口服缓控释给药系统
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过缓甚至停释。
2.异形骨架片
⑵环形骨架片
有人将多层骨架技术和环形片的设计思想结 合起来制备了单孔的三层骨架片。
混合层：
9mm直径圆孔
HPMCAS LF 模型药物
EC层
硬脂酸镁
3.膜控骨架片 将膜控与骨架技术结合起来的一类骨架片，可
压制包衣也可薄膜包衣。
溶胀型：影响片芯释放动力学 溶蚀型：产生一定时滞，开始释药
依据流体动力学平衡体系原理（HBS）设计而成。 制剂密度＜胃液密度
立位
卧位
❖漂浮型胃内滞留制剂 制备材料：
1.亲水性聚合物，如：HPMC、HPC、HEC、MC等。 2.低密度材料，如：脂肪醇类、酯类、脂肪酸类
或蜡类。 3.调节释放材料,如：乳糖、甘露醇和丙烯酸树脂等。
4.泡腾制剂，如：碳酸氢钠/碳酸钠+枸橼酸/酒石酸
口服缓控释给药系统
主要内容
1
前言
2
定速释放给药系统
3
定位释放给药系统
4
定时释放给药系统
5
总结与展望
❖缓控释制剂的特点
治疗窗
❖口服缓控释制剂的特点
优点: ⑴减少给药次数，提高患者顺应性。 ⑵减小血药浓度波动，降低了毒副作用。 ⑶降低了对胃肠道的刺激性。 ⑷减少用药总剂量，使全程治疗费用降低。 ⑸研发周期短，技术含量高，经济效益好。
❖时间依赖型
胃排空时间不规则，而物质在小肠段 转运时间相对恒定，通常为3~4小时。
因此只要使药物离开胃3~4小时后开 始释药就能达到结肠定位的目的。
❖时间依赖型
Searle公司的盐酸维拉帕米结肠定位 渗透泵控释片：
渗透性药芯 推进层
释药孔
肠溶保护层 半透膜
末端回肠和结肠中pH值比胃肠道其它区 域高，使得一些对pH值敏感的材料存在结肠 专属释药能力。
③非纤维素多糖：甲壳素、壳聚糖、半乳糖、甘露聚糖；
④丙烯酸树脂和乙烯基聚合物：聚乙烯醇(PVA),聚羧乙烯等；
⑤改性淀粉：预凝胶化淀粉等。
❖亲水凝胶骨架片 释药机制：凝胶扩散+溶蚀
vitro vivo
Matrix Tablet
❖溶蚀性骨架片
骨架材料：
①固体脂肪类：硬脂酸(SA)、硬脂醇、
单硬脂酸甘油酯； ②蜡质材料：蜂蜡、巴西棕榈蜡等；
❖漂浮型胃内滞留制剂 胃漂浮小丸
亲水凝胶层
碳酸氢钠 +枸橼酸
接触胃液 丸芯
CO2气体
❖生物粘附性胃内滞留制剂
分泌糖蛋白
O
结合糖蛋白
粘膜上皮
粘液层
生物粘附材料
❖生物粘附性胃内滞留制剂 生物粘附材料
1.天然：明胶、植物凝集素、透明质酸、葡聚糖、海 藻酸及其钠盐。
2.半合成：纤维素衍生物类,如:CMC、HEC、HPC、HPMC等 甲壳胺衍生物类，如：甲壳胺
处方 Eudragit®S包衣片(pH7溶) Eudragit®L包衣片(pH6溶)
5-氨基水杨酸 布地奈德
Claversal® Mesazal® Calitoflak® Entocort®
Eudragit®L包衣片 Eudragit®L包衣微丸
细菌能产生许多独特的酶系：偶氮还原 酶、糖苷酶及糖苷酸酶等多种酶，通过水解 使药物与载体之间的连接键断开，药物可在 结肠专属释放。
③聚乳酸类可生物降解聚合物：聚乳酸(PLA)、 PLGA
释药机制：孔道扩散+溶蚀
属于数学模型中双动边界问题
❖溶蚀性骨架片
Mission制药公司的Urocit ®-K 是一种柠檬酸钾 的蜡质骨架片，用于肾结石的预防和辅助治疗。
❖不溶性骨架片
骨架材料：
①乙基纤维素及其水分散体； ②丙烯酸树脂类；
Matrix Tablet
缺点: ⑴用药剂量和给药方案不便调节。 ⑵起效慢，“突释”风险增加。
国外在50年代末开始研制口服控释制 剂，70年代开始上市，截止1990年国外上市 的口服缓、控释制剂药物品种共约200种，不 同规格的商品计400种以上。
