ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版
辐射灭菌剂量设定(3)
7.2.7.步骤6：建立灭菌剂量
7.2.7.1 如果使用的是完整的产品且验证实验被 接受，从表5中用最近的大于或等于计算的平均 生物负载和预先规定的SAL查到产品的灭菌剂量。
7.2.7.2 如果SIP小于1.0且验证实验被接受，用 SIP生物负载除以SIP值，得到整个单元产品的生 物负载，以依据预先规定的SAL获得产品的灭菌 剂量。
100
20
SAL10-2
100
40
280
260
40
SAL10-1
10
20
SAL10-1
10
40
SAL10-1
10
20
SAL10-1
10
5 100≤2
100≤2
5
100≤2
6
7
8
10≤1
9
10≤1
9
10≤1
10
10≤1
10
7. 方法1：利用生物负载信息设定剂 量
7.1.原理
这种建立灭菌剂量的方法基于通
10.2.使用方法1或方法2建立的灭菌剂量的审核程序 10.2.1.总则 10.2.1.1 在用方法1或方法2建立灭菌剂量的灭菌剂量审核中，使用
的SIP应等同于原建立灭菌剂量时使用的SIP。 10.2.1.2 实施灭菌剂量审核有以下4步（10.2.2到10.2.5） 注：工作举例见11.4和11.5。
0.072
0.007
制定SDR是一个合理地选择。SDR以D10的形
式规定微生物的抗力及其在所有微生物中出现的
概率值，通过计算得出，随着具有SDR的生物负 载水平的增加，分别要达到SAL10-2、10-3、10-4、
辐照灭菌确认报告
XXXXXXXXXXXXX公司辐照灭菌确认报告目录摘要 (1)1.目的 (1)2.介绍 (1)3.程序 (1)4.结果 (2)5.确认意见 (4)6.确认的保持 (4)7.再确认 (5)8.附录清单 (5)摘要XX于2006年初次建立灭菌剂量，由于近几年产品不断增加、ISO标准换版以及辐照机构变更，2009年XX按照ISO11137-2006的要求重新进行了灭菌确认。
确认的内容包括：辐照机构、辐照剂量及辐照加工。
确认结果表明：XX灭菌过程符合ISO标准要求，以后应按照规定的周期进行生物负载监测和剂量审核，当产品族、辐照条件发生重大变化时，应再确认。
1.目的XX在2006年委托XX建立灭菌剂量，由于近几年XX产品的不断增加、国际标准及中华人民共和国药典的换版、辐照机构变更，XX在2009年重新进行了灭菌确认，以证实产品辐照符合ISO11137-2006的要求，灭菌后的产品能达到10-6的无菌保证水平。
2.介绍本报告是根据ISO 11137-1：2006 保健产品的灭菌-辐射-第1部分：医疗器械灭菌过程的发展、验证和常规控制要求进行。
为了完成灭菌确认，需完成以下分项：●辐照机构鉴定，由于XX委托专业的辐照机构完成灭菌，因此对其辐照资质、辐照加工能力、辐照设备是否进行了安装鉴定、操作鉴定、性能鉴定予以确认，确认后委托其灭菌服务。
●辐照剂量确定，产品灭菌前，应规定产品的最大可接受剂量、建立灭菌剂量。
如果采用25KGy 灭菌剂量辐照产品，应作证实。
●辐照加工确定，确定装箱模式，进行剂量分布实验，按照要求完成产品的常规辐照。
3.程序3.1辐照机构鉴定辐照机构应具有合法有效的营业执照、射线安全许可证、质量体系证书，按照ISO11137的要求对辐照工程进行了安装鉴定、操作鉴定、性能鉴定，严格控制加工过程，有完善的产品合格放行管理文件、库房管理文件，有产品辐照技术指导文件，能提供剂量检测报告。
3.2辐照剂量应规定产品的最大可接受剂量，建立灭菌剂量（达到无菌水平的最小吸收剂量）。
辐照灭菌确认报告
辐照灭菌确认报告拟制****** 日期2012年9月20日审核****** 日期2012年9月20日批准****** 日期2012年9月20日版号 A 生效日期2012年10月1日*******有限公司1.主要内容和适用范围本文规定了灭菌的验证和日常管理。
1.1 验证组成人员2．辐照灭菌剂量的设定验证的原理是基于ISO11137方法，即先对辐照前产品的初始污染菌进行测定，然后选择验证剂量。
再用验证剂量对产品进行辐照，并测定存活微生物的样品件数，以此来确定最低灭菌剂量（SAL=10-6）。
2.1 方法收集常规生产的标准包装产品，于灭菌前对三个批号进行随机抽样。
其中取样比例（SIP）为1。
2.1.1初始污染菌的测定根据每个样品的测试结果，计算出每件产品的平均带菌数。
同时进行初始污染菌回收率的测试，以对该产品带菌数测试方法的有效性和重复性进行确认。
初始污染菌的菌数取自三个独立批的单位产品的总平均带菌数。
试验方法：（平板计数法）1. 洗脱液：2. 样品处理：3. 需气菌培养：4. 霉菌培养：5. 计数：结果：参见下表：阴性对照<10cfu/样品三批产品初始污染菌测试结果如下：批号初始污染菌平均数（cfu/件）2.1.2验证剂量的选定根据IOS11137：2006方法1中的表5，选择合适的验证剂量。
医疗保健产品辐照灭菌的有效性确认和常规控制的要求（ISO11137）规定，应用校正后的总平均带菌数确定验证剂量，除非，某一批号的平均数的平均带菌数大于等于校正后的总平均带菌数的二倍。
在此情况下，采用平均数最大批的数据确定验证剂量。
初始污染菌：经三批连续产品初始污染菌及回收率的检测，每批产品初始污染菌如下：三批产品初始污染菌测试结果如下：批号初始污染菌平均数（cfu/件）校正后平均初始污染菌数： 75按照ISO11137 方法1 查得校正后总平均带菌数75cfu/件的验证剂量为7.6kGy。
再按要求对100件产品采用7.6 kGy±10%的验证剂量进行辐射处理，再经无菌检查。
ISO11135-1-2007中文
ISO11135-1-2007中文ISO11135-12007-05-01医疗保健产品灭菌——环氧乙烷——第1部分：医疗器械灭菌过程开发、确认和常规控制要求Sterilization of health care products ---Ethylene oxide ---Part 1:Requirements for development, validationand routine control of a sterilizationprocess for medical devices1.范围ISO11135的本部分规定了医疗器械环氧乙烷灭菌过程的开发、确认和常规控制要求。
注1：虽然ISO11135的本部分适用于医疗器械，但同时也适用于其它医疗保健产品。
按照ISO11135本部分要求确认和控制的灭菌过程不可推断为可有效灭活海绵状脑病的放病因子，如痒病、牛绵状脑病和克-雅病。
有些国家已建定了处理可能受此类因子污染的材料的推荐资料。
注2：见ISO22442-1，ISO22442-2和ISO22442-3。
ISO11135本部分不包括测定医疗器械无菌的具体要求。
注3：须注意国家和地区有关医疗器械无菌测定的要求，如见EN556-1或ANSI/AAMI ST67。
ISO11135本部分不包括质量管理体系，该体系必须控制所有生产阶段。
注4：医疗器械灭菌过程开发、确认和常规控制必须有效实施规定的和形成文件的程序。
此类程序通常作为质量管理体系的元素。
ISO11135本部分没有规定环氧乙烷灭菌设施设计和操作的职业安全要求。
注5：安全信息见书目或国家或地区标准。
注6：环氧乙烷有毒且易燃易爆，应注意有些国家有环氧乙烷处理与使用场地的要求。
ISO11135本部分不包括运用直接注射环氧乙烷或其混合气体到单件产品包装中的技术进行灭菌。
也不包括无间断灭菌。
ISO11135本部分不包括用于测定环氧乙烷和/或其反应产物残留量水平的分析方法。
辐射灭菌剂量设定
表5 已知标准抗力分布的微生物负载≥1.0达到给定SAL所需辐照剂量(kGy)
平均生物负载 无菌保证水平 10-2 无菌保证水平 10-3 无菌保证水平 10-4 无菌保证水平 10-5 无菌保证水平 10-6
1.0
3.0
5.2
8.0
11.0
14.2
1.5
2.0 2.5 3.0 3.5…. 1000000
3.3
3.6 3.8 4.0 4.1 21.2
5.7
6.0 6.3 6.5 6.7 24.9
8.5
8.8 9.1 9.4 9.6 28.6
11.5
11.9 12.2 12.5 12.7 32.5
14.8
15.2 15.6 15.8 16.1 36.3
辐照灭菌剂量设定方法
7.2.平均生物负载不小于1.0，多生产批产品方法1的 程序
7.2.5.步骤4：完成验证剂量实验 7.2.5.1 从一批产品中选择100件产品（步骤4），这批 是生物负载确定（步骤2）产品中的一批或是在常规生 产条件下生产出的产品批。选择生产批时需要考虑产品 支持微生物生长的能力。 7.2.5.2 用验证剂量辐照产品，检测实施的验证剂量， 如果产品接受的最大剂量超过验证剂量的10%以上，使 用方法1建立灭菌剂量，验证剂量实验应重做。如果产 品接受的最大和最小剂量的算术平均值小于验证剂量的 90%，验证剂量实验可重做。如剂量小于验证剂量的 90%，无菌试验已经实施，而且得到了可接受的结果， 验证剂量实验不必重做。 7.2.5.3 根据GB/T 19973.2（见5.4.1），逐个对每一 件辐照产品做无菌试验并记录阳性数。
