百草枯

理化性质及药代动力学
理化性质： 纯品为白色晶体，无味，易溶于水，微溶于酒精，在酸性及中性溶液中稳 定，遇碱水解。市售产品为20％溶液(淡绿色液体)。 药代动力学： 1、PQ可经皮肤、呼吸道、消化道吸收。
2、口服吸收率为5％～15％，主要吸收部位在小肠，大部分经粪便排泄，吸 收后30分钟至4小时内达血浓度峰值，15～20小时血浆浓度缓慢下降。
除草剂分类
九、二硝基苯胺类
氟乐灵(茄科灵、特福力、氟特力)；甲砜 乐灵；抑芽敏；二甲戊乐灵；丁乐灵 (Butralin)；二乙氟乐胺(敌乐胺、 Ddinitramine)；双苯酰草胺(二甲二苯乙 酰胺、Diphenamid)等。
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十、其他类除草剂 杀草敏(Pyrazon)；灭革松(苯达松、噻草平、百 草克、排草丹、Bentazone)；禾草灭(alloxydim sodium)；嗯草酮(农思它、Oxadiazon)；拿捕净 (乙草丁、硫乙草灭、稀禾啶、Sethoxydim)；氨 氯萘醌；氟草净；烯草酮(乐通、Clethodim)等。

百草枯中毒的发病机制
百草枯为电子受体，吸收后可分布于各组织器
官，由于百草枯的结构和多胺相似而被肺泡细 胞主动摄取，特别富积于肺脏的I型和II型肺泡 细胞。
百草枯中毒的发病机制
一．产生大量的氧自由基： 1、PQ先被NADPH转化为PQ+，PQ+再与O2作用产生O2-，在 SOD的作用下，O2-转变为H2O2，透过细胞膜，在由铁催化的 Fenton型Haber-Weiss反应中，可迅速形成羟自由基OH-，引起 脂质过氧化等一系列链锁反应，生成更多的自由基。
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二、均三氮苯类
西玛津(田保净)，西玛净(甲硫双乙嗪)，西玛 通，扑草净(甲氧双丙嗪)，乙基扑草净，敌草净 (甲扑净)、戊草净(二甲丙乙净)，嗪草酮(赛克、 立克除、敌麦布)，莠去津(阿特拉津)，扑灭津 (扑草津)，特丁净(麦田净)，莠灭净(阿灭净)， 甲扑通等。
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三、取代脲类
敌草隆；利谷隆；异丙隆；绿麦隆；灭草隆；沙草隆(甲 基杀草隆)；伏草隆；农梦特(四氟脲；莠谷隆)；非草隆； 冬播宁(甲基冬播宁)，除草一号(南开一号)；赛苯隆(脱叶 灵、脱叶脲)；氯磺隆；绿秀隆；异草完隆；甲嘧磺隆；氯 嘧磺隆；甲磺隆(合力、甲氧嗪磺隆)；胺苯磺隆；醚磺隆 (莎多伏)；烟嘧磺隆(玉农乐)；苯磺隆(巨星、麦磺隆、阔 叶净)等。
百草枯作用特点
1、速效触杀型，喷洒后很快发挥作用，接触土壤后迅速失活且 无残留。正常使用情况下对野生动物和环境无危害。正确使 用对作业人员无不良影响。
2、使用这种除草剂可减少耕种作业，有助于防止土壤被侵蚀， 保持土壤湿度，有利于 “免耕农业”或“直播农业”开展。
3、在发达国家和发展中国家，百草枯被广泛的在多种作物上使 用，促进了农业生产力提高。
百草枯中毒
基础与临床Baidu Nhomakorabea究进展
除草剂分类
世界范围内应用的除草剂有10余类100余种
一、苯氧羧酸类 2,4-滴；2,4-滴丁酯；2,4,5-滴；2-甲-4-氯；2甲-4氯钠；麦草畏(百草敌)；禾草灵(伊洛克桑)； 酚硫杀(芳米大)；精噁唑禾草灵(膘马、威霸)；二 氯喹啉酸(快杀稗)；精喹禾灵(精禾草克)；除草灵 (高特克)等。
(2)膜上Na+-K+-ATP酶失活，可使细胞内Na+升高，Na+-Ca2+交换增强；
(3)线粒体膜流动性的降低可导致氧化磷酸化功能受损，ATP生成 障碍，使胞膜及肌浆网膜钙泵功能障碍，不能排出和摄取细胞浆中过多 的钙，致使胞浆中游离钙浓度增高。
(4)Minakata的研究认为亦可能与Ca2+-Mg2+失衡或Mg2+缺乏有关。
3、 PQ在体内分布广泛，以肺中浓度较高，其浓度可为血液浓度的10～90倍。 在肌组织中存留时间较长，平均半衰期84小时。
4、与血浆蛋白结合率很低，主要以原形从肾脏排出。
百草枯毒理作用