我国截止到1999年底已批准进入临床的 缓控释制剂已有近30种。
❖口服缓控释制剂市场概况
❖原位致孔技术
上冲表面具针状突起，因此所得片芯表面呈现深度约为 1.5mm的凹痕，在随后的包衣过程中至少有一部分凹痕表面未 被衣膜覆盖而成为释药孔。通过改变该装置中针的直径可调 节释药孔的大小。
包括微丸、微片、微球、包衣颗粒和包衣粉末等。
以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其 特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研 究热点之一，已占口服释药制剂的70%以上。
T0
T1:释放初始
剂量药物
速释层
屏障层
T2:缓慢释放
片芯层
T2:速释第二 剂量药物
2.异形骨架片 ⑴立体几何外形骨架片
外形不同释放面积不同，从而释放速度不同
2.异形骨架片 ⑵环形骨架片
优点：对于不溶性骨架增加了释放表面积，缩短了孔道扩散
路径；对于溶蚀性骨架维持了总释放面积相对恒定。
缺点：孔洞易被胃肠道内容物（如食物等）堵塞，造成释放
通过调节衣膜材料的种类、用量和 加入致孔剂来调节释放速率。
该类制剂的发展依赖于新的包衣材料的发明和 应用。
❖口服多单元给药系统
1.膜控型微丸
空白丸芯
EC水分散体 硝苯地平与泊洛沙姆188 固体分散体
❖口服多单元给药系统
2.骨架型微丸
亲水凝胶性骨架遇水形成粘稠的凝胶 层，药物通过凝胶层扩散和骨架溶蚀 释放。
❖口服多单元给药系统优越性
普通固体制剂
多单元给药系统
❖口服多单元给药系统优越性 1.外形美观，流动性好。
2.载药范围很宽，可从1%至95%以上。 3.易制成释药特性良好的缓控释制剂。 4.局部刺激小，生物利用度高。
❖口服多单元给药系统
微丸
膜控型
骨架型
膜控骨架结 合型
❖口服多单元给药系统
1.膜控型微丸
1.难溶性药物通过增溶促渗制成单室渗透泵片。 2.采用新致孔方法，简化工艺。
硫代丁基醚-β-环糊精 [(SBE)7m-β-CD，sulfobutyl ether -β-cyclodextrin]
这种辅料有很好的增溶作用和很高的渗透活性。
一些难溶性药物如：睾酮，泼尼松龙，双嘧达莫 等都通过与这种环糊精衍生物包合而制成单室渗 透泵。
国内目前没有双室渗透泵的上市产品。
❖三层渗透泵
避免了双层渗透泵在打孔之前要辨别含药层 的缺陷，两侧开孔一定程度减小了局部刺激性。
制备难度很高，不利于工业化。
❖液体口服渗透泵
释药速度 控制层
渗透层
阻滞层
释药孔
明胶软胶囊 液体药物处方
给药前
给药后
单室渗透泵制备工艺相对简单，便于生产， 但只适合于可溶性药物；双室、三层或液体型渗 透泵可载不溶性药物，但制备难度过大，不利于 工业化。
❖漂浮型胃内滞留制剂 胃漂浮片制备方法：
1.粉末直接压片。 2.干法制粒压片。
有人制备了地西泮的胃漂浮控释片，并考察了 硬度对漂浮性能的影响。
硬度＜1kg 硬度2~3kg 硬度＞3kg
投入后不下沉 投入后先下沉后漂浮 不易漂浮
❖漂浮型胃内滞留制剂 胃漂浮小丸
水化状 态丸芯
真空干燥 丸芯包衣层
气室 失水收缩丸芯
其它 10%
硝苯地平缓控释制剂用药市场份额 拜耳公司
0%
-拜新wk.baidu.com 20%
青岛黄海 -伲福达 70%
渗透泵
骨架片
定速释放
多单元给药 系统
❖按骨架材料分类
亲水凝胶骨架片 溶蚀性骨架片 不溶性骨架片
❖亲水凝胶骨架片
骨架材料：
①天然产物类：海藻酸盐、黄原胶、西黄蓍胶、果胶、 瓜尔胶、明胶、魔芋胶等；
②纤维素衍生物：HPMC、CMC、HEC、羟丙基纤维素、 邻、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、 邻苯二甲酸醋酸纤维素等；
