第三十九章 大环内脂内及其他抗生素

第三十九章大环内脂内及其他抗生素

第一节大环内酯类抗生素

一、概述

1、大环内酯类抗生素是一类由链霉菌产生的含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。

2、大环内酯类抗生素迄今为止已有三代,第一代大环内酯类抗生素可口服,体内分布广,对大多数革兰阳性菌、某些革兰阴性菌和厌氧菌均有效,可用于对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的治疗,以红霉素为代表。但第一代为抑菌剂,其弱点是抗菌谱窄,不耐酸,胃肠道反应和肝损害多见。

3、与第一代比较,第二代半合成大环内酯类具有抗菌谱广、生物利用度高、半衰期长、对酸稳定、不良反应少、抗生素后效应明显等优点,代表药有阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素。

4、第三代大环内酯类抗生素,称为酮内酯类抗生素,这类抗生素具有抗菌活性强,较少产生耐药性,具有较好的临床应用前景。

5、大环内酯类抗生素按照化学结构分为:

（1）14元大环内酯类红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。

（2）15元大环内酯类阿奇霉素。

（3）16元大环内酯类麦迪霉素、醋酸麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。

6、本类药的共同特点是:

①抗菌谱窄,比青霉素略广,主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌、军团菌、衣原体和支原体等;②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性

③在碱性环境中抗菌活性较强,治疗尿路感染时常需碱化尿液

④口服后不耐酸,酯化衍生物可增加口服吸收

⑤血药浓度低,组织中浓度相对较高,痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度,但透过血脑屏障量少

⑥主要经胆汁排泄,进行肝肠循环

⑦毒性低微。

7、口服后的主要副作用为胃肠道反应,静脉注射易引起血栓性静脉炎。

大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。

8、主要耐药机制为:

①抗菌药物作用靶位改变:RNA甲基化酶对细菌核糖体50S亚基23S rRNA进行特定核苷酸残基的甲基化,从而导致对大环内酯类、林可酰胺、链阳菌素B的耐药

②外排系统作用增强:RND家族中的外排泵AdeABC表达增加,导致药物积聚减少,介导细菌对14和15元环大环内酯类和链阳菌素B的耐药,但对林可酰胺敏感(MS型耐药)

③大环内酯磷酸转移酶、红霉素酯酶和大环内酯糖基转移酶使大环内酯类药物结构改变。

二、常用大环内酯类药物

红霉素erythromycin

红霉素为红霉素链霉菌所产生,是大环内酯类抗生素中最早应用到临床的药物。

[抗菌作用及机制]

1、系快速抑菌剂,抗菌谱与青霉素相近,特点是对青霉素产生耐药性的菌株,对红霉素敏感。红霉素对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌(包括耐药菌)、表皮葡萄球菌、链球菌等抗菌作用强;对部分革兰阴性菌如奈瑟菌属、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁菌、军团菌等高度敏感;

对某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体属、衣原体属和螺杆菌也较敏感。

2、作用机制主要是与细菌核糖体50S亚单位相结合,抑制肽酰基转移酶,影响核糖体的移位过程,妨碍肽链增长,抑制细菌蛋白质的合成。

[药动学]

1、红霉素不耐酸,易被破坏,口服吸收少,故临床一般服用其肠衣片或酯化物。

2、静脉给药可获较高的血药浓度，血浆蛋白结合率约为73%,体内分布较广,在胆汁中的浓度可达血药浓度的10~40倍以上。

3、不易透过血脑屏障,但当脑膜有炎症时,则可进人脑脊液。可透过胎盘屏障,但浓度较低。可以通过乳汁分泌。

4、主要在肝脏代谢,经胆汁排泄,部分在肠道中被吸收。T1/2为1.5小时。

[临床应用]

1、临床常用于治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者,还用于上述敏感菌所致的各种感染,也能用于厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体所致的呼吸道、泌尿生殖道感染。

2、对白喉患者,以红霉素及白喉抗毒素联用疗效显著。眼膏剂主要用于治疗沙眼、结膜炎及角膜炎。

[不良反应]

1、口服或静脉给药均可引起胃肠道反应,有些患者不能耐受而不得不停药。

2、少数患者可发生肝损害,表现为氨基转移酶升高、肝大及胆汁淤积性黄疽等，一般于停药后数日可自行恢复。

3、个别患者可有过敏性药疹、药热、耳鸣、暂时性耳聋等。部分患者静脉给药后偶可引起血栓性静脉炎。

阿奇霉素azithromycin

1、大环内酯类抗生素中唯一半合成的15元大环内酯环化合物。其独特的结构使其比红霉素的降解速度明显减慢,对酸的稳定性大大增强

2、快速抑菌剂,在高浓度时也有杀菌作用,具有抗生素后效应和一定的免疫调节作用。抗菌机制与红霉素相同,但抗菌谱较红霉素广,能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌,尤其是对某些革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌具有良好的抗菌活性,其对流感嗜血杆菌的抗菌作用比红霉素及罗红霉素高4~8倍,对卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌等的抗菌作用是红霉素的2~4倍。但对各种葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌的抗菌作用比红霉素略弱。

3、阿奇霉素对胃酸稳定,虽然口服生物利用度仅37%,但组织分布广,血浆蛋白结合率低,口服或静脉滴注阿奇霉素后,其半衰期可长达35~48小时,是大环内酯类中最长者,每日用药一次即可。

4、该药在肝脏代谢,主要以原形经粪便排泄,少部分经尿排泄。

5、主要用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染,以及男女性传播疾病中由沙眼衣原体所致的单纯性生殖器感染。亦可用于由非多重耐药淋病奈瑟菌所致的单纯性生殖器感染及由杜克嗜血杆菌引起的软下疳。对红霉素、克林霉素或其他任何大环内酯类药物过敏者禁用。

6、不良反应主要有胃肠道反应,如恶心、呕吐、腹泻等,过敏反应，如皮疹,偶见肝功能异常。美国FDA2013年发布警告称阿奇霉素可导致心脏活动异常,或导致致命性心律失常。

地红霉素dirithromycin

1、14元环大环内酯类抗生素,为红霉胺的前体药物。其抗菌谱与红霉素相似,对大多数革兰阳性杆菌其抗菌活性低于红霉素2~4倍,但对百日咳鲍特菌的抗菌作用强于红霉素4倍。

2、地红霉素有较红霉素优异的药动学性质:对酸稳定,对胃刺激较小;口服后平均消除半衰期约44小时;组织浓度比血药浓度高20~40倍;在体内经非酶水解,迅速转化成具有同样活性的