属中等毒类。大鼠经口LD50为100-262mg/kg。急性中毒 5-6天死亡的大鼠，肺部呈水肿、淤血、肺泡内出血;如 存活10天以上，肺部主要呈纤维化； 人经口致死量20-40 mg/kg (20%溶液克无踪5-15ml)。 人经口致死量5-15ml(20%溶液)。 人中毒24天死亡者可见肺泡壁弥漫性纤维化及透明膜形 成，肺泡上皮细胞脱落，致肺泡腔狭小；肾、肝等脏器 充血、水肿。
百草枯中毒的发病机制
三．炎性介质释放引发MODS： 1、近年来已有学者关注急性中毒与全身炎症反应综合征(SIRS)及 MODS的关系。 2、PQ有强烈的刺激和腐蚀作用，可造成机体一系列的应激反应， 刺激神经、内分泌和免疫系统释放大量炎性介质。 3、Venkatesan提出PQ中毒早期，有大量炎性细胞和免疫细胞浸润， 分泌多种递质。 4、王伟华等报道，急性百草枯中毒伴MODS患者血浆内皮素(ET)水 平较正常对照组明显升高，并与反映百草枯中毒缺氧程度的敏感指 标PaO2呈显著负相关，与代表心、肝、肾功能的CK-MB、cTnI、LDH、 ALT、AST、BUN、SCr呈正相关，提示ET可能参与了PQ中毒后MODS的 发病过程，并与其损伤程度密切相关。
百草枯中毒的发病机制
4、前炎症反应因子(Preinflammation Cytokine, PIC)在急性肺损 伤发病过程中起重要作用： 近年来研究表明，以巨噬细胞为主的效应细胞释放出大量PIC，包 括TNF-α 、ILs以及IFN-γ 、磷脂酶A2(PLA2)、血小板活化因子(PAF) 等，引起肺组织一系列病理损害。另外，ET作为内皮细胞合成并释 放的具有强大收缩血管作用的多功能细胞因子，能激活多形核白细 胞(PMN)，使之释放活性氧(ROS)、PLA2、PAF、TNF、IL-1、IL-8等 炎性介质，而具有PIC样作用。通过这些细胞因子对微血管内皮细胞 上黏附分子的上调作用，启动炎症反应及中性粒细胞在肺间质的募 集和浸润，增加血管漏出，引起肺损伤；同时这些细胞因子又可刺 激ET的合成与释放，以上环节相互诱导，形成恶性循环，加重肺损 伤。
百草枯中毒的发病机制
四．能量合成和利用障碍： 1、PQ导致NADPH大量氧化消耗，使许多NADPH参与的生化反 应无法进行，竞争性抑制干扰呼吸链电子传递，影响生物氧 化磷酸化，使能量合成减少至停止，引起细胞衰竭。 2、此外，有人发现重度PQ中毒患者其氧耗量明显增加， 而心脏收缩功能受抑制导致氧运指数明显降低，加重脏器功 能损害。晚期肺纤维化导致机体严重缺氧，加重脏器损害。
2、PQ+H2O2，在铁存在的情况下也能产生OH-，通过产生自由 基，使体内巯基化合物、SOD含量减少，影响机体的抗氧化作用， 诱导脂质过氧化反应，使蛋白质交联、失活，DNA直接损伤以及 诱导细胞凋亡，最终导致一系列病理变化。
百草枯中毒的发病机制
二．胞内钙稳态失衡：
(1)大量的氧自由基可引发细胞膜的脂质过氧化，使膜通透性增高，钙 通道开放，细胞外钙顺浓度梯度大量内流；
百草枯中毒的发病机制
五．PQ中毒中晚期肺纤维化的机制：
1、 PQ体内代谢特点与肺纤维化密切相关： 肺部具有胺类物质转运系统，PQ的结构与多胺相似，可通过细胞膜对胺类物 质的主动转运机制，被肺泡Ⅰ型和Ⅱ型细胞主动摄取和蓄积，同时由于肺含氧丰 富，促进其氧化性损害，故肺脏受损最突出且严重，引起肺泡肿胀、变性和坏死， 抑制肺表面活性物质的产生。 基本病变为增殖性细支气管炎和肺泡炎。肺的形态学变化取决于摄入后生存期 的 长短。在1周内死亡者，示肺充血、水肿，肺脏重量增加，类似于氧中毒。生存期 超过1周者，肺泡渗出物机化、单核细胞浸润、出血和间质成纤维细胞增生、肺泡 间质增厚，其结果发生广泛的纤维化，形成蜂窝状肺及细支气管扩张，称为百草枯 肺(paraquet lung)，最后呼吸衰竭而死亡。
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四、二苯醚类 除草醚；灭草醚(甲氧除草醚、氯硝醚）；甲酯 除草醚；茅毒(治草醚、甲羧除草醚)；乙氧氟草 醚；草枯醚；杂草焚(三氟羧草醚)；敌草腈(二氯 苯腈)；克阔乐等。
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五、氨基甲酸酯类 燕麦敌（中等毒） 燕麦灵、禾大壮、杀草丹等（低毒）
六、有机磷类 草甘膦(镇草宁，农达，罗达普)；消草磷(胺草 灵，胺草磷)；邻甲消草磷(草胺磷，克蔓磷)；双 丙氨磷(MW-801)；哌草磷(甲环草磷)；草丁磷； 莎稗磷等。