3.合成： 如：卡波普934p、卡波菲。
❖其它胃内滞留制剂 --形状修饰型
❖其它胃内滞留制剂 --形状修饰型
❖其它胃内滞留制剂 --高密度型
实验证实，当制剂密度大于某一值时，在 胃内滞留时间延长。
制备时只需在处方中添加密度大的惰性材料 （如：硫酸钡、二氧化硅、氧化铁等）即可。
❖时间依赖型 ❖pH依赖型 ❖细菌触发型 ❖压力控制型
国内沈阳药科大学研制的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片已于 2000年批准生产。
常用于难溶性药物的控释，制备 工艺繁琐，限制了其应用。
目前国外只有少数大型制药公司有产品上市，如： 拜新通（Procardia XL，硝苯地平） 瑞易宁（Glucotrol XL，格列吡嗪） 可多华（Cardura XL，甲磺酸多沙唑嗪）
另有研究发现，对于依赖pH梯度释放的药物，通 过加大（SBE)7m-β-CD的用量可以获得不依赖pH 的释药性质。
❖微孔渗透泵
在半透膜包衣液中加入设当的致孔剂，药物与水接 触后在刚性半透膜上形成微孔作为药物释放通道。
给药前
给药后
避免了激光打孔，节约生产成本，简化了制备工艺。 多孔释放减小了传统单孔渗透泵局部浓度过高引起的刺激性。
❖吸水膨胀型胃滞留制剂
有报告称，当颗粒直径 为12~18mm时通常不会通 过幽门括约肌。
以吸水膨胀型的材料为骨 架，如：HPMC、PVP、PVA 和树脂等。
❖吸水膨胀型胃滞留制剂
超多孔水凝胶
遇水一分钟内即可 膨胀到原体积100倍左 右而平衡。
如：Ac-Di-Sol® (交联羧甲基纤维素
禁食状态下滞留2~3钠h;) 进食状态下滞留达24h。
药物
载体
酶
由于结肠内大量水和电解质被重吸收，导致 肠内容物黏度增大，肠蠕动时对物体有较大直接 压力，使物体破裂。
明胶胶囊壳 EC膜 药物溶于PEG
乙基纤维素包衣
西咪替丁、HPMC、糊精
❖微丸制备技术
1.包衣锅旋转制丸技术 2.挤出-滚圆技术 3.流化床技术 4.喷雾干燥技术 5.层积技术 6.球形结晶技术
❖微丸应用
不同释放速率的微丸组合可获得整体良好的释放 特性；含不同药物的微丸组合可制成复方制剂。
胃滞留制剂
吸水膨胀型
漂浮型 生物粘附性
LML型
❖新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
速释层(茶碱、扑热息痛和 MCC)
屏障层 （HPMCAS MF）
“S”型释放
片芯层(茶碱、扑热息痛和羟 丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯 (HPMCAS MF)
❖新型骨架片
1.多层骨架片
Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
适合于难溶性或水溶性药物，低 剂量或高剂量药物，半衰期短或治疗 窗窄的药物。对于改进药物释放有显 著的效果。
TIMERx®专利技术骨架片
❖新型骨架片
1.多层骨架片
通过改变骨架片的几何参数和释放面积来克 服普通骨架后期释药速率随时间减小的缺陷。
HMH型
HML型
亲水性屏障层(H) 疏水性含药层(M) 疏水性屏障层(L)
蜡质或水不溶性性骨架被胃肠液溶蚀 分散成小颗粒，然后再释放出药物， 释药机制为溶蚀、分散和溶出过程。
❖口服多单元给药系统
3.膜控和骨架结合型微丸
采用膜控和骨架相结合制成的微丸是 在骨架微丸的基础上进一步包薄膜衣 制备而成，可以从更多角度来控制药 物释放。
❖口服多单元给药系统
3.膜控和骨架结合型微丸
时对片芯释放无影响
常用于制备一些延迟起释的剂型。
❖新型骨架片
3.膜控骨架片
葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）发明 一种叫做DiffCORE 的技术，通过在包衣骨架片 的衣层上打不同大小和数量的孔来改变药物的释 放特性。
利用渗透压原理制成的口服渗透泵片，其释药速率不受 胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，是迄今为 止口服控释制剂中最为理想的一种。
③聚甲基丙烯酸甲酯；
④硅橡胶。
释药机制：孔道扩散
释放符合Higuchi模型
鉴于不同的骨架材料都有各自的优缺点，目 前的骨架片大多都是混合材料骨架片。
亲水凝胶骨架片 溶蚀性骨架片 不溶性骨架片
混合材料骨架片
TIMERx®专利技术骨架片
杂多糖黄原胶(xanthan gum) 半乳甘露聚糖槐豆胶(locust bean gum)
片芯： 药物和渗透促进剂（如：蔗
糖，NaCI，KCI等）
半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维
素、聚碳酸酯、聚氯乙 烯、乙烯丙烯聚合物。
打孔技术：机械打孔、激光打孔、膜致孔法。
常用于水溶性药物的控释，制备工 艺相对简单，适合工业化生产。
目前国外已有数十种单室渗透泵上市，如： Efidac 24®Pseudoephedrine（盐酸伪麻黄碱） Efidac 24®Chlorpheniramine（马来酸氯苯那敏） Volmax®（硫酸沙丁胺醇） Slow-Trasicor®（普萘洛尔）
但最近研究显示，回肠末端pH上升为 7.5，在结肠中由于短链脂肪酸、CO2和一 些发酵产物的存在，在某些区域pH可能下 降至6.5左右。这样可能导致该系统提前将 药物释放出来，加之食物等的影响，因此 该机理释药可靠性尚需验证。
❖pH依赖型
药物
商品名
5-氨基水杨酸 Asacol®
5-氨基水杨酸 Salofac®
2.异形骨架片
⑵环形骨架片
有人将多层骨架技术和环形片的设计思想结 合起来制备了单孔的三层骨架片。
混合层：
9mm直径圆孔
HPMCAS LF 模型药物
EC层
硬脂酸镁
3.膜控骨架片 将膜控与骨架技术结合起来的一类骨架片，可
压制包衣也可薄膜包衣。
溶胀型：影响片芯释放动力学 溶蚀型：产生一定时滞，开始释药
依据流体动力学平衡体系原理（HBS）设计而成。 制剂密度＜胃液密度
立位
卧位
❖漂浮型胃内滞留制剂 制备材料：
1.亲水性聚合物，如：HPMC、HPC、HEC、MC等。 2.低密度材料，如：脂肪醇类、酯类、脂肪酸类
或蜡类。 3.调节释放材料,如：乳糖、甘露醇和丙烯酸树脂等。
4.泡腾制剂，如：碳酸氢钠/碳酸钠+枸橼酸/酒石酸
口服缓控释给药系统
主要内容
1
前言
2
定速释放给药系统
3
定位释放给药系统
4
定时释放给药系统
5
总结与展望
❖缓控释制剂的特点
治疗窗
❖口服缓控释制剂的特点
优点: ⑴减少给药次数，提高患者顺应性。 ⑵减小血药浓度波动，降低了毒副作用。 ⑶降低了对胃肠道的刺激性。 ⑷减少用药总剂量，使全程治疗费用降低。 ⑸研发周期短，技术含量高，经济效益好。
❖时间依赖型
胃排空时间不规则，而物质在小肠段 转运时间相对恒定，通常为3~4小时。
因此只要使药物离开胃3~4小时后开 始释药就能达到结肠定位的目的。
❖时间依赖型
Searle公司的盐酸维拉帕米结肠定位 渗透泵控释片：
渗透性药芯 推进层
释药孔
肠溶保护层 半透膜
末端回肠和结肠中pH值比胃肠道其它区 域高，使得一些对pH值敏感的材料存在结肠 专属释药能力。
③非纤维素多糖：甲壳素、壳聚糖、半乳糖、甘露聚糖；
④丙烯酸树脂和乙烯基聚合物：聚乙烯醇(PVA),聚羧乙烯等；
⑤改性淀粉：预凝胶化淀粉等。