伽玛 200万居里5000万 半衰期5.3年,需不断补充 处理废源为购买费用6-7倍 50万居里不批 能量低应用范围受限 呈球状放射,利用率低,无货也消耗
辐照灭菌确认方案
xxxx公司xxxx产品辐照灭菌确认方案文件编号：文件版次：分发号：受控标识：生效时间：目录1概述 (3)2 确认目的 (3)3 确认小组人员组成及职责分工 (3)4 确认范围 (4)5 参考文件 (4)6 确认方法及步聚 (5)7 辐照确认的实施结果 (6)8 确认结论 (8)9 验证的保持 (8)10再确认 (8)11 相关记录 (9)辐照灭菌确认方案1概述本次委外辐照灭菌确认主要根据ISO11137-1《医疗产品灭菌-辐照灭菌-第1部分：医疗器械灭菌过程确认和常规控制》要求，对公司生产的xxx进行委外辐照灭菌确认，本次确认的委外辐照灭菌的确认方为xxxxx有限公司。
我公司对xxxxx已进行了辐照灭菌设备的安装确认和对公司生产的xxx进行了过程确认和性能确认，因此本次对xxxx 委外辐照灭菌的确认主要内容包括辐照机构、辐照剂量以及辐照加工。
目的是通过实施确认，以证明产品灭菌过程是否符合ISO标准的要求，产品的技术性能是否符合产品标准的要求。
以后应按照规定的周期进行生物负载监测和剂量审核，当产品或辐照条件发生重大变化时，应再验证。
为了确保辐照过程中对产品辐照灭菌效果符合相关要求，两家公司商定组织联合确认小组进行本次委外辐照灭菌确认。
2 确认目的依据ISO11137-1《医疗产品灭菌-辐照灭菌-第1部分：医疗器械灭菌过程确认和常规控制》进行灭菌确认，确保产品灭菌过程控制符合要求，确保产品在经过辐照灭菌后的产品能达到10-6的无菌保证水平。
3 确认小组人员组成及职责分工4 确认范围本方案是根据ISO11137-1《医疗产品灭菌-辐照灭菌-第1部分：医疗器械灭菌过程确认和常规控制》要求进行，并按照要求规定了以下三个方面的确认工作。
4.1 辐照机构鉴定本次委外辐照灭菌确认建立在2012年04月01日生效的《灭菌过程确认控制程序》基础上，确认辐照中心是否按照标准要求完成辐照设备的安装及运行鉴定。
4.2 辐照剂量确认产品在委外辐照灭菌之前，应根据产品的特点、产品的有效期和产品初始污染菌情况，建立辐照剂量、最大可接收剂量值。
辐照灭菌剂量确认报告
报告编号:辐照灭菌剂量确定报告产品名称：______________________ XXXXXXX产品型号：_______________ XXXXXXXXX ____________________产品批号：_____________ 20131030、20140224 ____________报告日期：________________ 2014年5月4日_________________目录摘要 ............................................................. (3)方法 ............................................................. (4)结果 .............................................................11资料保存................ .. (11)参考文献................ (11)摘要本报告依据ISO11137标准要求，确定医疗器械产品辐照灭菌剂量。
报告通过定义产品族及检测产品中微生物负荷数量，设定在SIP=1.0的情况下产品辐照灭菌加工过程中的验证剂量VDmax25并通过试验证实验证剂量，进一步证实|25.0 kGy 作为公司产品辐照灭菌剂量，同时，指定最大可接收的剂量值。
本次辐照灭菌确认以公司生产的XXXXX产品为确认对象。
根据ISO11137中剂量设定方法和要求，验证过程中对xxxxx产品连续3批次的产品进行初始污染菌的检验及分析，结果表明，xxxxx产品中的初始污染菌的数量分别为780 cfu/件、860 cfu/件、690 cfu/件，其中回收率为89.93%,校正因子为1.11。
同时根据ISO11137-2: 2012 VDmax25要求，确定了xxxxx产品的辐照灭菌验证剂量为8.2 ± 10%kGy并从该产品中独立批号中随机抽取10件样品，用验证剂量进行辐照灭菌，并对验证产品进行无菌检查。
ISO1113722006医疗保健产品灭菌辐射灭菌译文
ISO11137-2
9.2 对多个生产批次使用VDmax25方法的程序………………………………………………(24) 9.3 对单一生产批次使用VDmax25方法的程序………………………………………………(27) 9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序………………………………………………(29) 9.5 对单一生产批次使用VDmax15方法的程序………………………………………………(31) 10 灭菌剂量的审核……………………………………………………………………………(32) 10.1 目的和频率………………………………………………………………………………(32) 10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序……………………………………(32) 10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序……………………………………………(35) 11 实例 ………………………………………………………………………………………(38) 11.1 方法1举例 ………………………………………………………………………………(38) 11.2 方法2举例 ………………………………………………………………………………(40) 11.3 方法3举例 ………………………………………………………………………………(46) 11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 … (47) 11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量…(48) 11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 ………………………………………(49)
共 49 页， 第 2 页来自ISO11137-2引言 ISO11137本部分描述的方法可用于符合ISO11137-1：2006 第8.2款所指的两种途径之一 的灭菌剂量确定, 途径中使用的方法有： a) 得到产品特定的剂量的设定方法 b) 检验预先选定剂量为25kGy或15kGy的剂量认证 ISO11137本部分所述的剂量设定方法的基本原理多数应归功于Tallentire最早提出的一 些概念，随后被发展成为标准化的草案，它成为AAMI在γ辐射灭菌推荐规程中提出的剂量设 定方法的基础。 方法1和2以及相关的灭菌剂量审核程序使用的源于产品上微生物群在自然状态下的灭活 数据，依据了微生物群灭活的概率模型。当应用各类微生物的混合物构成生物负载时，该概 率模型假定每一类微生物有单独的D10值。在模型中，一指定物品暴露于给定的辐照剂量后 应无菌的概率由辐照前物品上的初始微生物数及它们的D10值决定。这些方法包括用低于灭 菌剂量的辐照剂量照射单元产品并进行无菌试验，这些试验的数据用来预测要达到预定的灭 菌水平（S）所需的剂量。 如果实施剂量设定测试，对s为10-6得到的灭菌剂量≤25kGy，方法1和2也可以用于25kGy 的证明。VDmax方法由Kowalski和Tallentire(1999)提出，这种方法的得出依据仅用于25kGy 的证明。随后的评估包括计算技巧都证明其基本的原理是十分有依据的（Kowalski，Aoshuang 和Tallentire，2000），实施的迹象也证实用VDmax方法证明25kGy对于不同方式的生产和组 装的广泛种类的医疗器械是有效的. 在AAMI的灭菌技术信息报告（医疗卫生产品灭菌-辐照灭菌-证明 25kGy作为灭菌剂量 -VDmax方法 AAMI TIR27: 2001）中已经提到了一种使用VDmax方法来证明 25kGy作为灭菌剂 量的标准化的程序, 本标准中大部分是该报告中描述的方法为基础。VDmax方法是在剂量设 定的方法 1 的基础上诞生的，因此，它高度保留了方法 1 的特征。在类似方式的剂量设定方 法中，它包括了对单元产品实施无菌检验的结果得到低于灭菌剂量的辐照剂量。这些试验的 数据用来证明使用 25kGy获得s为 10-6可行。 为把VDmax方法用于一个预先选择的特定的灭菌剂量的证明，后者的剂量值以kGy表示，并 作为VDmax符号的上标。因而，如证明 25kGy作为灭菌剂量的方法表示为VDmax25。 VDmax15方法和以上所述的VDmax25方法是以同样的原理为基础。试验步骤和VDmax25方法相 同，但是VDmax15方法局限于对平均生物负载≤1.5 的产品。这些试验的数据用来证明使用 15kGy获得s为 10-6可行。 ISO11137 本部分也同时描述了根据 ISO11137-1:2006 第 12 条款实施灭菌剂量审核的方法， 例行实施灭菌剂量的审核可以证实获得要求的 s 的灭菌剂量持续有效。