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七、酰胺类(amides)
敌稗(斯达姆)；丁草胺(去草胺、灭草特、马歇特)；甲 草胺(拉索、草不绿、杂草锁、澳特拉索)；丙草胺(扫弗 特)；新燕灵；特瑞多；大惠利(苯丙酰草胺、敌草胺、草 萘胺、萘氧丙草胺)；氟磺胺草醚(氟磺草、虎威、除豆 莠)；异丙甲草胺(都尔、甲氧毒草胺)；乙草胺(禾耐斯)； 毒草安(扑草胺)；杀草胺；乙基乙草安；丙噻安(Select ) 等。均属低毒性农药。
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八、吡啶类(Pyribines)
百草枯(对草快、克芜踪、泊拉夸特、Paraquat)； 敌草快(双快)；吡氟禾草灵(稳杀得、氟草除、氟 草灵)；精吡氟禾草灵(精稳杀得)；毒草定(毒莠 定)；盖草能(吡氟乙草灵、氯氟草除)；高效吡氟 氯草灵(高效盖草能）；双苯唑快(草吡唑、野燕 枯)；氟草定(使它隆、治莠灵)；燕麦枯(野麦枯) 等。
百草枯中毒的发病机制
3、基质金属蛋白酶在肺纤维化中的作用：
(1)细胞外基质合成与降解失衡是肺纤维化重要的病理生理因素。 (2)Ruiz等研究发现，在PQ中毒所致肺纤维化小鼠模型中，不同阶段 基质金属蛋白酶(MMPs)有着不同的变化，MMP-9在炎症反应阶段增加， MMP-2在肺纤维化期显著上调， MMPs及其组织抑制物(TIMPs)之间的不 平衡，过度的凝胶分解活性(gelatinolytic activity)和肺泡上皮凋亡 共同参与了肺纤维化的产生。 (3)研究表明，多种促纤维化因子如胰岛素样生长因子(IGFs)、转化生 长因子-β (TGF-β )和TNF-a等是肺纤维化起动和发展的重要调节因子， MMPs可通过介导上述促纤维化因子的激活和释放而在肺纤维化病变的进 程中发挥重要作用。
百草枯中毒的发病机制
2、炎症反应在肺纤维化中的作用： 早期发现，肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液内中性粒细胞和嗜酸 性粒细胞增多，之后，发现这些细胞被激活，释放许多产物(如蛋白 酶和氧化物)，损伤肺实质细胞，纤维母细胞迁移到损伤区域，并且 被激活分泌胶原蛋白和其它基质蛋白，同时释放蛋白酶降解和重塑 基质蛋白。一方面破坏I型胶原和肺泡壁，影响病变的可逆性，另一 方面诱导成纤维细胞增生最终形成肺间质纤维化。 最近，Giulivi提出PQ中毒早期肺内有中性粒细胞的浸润、积聚， 并释放大量氧化物，加重氧自由基的损伤作用，引起肺水肿、胸腔 积液。
百草枯中毒的发病机制
钙超载可通过以下途径加重细胞损害： (1)抑制ATP的合成，加速ATP分解，使细胞能量缺乏； (2)可使黄嘌呤脱氢酶转变成黄嘌呤氧化酶，促进氧自由基和其他自 由基生成； (3)改变细胞内蛋白质的功能，激活蛋白酶，破坏细胞膜及细胞骨架， 使细胞膜的通透性升高，更多的钙离子内流； (4)细胞浆中过多的钙最终形成磷酸盐沉积于线粒体，使线粒体结构 及功能破坏。 曹钰等实验发现，使用金属离子螫合剂依地酸钙钠可与钙离子螯合 生成可溶的络合物，从而减轻细胞内钙超载，降低细胞膜的高通透性， 减轻PQ损伤。
百草枯中毒
背景
百草枯(克芜踪，对草快，PQ)
联吡啶类除草剂，化学名1,1’-二甲基-4,4’联吡啶-2-氯化物, 其结构式：


1892年人工合成； 1932年用作氧化-还原反应指示剂； 1955年发现其除草作用； 1962年，作为除草剂应用于农业，因其除草作用强大，无环 境污染，迅速在130多个国家推广使用。 1966年，英国医学家Bullivant首先描述了2例百草枯意外中 毒死亡事件，随后世界各地相继报道百草枯中毒病例。 1985年，国内台湾首次报道20例； 1991年，大陆中山医科大学刘金来首次报道2例，汕头市中 心医院陈纪平医师等报道了20例，王海安医师等于1993年报 道了海南岛的2例。以后大陆有大量的病例报告。
1、我国是个农业大国，百草枯中毒日渐普遍。
2、在某些地区已成为继有机磷农药中毒之后的第二位 农药中毒。随着其在农业生产的广泛应用，中毒的趋势 还在增强。 3、中毒后临床治疗效果仍然令人悲观，在亚洲的病死 率通常在75％～80％。百草枯中毒总病死率为25%～75%， 口服20%原液者则高达95%，已引起了全球性的关注。