❖亲水凝胶骨架片 释药机制：凝胶扩散+溶蚀
vitro vivo
Matrix Tablet
❖溶蚀性骨架片
骨架材料：
①固体脂肪类：硬脂酸(SA)、硬脂醇、
单硬脂酸甘油酯； ②蜡质材料：蜂蜡、巴西棕榈蜡等；
❖漂浮型胃内滞留制剂 胃漂浮小丸
亲水凝胶层
碳酸氢钠 +枸橼酸
接触胃液 丸芯
CO2气体
❖生物粘附性胃内滞留制剂
分泌糖蛋白
O
结合糖蛋白
粘膜上皮
粘液层
生物粘附材料
❖生物粘附性胃内滞留制剂 生物粘附材料
1.天然：明胶、植物凝集素、透明质酸、葡聚糖、海 藻酸及其钠盐。
2.半合成：纤维素衍生物类,如:CMC、HEC、HPC、HPMC等 甲壳胺衍生物类，如：甲壳胺
处方 Eudragit®S包衣片(pH7溶) Eudragit®L包衣片(pH6溶)
5-氨基水杨酸 布地奈德
Claversal® Mesazal® Calitoflak® Entocort®
Eudragit®L包衣片 Eudragit®L包衣微丸
细菌能产生许多独特的酶系：偶氮还原 酶、糖苷酶及糖苷酸酶等多种酶，通过水解 使药物与载体之间的连接键断开，药物可在 结肠专属释放。
③聚乳酸类可生物降解聚合物：聚乳酸(PLA)、 PLGA
释药机制：孔道扩散+溶蚀
属于数学模型中双动边界问题
❖溶蚀性骨架片
Mission制药公司的Urocit ®-K 是一种柠檬酸钾 的蜡质骨架片，用于肾结石的预防和辅助治疗。
❖不溶性骨架片
骨架材料：
①乙基纤维素及其水分散体； ②丙烯酸树脂类；
Matrix Tablet
缺点: ⑴用药剂量和给药方案不便调节。 ⑵起效慢，“突释”风险增加。
国外在50年代末开始研制口服控释制 剂，70年代开始上市，截止1990年国外上市 的口服缓、控释制剂药物品种共约200种，不 同规格的商品计400种以上。
我国截止到1999年底已批准进入临床的 缓控释制剂已有近30种。
❖口服缓控释制剂市场概况
❖原位致孔技术
上冲表面具针状突起，因此所得片芯表面呈现深度约为 1.5mm的凹痕，在随后的包衣过程中至少有一部分凹痕表面未 被衣膜覆盖而成为释药孔。通过改变该装置中针的直径可调 节释药孔的大小。
包括微丸、微片、微球、包衣颗粒和包衣粉末等。
以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其 特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研 究热点之一，已占口服释药制剂的70%以上。
T0
T1:释放初始
剂量药物
速释层
屏障层
T2:缓慢释放
片芯层
T2:速释第二 剂量药物
2.异形骨架片 ⑴立体几何外形骨架片
外形不同释放面积不同，从而释放速度不同
2.异形骨架片 ⑵环形骨架片
优点：对于不溶性骨架增加了释放表面积，缩短了孔道扩散
路径；对于溶蚀性骨架维持了总释放面积相对恒定。
缺点：孔洞易被胃肠道内容物（如食物等）堵塞，造成释放
通过调节衣膜材料的种类、用量和 加入致孔剂来调节释放速率。
该类制剂的发展依赖于新的包衣材料的发明和 应用。
❖口服多单元给药系统
1.膜控型微丸
空白丸芯
EC水分散体 硝苯地平与泊洛沙姆188 固体分散体
❖口服多单元给药系统
2.骨架型微丸
亲水凝胶性骨架遇水形成粘稠的凝胶 层，药物通过凝胶层扩散和骨架溶蚀 释放。
❖口服多单元给药系统优越性
普通固体制剂
多单元给药系统
❖口服多单元给药系统优越性 1.外形美观，流动性好。
2.载药范围很宽，可从1%至95%以上。 3.易制成释药特性良好的缓控释制剂。 4.局部刺激小，生物利用度高。
❖口服多单元给药系统
微丸
膜控型
骨架型
膜控骨架结 合型
❖口服多单元给药系统
1.膜控型微丸