ISO11137-2-2019译文精品文档71页
ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌第二部分：灭菌剂量的确定目录： (1)引言 (3)1. 范围 (4)2. 引用标准 (4)3. 缩写、术语和定义 (4)3.1 缩写 (4)3.2 术语 (5)4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族 (6)4.1 总则 (6)4.2 产品族的定义 (6)4.3 代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7)4.4 产品族的保持 (8)4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)5.1 产品特性………………………………………………………………………………( 8)5.2 样品份额………………………………………………………………………………( 9)5.3 取样方式………………………………………………………………………………( 10)5.4 微生物试验……………………………………………………………………………(10 )5.5 辐照 (10)6 剂量确定方法……………………………………………………………………………(10 )7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11)7.1 原理 (11)7.2 使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序 (12)7.3 使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序 (16)7.4 使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17)8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)8.1 原理 (18)8.2 方法2A的程序……………………………………………………………………………(18 )8.3 方法2B的程序……………………………………………………………………………(21 )9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)9.1 原理 (23)9.2 对多个生产批次使用VDmax25方法的程序 (24)9.3 对单一生产批次使用VDmax25方法的程序 (27)9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序 (29)9.5 对单一生产批次使用VDmax15方法的程序 (31)10 灭菌剂量的审核……………………………………………………………………………(32 )10.1 目的和频率………………………………………………………………………………( 32)10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32)10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序 (35)11 实例 (38)11.1 方法1举例………………………………………………………………………………(38)11.2 方法2举例………………………………………………………………………………(40)11.3 方法3举例………………………………………………………………………………(46)11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (47)11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (48)11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49)引言ISO11137本部分描述的方法可用于符合ISO11137-1：2006 第8.2款所指的两种途径之一的灭菌剂量确定, 途径中使用的方法有：a)得到产品特定的剂量的设定方法b)检验预先选定剂量为25kGy或15kGy的剂量认证ISO11137本部分所述的剂量设定方法的基本原理多数应归功于Tallentire最早提出的一些概念，随后被发展成为标准化的草案，它成为AAMI在γ辐射灭菌推荐规程中提出的剂量设定方法的基础。
辐照灭菌剂量确认的微生物学方法
辐照灭菌剂量确认的微生物学方法无菌状态是一个绝对的概念，但是要确定一个体系的无菌状态却是一个概率问题。
产品的无菌保证水平是指一个体系经过灭菌操作后达到无菌状态的概率，要确定一个产品的无菌状态，必须要符合欧洲标准EN556的条件，EN556规定无菌保证水平为10-6，即每一百万细菌中有一个存活的概率。
ISO 11137-2-2006中规定了如何确定辐照产品的无菌保证水平。
（医疗器械的灭菌，辐照灭菌，第二部分，灭菌剂量的确认）剂量确认的方法ISO 11137-2-2006中有两种方法来确认灭菌剂量使产品达到某一无菌保证水平，分别是方法一和方法二，下面列出了这两种方法的原理和过程。
方法一方法二可用来确定：为了达到某一无菌保证水平所需的辐照剂量，在这种方法中，我们需要用到一个反映微生物耐受剂量的标准表格。
第一步：测定初始生物负载为了做生物负载分析，至少要分别从三批独立的产品中抽出10个样品进行检测。
生物负载分析必须按照一个经验证的、可行的方法进行分析。
计算出每一批产品的平均生物负载，用30个样品的平均生物负载作为三批样品的总平均生物负载。
如果三批产品中有一批的平均生物负载比总平均生物负载大两倍或两倍以上，就用此批的平均值来做剂量验证，否则，用三批的总平均值来做剂量验证。
第二步：获得验证剂量一旦确定了原始生物负载量，就可以运用ISO 11137-2-2006标准中的参考表格确定达到10-2灭菌水平的剂量，使用该剂量处理100个样品得出的无菌实验结果，可以外推出10-6无菌保证水平对应的剂量是否合适。
使用该参考表格时，产品中实际平均生物负载量应小于或等于表格中列出的生物负载量。
第三步：进行剂量验证试验用参考表格确认的验证剂量辐照100个样品，所用验证剂量的相对误差不得超过±10%，然后将辐照后的产品移入无菌实验室进行无菌检测，每100个样品的无菌检测要独立进行。
样品于30±2℃培养箱中培养14天，对阳性结果进行计数。
辐照灭菌剂量确认报告
辐照灭菌剂量确认报告报告编号：辐照灭菌剂量确定报告产品名称: xxxxxxx产品型号：xxxxxxxxx产品批号：20131030、20140224报告日期： 2014年5月4日目录摘要 (3)方法 (4)结果…………………………………………………………………………………………11资料保存…………………………………………………………………………………………11参考文献…………………………………………………………………………………………11摘要本报告依据ISO11137标准要求，确定医疗器械产品辐照灭菌剂量。
报告通过定义产品族及检测产品中微生物负荷数量，设定在SIP=1.0的情况下产品辐照灭菌加工过程中的验证剂量VDmax25，并通过试验证实验证剂量，进一步证实25.0kGy作为公司产品辐照灭菌剂量，同时，指定最大可接收的剂量值。
本次辐照灭菌确认以公司生产的xxxxx产品为确认对象。
根据ISO11137中剂量设定方法和要求，验证过程中对xxxxx产品连续3批次的产品进行初始污染菌的检验及分析，结果表明，xxxxx产品中的初始污染菌的数量分别为780 cfu/件、860 cfu/件、690 cfu/件，其中回收率为89.93%，校正因子为1.11。
同时根据ISO11137-2：2012VDmax25要求，确定了xxxxx产品的辐照灭菌验证剂量为8.2±10%kGy，并从该产品中独立批号中随机抽取10件样品，用验证剂量进行辐照灭菌，并对验证产品进行无菌检查。
无菌检测无一件产品为阳性，符合ISO11137-2：2012标准的要求。
验证后，并采用25.0kGy辐照剂量对xxxxx产品进行辐照加工，经无菌检验结果显示辐照后的产品无菌检验无一件为阳性结果，符合规定要求。
根据VDmax25用于单批产品的程序，验证了xxxxxx产品在辐照灭菌过程中最低灭菌剂量为25.0kGy，灭菌保证水平（SAL）为10-6。
