为止
RCHOHCH2CO~ScoA NAD +
β -羟脂酰CoA 脱氢酶
呼吸链
NADH
3-酮脂酰辅酶A
RCOCH2CO-SCoA
H20
β-酮酯酰CoA 硫解酶
CoASH
脂酰CoA R-CO~ScoA + CH3CO~SCoA 乙酰CoA
丙酮酸脱氢酶
3-酮脂酰辅酶A
RCOCH2CO-SCoA
氧化脱羧
β-酮酯酰CoA 硫解酶
CoASH
脂酰CoA R-CO~ScoA + CH3CO~SCoA 乙酰CoA
乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA
TCA
ATP
乙酰CoA
NADH=烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
三羧酸循环
曲美他嗪（万爽力）作用机理
因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替 代原有治疗
心肌能量代谢治疗已成为多种疾病治疗的新靶点
可能促进能量代谢的药物
极化液、1-6二磷酸果糖 左卡尼丁 辅酶Q10、细胞色素C、硫辛酸 磷酸肌酸 曲美他嗪（万爽力）、雷诺嗪
内容
心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用
心肌能量代谢过程
底物利用：游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在 线粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循 环 NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行 氧化磷酸化产生ATP ATP的转运和利用
正常心肌的能量代谢-底物的利用
心脏ATP来源60％－来自0％：30％－40％
心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包 括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸
通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游 离脂肪酸氧化, 进而活化丙酮酸脱氢酶，促进葡萄糖氧化, 使心脏代谢转向高效葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多 ATP，这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加12%
Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.
刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢 成为心肌代谢治疗的新方案 ------优化心肌能量代谢
缺血心肌的能量代谢
轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化 中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增 强，重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制 FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中 毒并导致细胞凋亡
万爽力抑制FFA的β氧化
6公斤 ATP，以维持正常功能
心脏能量的储备极少：不足1分钟，人 体 预存的ATP能量只能维持15秒，跑完一百 公尺后就全部用完
心脏是如何将储存在脂肪酸 和葡萄糖中的化学能转化为 心肌纤维中肌动蛋白与肌球 蛋白相互作用的机械能的？
三羧酸循环（Krebs cycle）
三大营养素（糖、脂肪、蛋白质）最终代谢的通 路 由乙酸CoA与草酰乙酸缩合成含三个羧基的柠檬 酸，经一系列反应，再降解成草酰乙酸 循环中将质子传递给NAD+和FAD使之成为 NADH+H+和FADH2，并产生CO2和一部分ATP。 NADHH和FADH2在呼吸链中被氧化磷酸化产生 大量的ATP和H2O Krebs 1953年获得诺贝尔医学奖
心肌能量代谢治疗-优化心肌能量代谢
等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约11%的氧；在消 耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的 ATP
每消耗1个O2分子 葡萄糖 Vs 游离脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP, 几乎为1/3
消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高12%---28%(不同FFA),
乙酰CoA
2N次AD脱H氢（乙乙反乙酰烟酰酰应CC酰oCoA中oA胺A 各腺产嘌生呤1二分核子苷的酸）
乙酰CoA
TCA
ATP
乙酰CoA
乙酰CoA
三羧酸循环
胞质
万爽力作用机制
万爽力通过抑制脂肪酸的代谢，减少了NADH的生成， 丙酮酸脱氢酶活性增加，促进了葡萄糖氧化
葡萄糖 丙酮酸
线粒体
脂肪酸代谢形成NADH
心肌能量代谢药物 在缺血性心脏病中的应用
王营
内容
心肌能量代谢与治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用
心脏是一个需要通过代谢获得能量的器官
心脏是一个高耗能器官：心脏耗能位居所有器官之首， 成人心脏收缩每日约平均10万次，泵出血液约8千升， 心脏需通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学 能转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得
老年冠心病
缺血性心肌病
糖尿病性冠心病
长链FFA必须经过β氧化才能生成乙酰CoA， 例如16碳的FFA需7次β氧化才能最终生成8 个乙酰CoA、7个NADH和FADH
线粒体膜
氧 化 的 生 化 历 程
氧化、水合、 再氧化、硫解
每次切掉两个
RCH2CH2CO-SCoA（脂酰辅酶A-活化脂肪酸）
脂酰CoA 脱氢酶
FAD
FADH2 呼吸链 H20
慢性稳定型心绞痛
Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004 朱文玲等2005 Fragasso et al 2006
左心功能不全
Rosano et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003 Vitale et al 2004