1.难溶性药物通过增溶促渗制成单室渗透泵片。 2.采用新致孔方法，简化工艺。
硫代丁基醚-β-环糊精 [(SBE)7m-β-CD，sulfobutyl ether -β-cyclodextrin]
这种辅料有很好的增溶作用和很高的渗透活性。
一些难溶性药物如：睾酮，泼尼松龙，双嘧达莫 等都通过与这种环糊精衍生物包合而制成单室渗 透泵。
国内目前没有双室渗透泵的上市产品。
❖三层渗透泵
避免了双层渗透泵在打孔之前要辨别含药层 的缺陷，两侧开孔一定程度减小了局部刺激性。
制备难度很高，不利于工业化。
❖液体口服渗透泵
释药速度 控制层
渗透层
阻滞层
释药孔
明胶软胶囊 液体药物处方
给药前
给药后
单室渗透泵制备工艺相对简单，便于生产， 但只适合于可溶性药物；双室、三层或液体型渗 透泵可载不溶性药物，但制备难度过大，不利于 工业化。
❖漂浮型胃内滞留制剂 胃漂浮片制备方法：
1.粉末直接压片。 2.干法制粒压片。
有人制备了地西泮的胃漂浮控释片，并考察了 硬度对漂浮性能的影响。
硬度＜1kg 硬度2~3kg 硬度＞3kg
投入后不下沉 投入后先下沉后漂浮 不易漂浮
❖漂浮型胃内滞留制剂 胃漂浮小丸
水化状 态丸芯
真空干燥 丸芯包衣层
气室 失水收缩丸芯
其它 10%
硝苯地平缓控释制剂用药市场份额 拜耳公司
0%
-拜新wk.baidu.com 20%
青岛黄海 -伲福达 70%
渗透泵
骨架片
定速释放
多单元给药 系统
❖按骨架材料分类
亲水凝胶骨架片 溶蚀性骨架片 不溶性骨架片
❖亲水凝胶骨架片
骨架材料：
①天然产物类：海藻酸盐、黄原胶、西黄蓍胶、果胶、 瓜尔胶、明胶、魔芋胶等；
②纤维素衍生物：HPMC、CMC、HEC、羟丙基纤维素、 邻、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、 邻苯二甲酸醋酸纤维素等；
3.合成： 如：卡波普934p、卡波菲。
❖其它胃内滞留制剂 --形状修饰型
❖其它胃内滞留制剂 --形状修饰型
❖其它胃内滞留制剂 --高密度型
实验证实，当制剂密度大于某一值时，在 胃内滞留时间延长。
制备时只需在处方中添加密度大的惰性材料 （如：硫酸钡、二氧化硅、氧化铁等）即可。
❖时间依赖型 ❖pH依赖型 ❖细菌触发型 ❖压力控制型
国内沈阳药科大学研制的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片已于 2000年批准生产。
常用于难溶性药物的控释，制备 工艺繁琐，限制了其应用。
目前国外只有少数大型制药公司有产品上市，如： 拜新通（Procardia XL，硝苯地平） 瑞易宁（Glucotrol XL，格列吡嗪） 可多华（Cardura XL，甲磺酸多沙唑嗪）
另有研究发现，对于依赖pH梯度释放的药物，通 过加大（SBE)7m-β-CD的用量可以获得不依赖pH 的释药性质。
❖微孔渗透泵
在半透膜包衣液中加入设当的致孔剂，药物与水接 触后在刚性半透膜上形成微孔作为药物释放通道。
给药前
给药后
避免了激光打孔，节约生产成本，简化了制备工艺。 多孔释放减小了传统单孔渗透泵局部浓度过高引起的刺激性。
❖吸水膨胀型胃滞留制剂
有报告称，当颗粒直径 为12~18mm时通常不会通 过幽门括约肌。
以吸水膨胀型的材料为骨 架，如：HPMC、PVP、PVA 和树脂等。
❖吸水膨胀型胃滞留制剂
超多孔水凝胶
遇水一分钟内即可 膨胀到原体积100倍左 右而平衡。
如：Ac-Di-Sol® (交联羧甲基纤维素
禁食状态下滞留2~3钠h;) 进食状态下滞留达24h。
药物
载体
酶
由于结肠内大量水和电解质被重吸收，导致 肠内容物黏度增大，肠蠕动时对物体有较大直接 压力，使物体破裂。
明胶胶囊壳 EC膜 药物溶于PEG
乙基纤维素包衣