作业指导书--辐照灭菌方案确认及再确认程序指引含产品生物负载测试报告表,产品无菌检查报告表
作业指导书--辐照灭菌方案确认及再确认程序指引含产品生物负载测试报告表,产品无菌检查报告表工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引1 适用范围Scope适用于外发进行辐照灭菌产品方案的制定,确认,验证程序.2 参考文件Normative reference2.1 ISO 11137-1 Sterilization of health care products—Radiation part 1:Requirements for development, validation and routine control of sterilizationprocess for medical devices;2.2 ISO 11137-2 Sterilization of health care products—Radiation— Part 2:Establishing the sterilization dose;2.3 ISO 11737-1 Sterilization of medical devices—Microbiological methods—Part 1:Determination of a population of microorganisms on products;2.4 ISO 11737-2 Sterilization of medical devices—Microbiological methods—Part 2:Tests of sterility performed in the validation of a sterilization process;2.5 ISO 13485 Medical devices—Quality management systems—Requirements forregulatory purposes ;3 定义Definitions3.1 IQ: 设备安装验证Installation qualification3.2 OQ: 设备运行验证Operation qualification3.3 PQ: 设备性能验证Performance qualification3.4 SAL: 无菌保证水平sterility assurance level3.5 我司: XX医疗XX Co., LTD.工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引4 职责Responsibility4.1 我司:4.1.1 Implement radiation process agreement.4.1.2 Establishing the sterilization dose;4.1.3 Developing product families;4.1.4 Establishing the maximum acceptable dose;4.1.5 Controlling the manufacturing process, including meeting the specificationsfor products submitted to sterilization subcontractor, i.e. product density,orientation, dimensions;4.1.6 Dose audit;4.1.7 Revision of specifications submitted to sterilization subcontractor4.1.8 Change control of the product to include a review of product-related4.1.9 Variables that affect processing categories;4.1.10 Control of product labeled “sterilize” prior to sterilization4.1.11 Product release.4.2 Sterilization Subcontractor:4.2.1 Implement radiation process agreement.4.2.2 Installation Qualification (IQ);4.2.3 Operation Qualification (OQ);4.2.4 Performance Qualification(PQ);4.2.5 Controlling the gamma sterilization process;4.2.6 Change control of the gamma sterilization process;工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引4.2.7 Irradiation Certificate;4.2.8 Developing processing categories5 确认程序Validation procedure5.1 确定灭菌供应商辐照源Irradiation source;5.2 辐照设备规格Sterilization equipment specification辐照设备规格资料的收集,确定辐照设备规格说明.5.3 辐照确认计划Validation planning,确认计划应包括:5.3.1 Gamma sterilization subcontractor assessment;5.3.2 Product definition;5.3.3 Process definition;5.3.4 Validation.5.4 定义辐照产品范围Sterile Products,分析及确定最困难的灭菌群组;5.4.1 辐照灭菌产品必须是在洁净车间进行清洁包装的产品;5.4.2 定义灭菌确认的产品或群组并列表;5.4.3 对产品进行分析,做出产品分析报告,分析内容包含:1) 物料材质;Nature and sources of raw materials2) 产品结构;components3) 产品的用途及大小;products design and size4) 生产过程; manufacturing process5) 生产的自动化程度;degree of automation during manufacture6) 生产设备;manufacturing equipment7) 生产环境;manufacturing environment工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引8) 产品生物负载;numbers of microorganisms comprising the bioburden9) 微生物污染来源;the environment in which the microorganisms occur10) 产品装载密度;density of product5.4.4 经产品分析定义出最具代表性产品代表产品族,进行剂量验证实验和剂量审核;5.5 建立灭菌剂量establish sterilization dose5.5.1 建立灭菌剂量:按照ISO11137-2 clause 7 Dose setting using bioburdeninformation,用产品生物负载信息建立灭菌剂量,步骤如下:1) 选择SAL并获得产品样品,从三个独立的产品批中每批至少抽取10个样品;2) 测定至少30个样品单元的每件样品的生物负载并计算三批产品中的每一批的平均单元产品生物负载(批平均)和所有单元产品平均生物负载(总平均生物负载);3) 将三批产品的每批平均生物负载与总平均生物负载比较,确定是否有一批平均值是总平均值的两倍或两倍以上;4) 如果一批或更多批次平均生物负载等于或大于总平均生物负载的两倍,则使用最高批次值或如果批次平均生物负载的每一个小于总平均生物负载的两倍,则使用总平均生物负载值;5) 按产品生物负载的结果从ISO11137-2表5中获得SAL=10-2时的剂量,并指定这个剂量作为验证剂量;6) 如果平均生物负载在表5中没有给出,则用比实际计算的产品生物负载大些的,最接近表中数值的平均生物负载;7) 从以上的三个独立产品批中的任一个单独批中选择100个单元产品,使用在在表5中获得的验证剂量,完成验证剂量实验;8) 按ISO11737-2,分别对已辐照产品单元进行无菌检验并记录无菌检验的阳性工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引个数;9) 如果在100个产品单元的无菌检验中,阳性个数不超过2个,则验证可以接受,如果阳性个数多于2个,则验证实验不能接受;10) 