输液中不溶性微粒的危害,来源及预防

临床经验总结输液中不溶性微粒的危害、来源及预防
武警医学院附属医院药局　居晓伟　(天津300162)
关键词　输液　微粒　医疗质量
输液中的不溶性微粒不仅影响输液治疗的正常进行,而且长期叠加的微粒可导致许多组织器官的病理改变、引起新的疾患,甚至造成死亡。

以下报告输液中不溶性微粒的危害、来源及防治措施。

1　输液中的不溶性微粒
注射剂中漂浮或沉降的黑点、色点、纤维、结晶等为异物。

含异物的注射剂可通过肉眼的澄明度检验而去除,避免流入临床应用。

但是注射剂中还存在大量的肉眼不能发现的不溶性微粒。

对200多例输液后微孔滤膜截留微粒的显微镜计数表明,每张滤膜的微粒数均在几万甚至几百万以上,其中2～5μm为98193%、5～10μm为0191%、25～50μm为0111%、60～100μm为0105%1。

对于装量超过100ml的静脉滴注用注射剂,国家规定在澄明度检验符合规定后还必须增加不溶性微粒的检验,并制定了具体质量标准及操作方法2,3。

除另有规定外,每1ml含10μm以上的颗粒不得超过50粒,并且大于20μm以上的不得超过5粒。

英国药典也有严格规定。

输液中的不溶性微粒,除应用不符合规定的注射剂外,还来源于输液全程的污染4。

2　不溶性微粒的危害
含大量不溶性微粒的输液进入人体可直接造成热原质样反应。

表现为体温升高、寒战、心跳加快、呼吸急促等症状,严重时可导致休克。

但不溶性微粒的主要危害是由于微粒在某部位的叠加堆积、引起组织损伤、器官病理改变甚至死亡。

其严重的远期后果至今未引起临床重视。

微粒进入微血管直接造成阻塞。

人体毛细血管的管径只有7～12μm,因此即使检验符合的注射剂中的异物,一旦进入这种极细的血管中可立即引起阻塞,造成损伤或坏死。

如果发生在眼部和肺部可造成眼中央视网膜动脉和肺动脉闭锁不全等疾病。

微粒刺激发炎、形成肉芽肿。

不溶性微粒包括纤维、玻璃屑、碳黑、碳酸钙、氧化锌、结晶体及高分子有机物等物质。

患者长期反复输液由于微粒在局部组织大量堆积、反复刺激可引起炎症形成肉芽肿。

接受大量输液的儿童可导致肺肉芽肿。

微粒作用于红血球导致血液凝结。

不溶性微粒进入血管后,红血球可粘附于微粒四周形成血凝甚至结块。

造成血液流速下降,影响氧合作用和新陈代谢的正常进行。

对于高血压、高血脂等血液粘稠度较高的老年患者及婴幼儿更易造成严重危害。

微粒引起变态反应。

羟乙基淀粉不溶性微粒、右旋糖酐、细菌的尸体、霉菌的孢子等作为异性蛋白质多次刺激机体可引起变态反应。

导致药疹、血管红肿、血管炎、哮喘、呼吸困难等疾病。

长期依靠输液的方式进行治疗的患者,由于大量的不溶性微粒在某些部位堆积,造成血管栓塞,妨碍血液循环,最终导致该组织甚至器官的严重损伤。

如眼、脑、心肌、肝、肾等,引起系列严重疾病。

由于这些疾病没有明显病因,很难诊断治疗。

3　输液中不溶性微粒的来源
输液中不溶性微粒可来源于不符合药典规定的注射剂、输液操作及输液过程污染、输液治疗中增加药物之间的理化变化等3个方面。

注射剂中的微粒主要来源于生产原料及生产工艺操作污染。

氨基酸、脂肪乳、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐、血液制品等由于其质量不同,可残存不溶性的蛋白质、淀粉及脂肪微粒。