西咪替丁、HPMC、糊精
❖微丸制备技术
1.包衣锅旋转制丸技术 2.挤出-滚圆技术 3.流化床技术 4.喷雾干燥技术 5.层积技术 6.球形结晶技术
❖微丸应用
不同释放速率的微丸组合可获得整体良好的释放 特性；含不同药物的微丸组合可制成复方制剂。
胃滞留制剂
吸水膨胀型
漂浮型 生物粘附性
LML型
❖新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
速释层(茶碱、扑热息痛和 MCC)
屏障层 （HPMCAS MF）
“S”型释放
片芯层(茶碱、扑热息痛和羟 丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯 (HPMCAS MF)
❖新型骨架片
1.多层骨架片
Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
适合于难溶性或水溶性药物，低 剂量或高剂量药物，半衰期短或治疗 窗窄的药物。对于改进药物释放有显 著的效果。
TIMERx®专利技术骨架片
❖新型骨架片
1.多层骨架片
通过改变骨架片的几何参数和释放面积来克 服普通骨架后期释药速率随时间减小的缺陷。
HMH型
HML型
亲水性屏障层(H) 疏水性含药层(M) 疏水性屏障层(L)
蜡质或水不溶性性骨架被胃肠液溶蚀 分散成小颗粒，然后再释放出药物， 释药机制为溶蚀、分散和溶出过程。
❖口服多单元给药系统
3.膜控和骨架结合型微丸
采用膜控和骨架相结合制成的微丸是 在骨架微丸的基础上进一步包薄膜衣 制备而成，可以从更多角度来控制药 物释放。
❖口服多单元给药系统
3.膜控和骨架结合型微丸
时对片芯释放无影响
常用于制备一些延迟起释的剂型。
❖新型骨架片
3.膜控骨架片
葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）发明 一种叫做DiffCORE 的技术，通过在包衣骨架片 的衣层上打不同大小和数量的孔来改变药物的释 放特性。
利用渗透压原理制成的口服渗透泵片，其释药速率不受 胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，是迄今为 止口服控释制剂中最为理想的一种。
③聚甲基丙烯酸甲酯；
④硅橡胶。
释药机制：孔道扩散
释放符合Higuchi模型
鉴于不同的骨架材料都有各自的优缺点，目 前的骨架片大多都是混合材料骨架片。
亲水凝胶骨架片 溶蚀性骨架片 不溶性骨架片
混合材料骨架片
TIMERx®专利技术骨架片
杂多糖黄原胶(xanthan gum) 半乳甘露聚糖槐豆胶(locust bean gum)
片芯： 药物和渗透促进剂（如：蔗
糖，NaCI，KCI等）
半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维
素、聚碳酸酯、聚氯乙 烯、乙烯丙烯聚合物。
打孔技术：机械打孔、激光打孔、膜致孔法。
常用于水溶性药物的控释，制备工 艺相对简单，适合工业化生产。
目前国外已有数十种单室渗透泵上市，如： Efidac 24®Pseudoephedrine（盐酸伪麻黄碱） Efidac 24®Chlorpheniramine（马来酸氯苯那敏） Volmax®（硫酸沙丁胺醇） Slow-Trasicor®（普萘洛尔）
但最近研究显示，回肠末端pH上升为 7.5，在结肠中由于短链脂肪酸、CO2和一 些发酵产物的存在，在某些区域pH可能下 降至6.5左右。这样可能导致该系统提前将 药物释放出来，加之食物等的影响，因此 该机理释药可靠性尚需验证。
❖pH依赖型
药物
商品名
5-氨基水杨酸 Asacol®
5-氨基水杨酸 Salofac®