如果验证剂量是可能接受的,从表5中得到最接近平均生物负载的单元产品的灭菌剂量(SAL=10-6);11) 当最小灭菌剂量小于25.0kGy时,按照行规,为了保障产品的无菌保证水平,将选择25.0kGy为最小灭菌剂量,作为产品日常辐照加工的灭菌剂量.5.5.2 确定最大灭菌剂量接受范围define range of sterilization dose辐照设备固有的不均匀度,为确保产品在辐照过程中每个产品都可以接受到25.0kGy的剂量,将25.0kGy的最小灭菌剂量×不均匀度,作为日常辐照灭菌的最大剂量.5.6 建立产品最大可接受剂量5.6.1 为确保产品经过2次最大灭菌剂量辐照灭菌后包装及性能仍符合要求,需要对产品进行最大可接受剂量的验证;5.6.2 如果验证结果为产品接受最大可接受剂量的辐照后,包装及性能仍符合要求,则产品能承受2次最大剂量辐照灭菌;5.6.3 如果产品不能满足2次的辐照灭菌,需要重新对产品进行分析,确保产品辐照的可行性;5.6.4 验证结果应予以保存;5.7 产品过程确认及辐照灭菌监控点sterilization dose monitoring5.7.1 供应商应保证灭菌设备的有效性,并提供IQ、OQ验证记录;5.7.2 确定产品灭菌剂量后,用最具代表性产品进行剂量场Dose mapping测试;5.7.3 剂量场操作由供应商完成,完成后可确定产品最高剂量点和最低剂量点的位置。
iso11137-1医疗保健产品-辐照灭菌-医疗器械灭菌过程的设计,确认和常规控制(中文版)
国际标准ISO11737-1(第1版 2006.4.15)医疗保健产品灭菌--辐射灭菌-第1部分:医疗器械灭菌过程的设计,确认和常规控制参考号ISO11137-1:2006E前言 (iii)引言 (iv)1.范围 (1)2.引用标准 (1)3. 术语和定义 (1)4.质量体系要素 (4)4.1文件 (4)4.2 管理职责 (5)4.3 产品实现 (5)4.4 测量,分析和改进--不合格产品控制 (5)5.灭菌介质特性 (5)5.1 灭菌介质 (5)5.2 微生物效应 (5)5.3 材料效应 (5)5.4 环境条件 (5)6 过程和设备特性 (5)6.1 过程 (5)6.2 设备 (5)7 产品定义 (6)8 过程定义 (6)8.1 建立最大可接受剂量 (6)8.2 建立灭菌剂量 (6)8.3 指定最大可接受剂量和灭菌剂量 (7)8.4 辐照源之间最大可接受剂量,验证剂量和灭菌剂量的变化 (7)9. 验证 (7)9.1 安装鉴定 (7)9.2 运行鉴定 (7)9.3 性能鉴定 (8)9.4 验证的复核和批准 (8)10.常规监测和控制 (8)11. 灭菌后的产品放行 (9)12.维护过程的有效性 (9)12.1 持续有效性的证明 (9)12.2再校准 (11)12.3 设备的维护 (11)12.4 设备再鉴定 (11)12.5 变化的评估 (11)附录A(提示性)指南 (12)参考文献ISO(国际标准化组织)是由各国标准化团体(ISO成员团体)组成的世界性的联合会.制定国际标准的工作通常由ISO的技术委员会完成,各成员团体若对某技术委员会已确立的标准项目感兴趣,均有权参加该委员会的工作.与ISO保持联系的各国际组织(官方的或非官方的)也可参加有关工作.在电工技术标准化方面,ISO与国际电工委员会(IEC)保持密切合作关系.国际标准是根据ISO/IEC指令第2部分中所颁布的规则起草的技术委员会的主要任务是起草国际标准. 由技术委员会正式通过的国际标准草案提交各成员团体表决,国际标准需取得至少75%参加表决的成员团体的同意才能正式通过.使用者应用注意,标准中某些内容可能会属于某些专利. ISO不承担识别部分或全部专利的责任.ISO11137-1 由ISO/TC 198,保健产品灭菌委员会起草.这个第一版,和ISO11137-2,-3一起作废并取代ISO11137:1995.ISO11137 包括以下几部分,总标题是"医疗保健产品灭菌-辐照灭菌"第1部分:医疗器械灭菌过程的设计,验证和常规控制第2部分:建立灭菌剂量第3部分:剂量测量指南.无菌医疗器械是指没有存活微生物的医疗器械.国际标准规定了灭菌过程的验证的常规控制方面的要求,当需要提供无菌医疗器械时,灭菌前器械上的外来微生物数量应达到最小.尽管如此,在符合质量体系(例如,ISO13485)要求的标准生产环境中生产的医疗器械上在灭菌前会存在微生物,虽然数量很小.这些器械是非无菌的.灭菌的目的是灭活微生物污染,从而将非无菌器械转变为无菌器械.通过物理或化学方法对医疗器械灭菌来杀灭一单纯菌落的微生物的动力学特性可以用存活微生物数量和使用用灭菌剂进行灭菌的程度之间的指数关系来表示;这意味着无论经过多大程度的处理,微生物必然有一定概率存活.对于一个给定的处理过程,存活概率由微生物的数量,它的抗性和处理时有机物所处的环境来测得.这也决定了无法保证经过灭菌的医疗器械总体中的每一个都无菌,经过处理的整体的无菌性,以一个器械上微生物存活的概率来定义.ISO11137 此部分描述了对具有适当数量微生物活性的医疗器械进行辐照灭菌的过程的要求(如适用).另外,符合此要求可以确保此过程可靠且具有重现性,这样可以以合理的确信度进行预测,经过灭菌后产品上有微生物存活的概率达到很小的水平.对此概率的规定由法规机构负责,国家之间也不相同.(见,EN556-1和ANSI/AAMI ST67)用于设计开发,生产,安装和服务的质量体系的一般性要求参照ISO 9001,针对医疗器械生产的特定要求参照ISO13485.质量体系的标准中认可某些用于生产或再加工的特殊过程,其有效性不能通过结果检测和产品检测完全确认.灭菌就是这样一个过程.因此,灭菌过程需要经过确认来能使用,并且其灭菌的性能需要经过日常监控,设备需要进行维护.适当确认的,准确控制的灭菌过程并不是提供产品无菌可靠性保证并使其适合于最终使用的的唯一因素,以下几个因素也应该考虑在内:a)进厂原材料或配件的微生物状态;b)任何用于产品的清洁和消毒过程的确认和常规控制;c)产品生产,组装和包装所处的环境的控制;d)设备和工艺的控制;e)人员及其卫生的控制;f)产品包装形式和材料;g)产品储存的条件;ISO11137此部分描述了确保与辐照灭菌过程相关的活动准确进行的要求.这些活动以文件形式工作程序进行描述,用以证明辐射过程可以在使用规定限度内的剂量进行辐射时能持续提供无菌产品.这些要求是ISO11137要求遵守的标准性部分.提示性附录中给出的指南为非标准性的,不列入审核员的检查表中.指南部分提供的解释和方法被认为是满足要求的适当途径.除了指南中给出的方法,如果其能有效满足ISO11137此部分要求的话,也可以采用.灭菌过程的设计,验证和常规控制包括了一些分开的但又相互影响的活动;例如,校准,维护,产品定义,过程定义,安装鉴定,运行鉴定和性能鉴定.虽然在此部分中,这些活动集中到一起并按照特定的顺序列出,ISO11137并不要这些活动按照这个顺序进行.这些规定的活动不必按照顺序进行,因为设计的验证过程可能要重复进行.可以将不同部分由不同的人或组织分别进行,每个小组进行一项或几项活动.ISO11137并没有具体要求由谁或哪个组织来进行这些活动.保健产品灭菌--辐射灭菌-第1部分:医疗器械灭菌过程的设计,确认和常规控制1 范围1.1 ISO11137此部分说明了医疗器械辐射灭菌过程的设计,验证和常规控制的要求.注:虽然此部分将范围限制为医疗器械,但如果适用的话,其要求和指南也可用于其他产品或设备.此部分包括了使用下列辐照源的辐照过程:a)放射核C0 60 和Cs 137b)电子加束器产生的电子束或c)X-射线加速器产生的光束1.2 此部分的要求不适用于杀灭引发海绵体类脑病(spongiform encephalopathies)(例如绵羊疯痒病,牛海绵脑病和Creutzfeld-Jakob disease) 的微生物,有些国家对处理可能污染了这些微生物的材料有专门的推荐方法.注:例如,可参照,ISO22442-1,ISO22442-2 和ISO 22442-3.1.2.1此部分并没有将医疗器械判定为无菌的细节要求.注:应考虑地区或国家将器械判定为"无菌"的要求.例如,可参照EN 556-1或ANSI/AAMI ST 67.1.2.2 此部分并没有规定用于医疗器械生产全过程的控制的质量体系.注:ISO11137并没有规定生产中的整个质量体系,仅仅将质量体系中控制灭菌过程最必须的一些条款在本文中适当位置作为参考标准引用(特别参照,第4条)还需要考虑到控制医疗器械生产各阶段(包括灭菌过程)的质量管理体系的标准(见ISO13485).地区或国家医疗器械法规可能要求实施一套完整的质量体系以及要求第三方对体系进行评估.1.2.3 ISO11137此部分不要求在辐照灭菌验证和监测中使用微生物指示物,也没有要求按照药典要求进行无菌试验来进行产品放行.1.2.4 此部分没有与灭菌设施设计和操作相关的职业安全方面的要求.注:需要考虑到,有些国家会下发一些关于辐射灭菌方面的职业安全方面的规定.1.2.5 此部分不包括对已使用或再处理的器械进行灭菌的要求.2 引用标准以下参考文件对于本标准的执行必不可少.