电解质类输液剂原料可残存不溶性无机盐微粒。

各种溶媒中也可能有不溶性杂质。

生产过程中各包装容器由于原料不同可粘附各种微粒,如尘埃、玻璃屑、有机物、无机盐等。

生产设备长期磨损、相互推擦撞击都可造成微粒脱落于药剂中。

另外生产环境的净化程度不符合规定、可形成微粒的再污染。

过滤设备粗糙、检验简陋可导致大量含不溶性微粒的药剂冒充合格药品流通临床。

输液器具、输液操作及输液治疗环境的好坏对输液中不溶性微粒的影响很大。

对近百例输液前药液及输液后残留液进行微粒检查表明,平均每ml增加201粒。

其增加微粒数无疑是伴随输液过程污染的5。

输液治疗过程中,治疗药物间以及治疗药物与输注药液间接理化变化也是产生不溶性微粒的重要原因。

溶媒的变化可引起沉淀。

氯霉素在水中溶解度很小,注射液以乙醇、丙二醇、甘油为溶媒。

如果将氯霉素稀释到不足量的输液中,可因溶解度太小而产生沉淀。

氢化可的松等也存在类似问题。

输液酸碱度的变化可引起沉淀。

有些药物为增强稳定性、增加溶解度往往制成弱酸强碱盐或强酸弱碱盐。

如新生霉素、头孢哌酮钠、磺胺嘧啶钠等注射液为弱酸强碱盐。

当加入到葡萄糖注射液时,由于葡萄糖液的弱酸性而析出磺胺嘧啶结晶或使液体变混浊。

盐酸罂粟碱为强酸弱碱盐,如遇碱性输液则变混浊。

生成溶解度小的盐而产生沉淀。

如红霉素为乳糖酸盐,如果静脉点滴时将其溶解到含氯化钠的液体中则生成红霉素盐酸盐沉淀。

另外钙盐、含钙的输液(林格氏液)遇到青霉素类、头孢菌素类、新生霉素、磷霉素等阴离子型药物可与Ca2+产生沉淀。

同样Ca还可与某些阳离子药物的硫酸盐、磷酸盐(如硫酸卡那霉素等)生成硫酸钙、磷酸钙等不溶性沉淀。

同离子效应亦可造成沉淀。

如盐酸金霉素在水中可缓慢溶解,但用生理盐水为溶媒则由于氯离子的存在而不溶。

4　输液中不溶性微粒的预防措施
欲减少输液中不溶性微粒,首先必须保证输液药剂质量符合规定。

各生产企业要严格按照G MP要求筹建厂房、引进安装生产检测设备、执行生产工艺流程和质量检验标准。

确保生产车间的洁净度符合要求。

对医药原料、辅料、溶媒、容器要严格检验标准,严禁不合格原材料混入。

尤其要经常检验过滤装置完好无损,确保成品质量。

按照药典标准对100ml以上输液剂进行澄明度和不溶性微粒检验,杜绝不符合规定产品流通医药市场。

另外药品生产、销售及应用单位均应按G MP要求对输液药剂合理仓储。

防止由于高温、冷冻等原因形成新的微粒。

提高输液器具质量、严格输液操作、确保输液环境的洁净,是防止不溶性微粒再污染的重要措施。

输液瓶、胶管、注射器、针头甚至某些厂家生产的一次性输液器,均可能粘附玻璃屑、纤维、炭黑、橡胶微粒及聚丙烯等杂质,如直接灌进药液,肯定会造成再污染。

输液器具除必须无菌外,不溶性微粒检验也必须符合规定。

另外某些医院至今仍应用可重复使用的输液吊瓶,这种装置没有终端滤器,输液中只要比针头细小的微粒可全部输入人体,危害极大。

而某些一次性输液器的终端滤器孔径过大甚至破损,对微粒没有任何滞留效果,形同虚设6。

研制既保证输液流速又能截留微粒的新型终端过滤装置迫在眉捷。

输液前要对全部应用器具作严格检查。

电镜检查表明,玻璃注射器的抽推摩擦、安瓶的磨锯敲击、输液袋的挤压等均可产生微粒。

输液中当需要加注药物时,锯安瓶后先用酒精棉球擦试再行打开,微粒可降低7。

国外医疗单位规定,输液中的药物必须由安装微型滤器的注射器加注,并在洁净间或层流洁净台上操作。

输入体内的药液的体积等于病室中空气进入输液器的体积。

病室中空气污染,不仅带入大量细菌,而且有大量浮动微粒,进入药液后无疑是祸端。

因此保证配液室及输液室空气洁净、防止被褥抖动、人员走动、室外空气急骤流通十分重要。

应在输液器的上方安置输液进气净化管、阻止空气中微粒进入。

国外的先进病室已经具备了恒温、恒湿和空气净化的程度。

药物配伍变化是临床药学的重要内容。

医护人员进行输液治疗时要严格注意药物间的配伍禁忌。

防止药物失效、药液混浊沉淀。

必须应用有配伍变化的药物时,要采取有效措施、保证安全有效。

例如对于氯霉素、氢化可的松等有机溶媒制成的药剂,要根据其在水中的溶解度,计算出输液需要的最低体积,确保药物充分溶解。

对于新生霉素、头孢哌酮钠等弱酸强碱盐,由于葡萄糖液的弱酸性而析出游离酸变混浊,当预先加入少量碳酸氢钠注射液时,可改变其弱酸性环境而澄明。

红霉素在氯化钠溶液中可析出其盐酸盐胶状沉淀,但若将其先溶于注射用水,然后再加到氯化钠溶液则可得到澄明药液。

注射剂中一般都有添加剂,甚至1种注射剂本身就含有几种药物,药物的配伍变化随药物的增加而呈等比上升,有时很难发现。

因此同一输注的液体中不易加入过多药物,以安全有效。

5　参考文献
1　韩宗林1不锈钢终端滤器的性能及使用1临床药学,1985,3
(4):12
2　卫生部药政局1中国医院制剂规范1天津科技翻译出版公司, 1989116
3　卫生部药典委员会1中华人民共和国药典(二部)1北京:人民卫生出版社,1991159
4　徐爱文1输液配伍时应注意微粒量的叠加1中国医院药学杂志,1996,16(5):207
5　王伟芳1输液中微粒的控制预防1中国现代应用药学11998,增刊:15
6　刘　伟1一次性输液器终端滤器对输液中微粒考察1中国医院药学杂志,1998,18(10):464
7　姚连初1注射器对头孢哌酮钠输液微粒影响1现代应用药学, 1995,12(5):33
(1999-12-22收稿,责任编辑　徐　烨)。