对于标明日期的参考文件,只有引有的版本适用.对于未注明日期的文件,其最新版及修订版适用.ISO 10012-1 质量体系对于测量仪器的要求--第1部分:测量仪器的度量确认系统ISO 11137-2:2006 医疗保健产品的灭菌-辐射灭菌-第2部分:建立灭菌剂量ISO 11737-1,医疗器械的灭菌--微生物方法--第1部分:产品上微生物菌落的测定ISO 11737-2,医疗器械的灭菌--微生物方法--第2部分:灭菌过程验证中用到的无菌试验ISO 13485:2003 ,医疗器械--质量体系---用于法规的要求3 术语和定义对于使用此文件,以下术语和定义适用.3.1 吸收剂量/剂量对某种材料单位质量上给予的电离辐射能量的数量注1: 吸收剂量的单位是格瑞(Gy),1Gy相当于1J/kg 的吸收量.注2: ISO11137中,剂量指的是吸收剂量3.2 生物负载产品或无菌屏障系统上的存活微生物的菌落数3.3 生物指示剂包含了已知其对特定灭菌过抗性的存活微生物的测试系统3.4 校准用于在特定条件下建立针对同一个量,测量仪器或测量系统指示的数值和标准生成的对应数值之间关系的一系列操作3.5变更控制对产品或程序的更改建议的适用性进行的评估和测试3.6 纠正减少已发现的不合格的措施.注:纠正可以和纠正措施一起实行.注2:纠正措施是用来预防再发生,而"预防措施"是用来阻止发生.注3:纠正和纠正措施之间有区别.3.8 D值/D10值在规定条件下将测试微生物的数量杀灭90%所用的时间或剂量.注:ISO11137系列中,D值指的是减少90%所需的辐照剂量.3.9 设计(development)建立参数的行为3.10 剂量分布测试在指定条件下辐照的材料上剂量分布和变化的测量3.11剂量计可用于测量给定系统的吸收剂量的对辐照具有可重复可测量响应的设备3.12 剂量测定(法)使用剂量计对吸收剂量进行测量3.13 建立通过理论估计并用实验确认来决定.3.14 误差一个或多个参数超出指定的公差范围3.15 医疗保健产品医疗器械,体外(试管内)诊断医疗器械或者医药产品,包括生物制药.3.16安装鉴定(IQ)得到设备按要求提供并安装的证据,并将其形成文件的过程.3.17辐照容器产品在辐照装置内传输时的承载物.3.18辐照装置操作者负责辐射产品的公司或团体3.19 最大可接受剂量在过程参数中给予的可用于指定产品而不影响其安全,质量和性能的是高剂量.3.20医疗器械由制造商设计,单独或者组合起来用于人类的,不以药理学,免疫学或代谢手段作为其主要作用于人体的手段,而是使用这些方法进行辅助的,实现以下一个或几个目的器械,仪器,器具,机器,用具,植入物,体外试剂,校正器,软件,材料或类似或者相关的物品:---疾病的诊断,预防,监测,治疗或缓解的目的;---创伤的诊断,监测,治疗,缓解或补偿的目的;---解剖学或生理学过程的调查,替代,调节或支持的目的;---支持或延续生命;---妊娠控制;---医疗器械的消毒;---通过对从人体取得的样本进行例外检查的方法为医疗目的提供信息;注:这个来自ISO13485:2003的定义已经被全球协调任务组(GHTF2002)改进了.3.21 微生物微小尺寸的实体,包括细菌,真菌,原生动物和病毒注:对于灭菌过程的确认的控制来说,具体的标准可能不要求证明灭菌过程对以上所说的所有类型的微生物的杀灭效果.3.22 运行鉴定(OQ)用于获得已安装的设备在按照操作规程进行操作时运行在预定的限度内的证据并形成文件的过程.3.23 性能鉴定(PQ)获得设备按照操作规程进行安装和运行时,性能持续符合预定标准并生产出符合要求的产品的证据并形成文件的过程3.24 预防措施消除可能产生不合格或不希望发生的情况的原因的措施注1:可能有多于一个产生不合格的原因注2:预防措施是用于防止发生,而纠正措施是用于防止再发生.3.25 初始制造商对于医疗器械的设计,制造,以及其投放市场后的安全和性能负责的团体.3.26 过程中断辐照过程有意或无意的停止3.27 过程参数为一个可变过程指定的数值.注1:灭菌过程的规范包括过程参数及其允差.3.28过程变量灭菌过程中,其改变会引起微生物效应改变的条件.例如:时间,温度,压力,浓度,湿度,波长.3.29 处理类一组可以一起灭菌的不同产品注1 处理类的划分,可以根据,成分,密度或剂量需求等.3.30 产品过程的结果注: 对于灭菌标准来说,产品指的是实体,可以是原材料,中间体,子装配件或医疗保健产品.3.31 产品族可以实施同样灭菌剂量的一组产品3.32 再鉴定为了确认特定过程持续可接受而再次进行部分验证.3.33 服务设备功能实现所需的来源于外部的供应.例如:电力,水,压缩空气,排水3.34 规范(specfication)经过批准的对要求进行规定的文件.3.35 指定在批准的文件中详细规定3.36无菌的没有存活微生物3.37无菌没有存活微生物的状态注:实际上,无法证实(存在)绝对的无菌状态.3.38 无菌保证水平(SAL)灭菌后一件物品上有一个微生物存活的概率.注:SAL采用数量值表示,通常为10-6或10-3.当这些数量值用于无菌保证时,SAL 10-6具有较小的数值,但是比SAL 10-3提供更高的无菌保证.3.39灭菌确认的使产品无存活微生物的过程.注:在灭菌过程中,微生物灭活的本质是指数的,因此单个产品上微生物的存活用概率的形式表示.虽然这个概率可以降到很低的值,但永远不会降到0.3.40 灭菌剂量达至指定的无菌要求所需的最小剂量.3.41 灭菌过程达到指定的无菌要求所需的一系列活动和操作.注: 这一系列的活动包括产品的预处理(如需要),在规定的条件下接触灭菌介质和必要的后期处理.不包括任何灭菌前的清洁,消毒和包装的操作.3.42 灭菌介质具有足够的微生物活性,能够在指定条件下形成无菌状态的物理或化学的实体,或实体的组合,3.43 无菌检测试验(test for sterility)官方药典上规定的对灭菌后产品进行的一种技术操作.3.44 无菌试验(test of sterility)作为设计,验证或再确认的一部分的用于检测产品或产品部分上存在或不存在微生物的技术操作.3.45 传输剂量(transit dose)产品或辐射源从无辐射位置传送到有辐射位置(或反过来)的过程中吸收剂量.3.36 测量的不确定性用于表示可以合理归因于被测物理量的数值偏离特性的,与测量结果有关的的参数.3.47 验证用于获得,记录和解释确定一个过程能持续生产符合预定要求的产品所需的证据的,文件化的程序.4.质量体系要素4.1 文件4.1.1 应制定设计,验证,常规控制和产品放行的程序.4.1.2 文件和记录应该由指定的人审核和批准.文件和记录应该按照ISO13485适用的条款进行控制.4.2 管理责任4.2.1 执行并满足此部分要求的责任和权力应指定.责任应该指定到能胜任的人(符合ISO13485适用条款)4.2.2如果此部分的要求分别由单独的质量管理部门实行,应指出每个部门的责任和权力. 4.3产品实现4.3.1 应指定采购程序.这些程序应符合ISO13485相关条款的规定.4.3.2 应指定产品鉴别和追溯程序.这些程序应符合ISO13485相关条款的规定.4.3.3 应指定一个符合ISO13485或ISO 10012-1相关条款要求的体系,用于仪器的校准,包括用于测试目的的符合ISO11137要求的仪器4.3.4 用于灭菌过程设计,验证和常规控制的剂量系统的测结果应能追溯到国家或国际标准,必须知道其不确定度等级.4.4 测量,分析和改进--不合格产品的控制应指定被认定为不合格的产品的控制,纠正,纠正措施和预防措施的程序.这些程序应符合ISO13485适用的条款.5. 灭菌剂特性5.1 灭菌剂特性5.1.1 应指定用于灭菌过程的辐射类型.5.1.2对于电子或X-射线,电子束的能量级应指定.如果电子能量级超过10M电子伏或者用于产生X-射线的电子的能量级超过5M电子伏,应估计在产品上有放射能降低的可能性. 估计结果和原理应形成文件.5.2微生物效果(effectiveness)文献中已对辐射灭活微生物和灭菌过程辐射的使用方面进行了全面的描述.文献中说明了这个过程的变量如何影响微生物的灭活.ISO11137此部分没有要求参考微生物灭活的一般知识.5.3材料影响(effects)用于生产医疗器械的多种材料的辐射效果应该在文件中全面描述,而且随后的文件应该对要辐射灭菌的设计或改进的医疗器械的参数作出规定.ISO11137此部分不要求研究材料影响,但要求研究产品上的辐射效果.5.4 环境因素应该估计辐射灭菌过程对环境的潜在影响,并确定保护环境的措施.应对这个评估(包括可能的影响,如有)形成文件,并指定,实行控制措施(如果已确定).6.过程和设备特性6.1 过程过程变量应确定,监测和控制变量的方法应指定.6.2 设备6.2.1 辐射装置和操作方法应指定.辐照装置的使用规范应修订(如有必要),并在寿命期内保存.6.2.2 用于控制和监测整个过程的软件应按照质量体系的要求准备.并提供文件性的证据证明软件符合设计目的.6.2.3 对于伽玛装置,至少需要有以下说明:a)辐照装置及其特性;b)放射核的类型及活度,伽玛源的几何形状;c)厂房布局(premises ,pl特指),包括辐照装置的位置;d)未辐照产品和辐照产品的隔离方法;e)相关的传送带系统的结构和操作方式;f)传送带路径和速度范围;g)辐照容器的尺寸,材料和结构的种类;h)操作和维护辐照装置的方法及相关传送带;i)指示伽玛源位置的方法;j)如果过程计时器或传送系统故障,伽玛源返回储存位置及自动停止传送系统的方法;k)如果伽玛源不在预期位置,伽玛源返回储存位置及自动停止传送系统或识别受影响的产品的方法;6.2.4 对于电子辐照装置应该有以下说明:(略)6.2.5 对于X-射线辐照装置应该有以下说明:(略)7 产品定义7.1 应指定要灭菌的产品(包括包装材料)7.2 应指定产品,产品包装或包装内产品的摆放方式的变化.7.3 应指定并应用保证系统以确保将要灭菌的产品的状态及生物负荷受到控制,以确保灭菌过程的有效性不受影响.系统的有效性需经证实,应该包括生物负荷的检测(ISO11737-1)7.4 如果建立一个产品族的灭菌剂量,应该符合定义产品族的要求(ISO11137-2:2006,第4条) 7.5 如果常规处理中使用处理类,应评估产品是否符合标准,是否可以包含在一个处理类.评估应包括对影响到产品上实施剂量和处理参数的与产品有关的变量的考虑.应对评估结果进行记录.7.6 应定期复核将产品划分在同一处理类的评估标准并对构成一个处理类的产品组进行复核.复核结果应该记录.8.过程定义8.1 建立最大可接受剂量8.1.1 应建立产品的最大可接受剂量.当产品用最大可接受剂量处理里,产品应在其规定寿命期内符合其特有功能要求.8.1.2 建立最大可接受剂量的基本技术要求应该包括以下几点:a)能够对产品预期功能进行评估的设备;b)代表日常生产状况的产品;c)能够精确和准确实施所需剂量的适用的辐射源;8.2 建立灭菌剂量8.2.1 应建立产品的灭菌剂量8.2.2 应采用a)或b)的方法,建立灭菌剂量:a)已知生物负荷的数目和(或)对辐照的抗性,并用于设定灭菌剂量;注: 设定灭菌剂量的方法及其适用的状况详细请见ISO11137-2:2006,第6.1条.b)选用25kGy或15kGy,并进行证明.采用此方法时,初始制造商应有证据表明所选用的剂量能够达到指定的无菌要求.注:用于证明灭菌剂量的方法VDmax25和VDmax15,及其适用状况详见ISO11137-2:20006,第6.2条.这种方法限于SAL为10-6.8.2.3建立灭菌剂量的基本技术要求如下:a)一个有资格根据ISO11737-1进行微生物负荷检测和根据ISO11737-2进行无菌实验的微生物实验室.b)代表正常生产状况的产品;c)能够精确和准确地实施指定剂量的合适的辐射源;注:辐射灭菌剂量测量系统部分参照ISO11137-3/8.3 指定最大可接受剂量和灭菌剂量应指定产品的灭菌剂量和最大可接受剂量8.4 不同辐射源之间的最大可接受剂量,验证剂量和灭菌剂量的偏差8.4.1 最大可接受剂量的偏差当最大可接受剂量从一个最初建立时使用的辐照源变到另外的辐照源时,应该进行评估以证实两个辐照源之间的差异不会影响到剂量的有效性.应将这一评估形成文件并记录下结果.8.4.2验证剂量和灭菌剂量的转移8.4.2.1验证剂量或灭菌剂量从最初建立时的辐射源换到另一个辐照源而发生变化是不允许的,除非:a)有力的资料证明两个辐照源的操作差异不会对微生物效应产生影响;或b)适用8.4.2.2或8.4.2.38.4.2.2 对于不含液体水的产品,验证剂量或灭菌剂量的变化允许以下情况:a)一个伽玛装置到另一个伽玛装置;b)一个电子加速器到另一个电子加速器或c)一个X-射线生成器到另一个X-射线生成器;8.4.2.3 对含有液态水的产品,验证剂量允许在以下装置之间转移:a)一个伽玛装置到另一个伽玛装置;b)同样操作条件下的两个电子辐射源;或c)同样操作条件下的两个X-射线源9.验证9.1 安装确认9.1.1 应指定辐照装置及相关传送系统的操作规程.9.1.2 过程和辅助设备,包括使用的软件,应该经过测试以确认符合设计规范.测试方法应该形成文件,并记录结果.9.1.3 安装过程中对辐照装置进行的任何改动必须形成文件.9.1.4 对于伽玛辐照装置,应记录下源的活度,源的单个组件的位置.9.1.5 对于电子束辐照装置,应检测电子束的特性(电子能量,平均束流,以及扫描带宽和扫描均一性(如适用))并形成记录.9.1.6 对于X-射线辐照装置,应检测电子束的特性(电子能量,平均束流,以及扫描带宽和扫描均一性(如适用))并形成记录.9.2 运行确认(OQ)9.2.1 运行确认前,应进行仪器的校准,包括对用于监测,控制,显示或记录的设备进行测试. 9.2.2 运行确认,是通过对能够代表正常灭菌过程的产品的均一材料进行辐照,来证明设备能够按照指定的灭菌过程的要求,实施范围内的剂量.9.2.3 应进行剂量分布图绘制(dose mapping),以检测辐照设备的剂量分布和剂量变化.注:可参照ISO11137-3 进行剂量分布图绘制.9.2.4 剂量分布图绘制时,应用同密度材料装填辐照容器至设计的最高限度.使用剂量计来检测材料不同深度的剂量.绘制过程中,应该在辐照装置内放入足够数量辐照容器(所装材料与进行剂量图绘制的那个容器相同),这样才能够有效模拟满载时的状况.9.2.5 应对足够数量的辐照容器进行剂量分布图绘制,以检测不同辐照容器之间的剂量分布和剂量值变化的差异.9.2.6 如果有多于一个传输通道,应对产品可能使用的每个通道进行剂量分布图的绘制.9.2.7 应检测过程中断对剂量的影响并记录.9.2.8 剂量分布图的记录应该包括对辐照容器的描述,辐照容器的运行条件,所使用的材料,剂量的测量和得出的结论.9.2.9 对于伽玛辐照容器,应指出,计时设定,传送带速度和剂量之间的关系.9.2.10 对于电子束和X-射线辐照装置,电子束特性的变化在分布图测试过程中应在灭菌器规范要求的限度内.9.2.11 对于电子束和X-射线辐照装置,应建立(电子,光)束,传送带速度和剂量之间的关系. 9.3 性能确认(PQ)9.3.1 剂量分布图绘制时,产品在辐照容器内应按照指定装载模式放置,以便:a)识别最大和最小剂量的位置和数量大小;b)检测出最大(和最小)剂量与常规监测剂量之间的关系(比值);c)辐照容器的描述(如果辐照装置内使用了多种类型的辐照容器)d)传输通道的描述(如里使用了多个传输通道);9.3.3 应对每种处理类建立剂量分布图9.3.4 如果日常过程中会遇到半装容器的情况,应对以下影响进行检测并记录:a)在(这个)辐照容器内的剂量分布;b)一起灭菌的其他辐照容器的剂量值和剂量分布情况;9.3.5 剂量分布图绘制时,应使用足够数量的有代表性的辐照容器,以检测容器之间的剂量变化9.3.6 剂量分布图绘制时,应对每一条可能用于指定产品灭菌的通道进行试验.9.3.7 对于伽玛和X-射线辐照装置,应进行剂量分布图绘制,以确定能与进行剂量分布测试的产品一起处理的产品或产品类.应检测不同密度产品上的剂量影响,以确定可以一起处理的产品.9.3.8 剂量分布图的记录应该包括辐照容器,装载模式,传输通道,辐照容器运行条件,剂量和测量和结论.9.4 验证的复核和批准9.4.1 安装确认,运行确认和性能确认中得到的信息应该进行复核.复核结果形成记录.9.4.2 应对信息及其复核制定过程规范.9.4.3 对于伽玛辐照,过程规范应包括:a)对包装产品的描述,包括尺寸,密度,包装内产品的方向和可接受的变动;b)辐照容器内产品的装载模式;c)所使用的传送通道;d)最大可接受剂量;e)灭菌剂量;f)对于支持微生物生长的产品,应指定生产和灭菌完成之间最大时间间隔g)常规剂量监控点;h)监测点剂量与最大剂量(最小剂量)的关系;i)对于在辐射区域内有多种暴露方式的产品,应描述任何可能的变向.9.4.4 对于电子束和X-射线辐照,过程规范应包括(略)10. 常规监测和控制10.1 应指定灭菌前,灭菌中和灭菌后的产品搬运和保持产品完整性的规程.10.2 应建立产品接收,装载,卸载,搬运和放行全过程的,用于计数产品和检验产品数量的系统.。
作业指导书--辐照灭菌方案确认及再确认程序指引 含产品生物负载测试报告表,产品无菌检查报告表
工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引1 适用范围Scope适用于外发进行辐照灭菌产品方案的制定,确认,验证程序.2 参考文件Normative reference2.1 ISO 11137-1 Sterilization of health care products— Radiation part 1:Requirements for development, validation and routine control of sterilizationprocess for medical devices;2.2 ISO 11137-2 Sterilization of health care products—Radiation— Part 2:Establishing the sterilization dose;2.3 ISO 11737-1 Sterilization of medical devices—Microbiological methods—Part 1:Determination of a population of microorganisms on products;2.4 ISO 11737-2 Sterilization of medical devices—Microbiological methods—Part 2:Tests of sterility performed in the validation of a sterilization process;2.5 ISO 13485 Medical devices—Quality management systems—Requirements forregulatory purposes ;3 定义Definitions3.1 IQ: 设备安装验证Installation qualification3.2 OQ: 设备运行验证Operation qualification3.3 PQ: 设备性能验证Performance qualification3.4 SAL: 无菌保证水平sterility assurance level3.5 我司: XX医疗XX Co., LTD.工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引4 职责Responsibility4.1 我司:4.1.1 Implement radiation process agreement.4.1.2 Establishing the sterilization dose;4.1.3 Developing product families;4.1.4 Establishing the maximum acceptable dose;4.1.5 Controlling the manufacturing process, including meeting the specificationsfor products submitted to sterilization subcontractor, i.e. product density,orientation, dimensions;4.1.6 Dose audit;4.1.7 Revision of specifications submitted to sterilization subcontractor4.1.8 Change control of the product to include a review of product-related4.1.9 Variables that affect processing categories;4.1.10 Control of product labeled “sterilize” prior to sterilization4.1.11 Product release.4.2 Sterilization Subcontractor:4.2.1 Implement radiation process agreement.4.2.2 Installation Qualification (IQ);4.2.3 Operation Qualification (OQ);4.2.4 Performance Qualification(PQ);4.2.5 Controlling the gamma sterilization process;4.2.6 Change control of the gamma sterilization process;工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引4.2.7 Irradiation Certificate;4.2.8 Developing processing categories5 确认程序Validation procedure5.1 确定灭菌供应商辐照源Irradiation source;5.2 辐照设备规格Sterilization equipment specification辐照设备规格资料的收集,确定辐照设备规格说明.5.3 辐照确认计划Validation planning,确认计划应包括:5.3.1 Gamma sterilization subcontractor assessment;5.3.2 Product definition;5.3.3 Process definition;5.3.4 Validation.5.4 定义辐照产品范围Sterile Products,分析及确定最困难的灭菌群组;5.4.1 辐照灭菌产品必须是在洁净车间进行清洁包装的产品;5.4.2 定义灭菌确认的产品或群组并列表;5.4.3 对产品进行分析,做出产品分析报告,分析内容包含:1) 物料材质;Nature and sources of raw materials2) 产品结构;components3) 产品的用途及大小;products design and size4) 生产过程; manufacturing process5) 生产的自动化程度;degree of automation during manufacture6) 生产设备;manufacturing equipment7) 生产环境;manufacturing environment工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引8) 产品生物负载;numbers of microorganisms comprising the bioburden9) 微生物污染来源;the environment in which the microorganisms occur10) 产品装载密度;density of product5.4.4 经产品分析定义出最具代表性产品代表产品族,进行剂量验证实验和剂量审核;5.5 建立灭菌剂量establish sterilization dose5.5.1 建立灭菌剂量:按照ISO11137-2 clause 7 Dose setting using bioburdeninformation,用产品生物负载信息建立灭菌剂量,步骤如下:1) 选择SAL并获得产品样品,从三个独立的产品批中每批至少抽取10个样品;2) 测定至少30个样品单元的每件样品的生物负载并计算三批产品中的每一批的平均单元产品生物负载(批平均)和所有单元产品平均生物负载(总平均生物负载);3) 将三批产品的每批平均生物负载与总平均生物负载比较,确定是否有一批平均值是总平均值的两倍或两倍以上;4) 如果一批或更多批次平均生物负载等于或大于总平均生物负载的两倍,则使用最高批次值或如果批次平均生物负载的每一个小于总平均生物负载的两倍,则使用总平均生物负载值;5) 按产品生物负载的结果从ISO11137-2表5中获得SAL=10-2时的剂量,并指定这个剂量作为验证剂量;6) 如果平均生物负载在表5中没有给出,则用比实际计算的产品生物负载大些的,最接近表中数值的平均生物负载;7) 从以上的三个独立产品批中的任一个单独批中选择100个单元产品,使用在在表5中获得的验证剂量,完成验证剂量实验;8) 按ISO11737-2,分别对已辐照产品单元进行无菌检验并记录无菌检验的阳性工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引个数;9) 如果在100个产品单元的无菌检验中,阳性个数不超过2个,则验证可以接受,如果阳性个数多于2个,则验证实验不能接受;10) 如果验证剂量是可能接受的,从表5中得到最接近平均生物负载的单元产品的灭菌剂量(SAL=10-6);11) 当最小灭菌剂量小于25.0kGy时,按照行规,为了保障产品的无菌保证水平,将选择25.0kGy为最小灭菌剂量,作为产品日常辐照加工的灭菌剂量.5.5.2 确定最大灭菌剂量接受范围define range of sterilization dose辐照设备固有的不均匀度,为确保产品在辐照过程中每个产品都可以接受到25.0kGy的剂量,将25.0kGy的最小灭菌剂量×不均匀度,作为日常辐照灭菌的最大剂量.5.6 建立产品最大可接受剂量5.6.1 为确保产品经过2次最大灭菌剂量辐照灭菌后包装及性能仍符合要求,需要对产品进行最大可接受剂量的验证;5.6.2 如果验证结果为产品接受最大可接受剂量的辐照后,包装及性能仍符合要求,则产品能承受2次最大剂量辐照灭菌;5.6.3 如果产品不能满足2次的辐照灭菌,需要重新对产品进行分析,确保产品辐照的可行性;5.6.4 验证结果应予以保存;5.7 产品过程确认及辐照灭菌监控点sterilization dose monitoring5.7.1 供应商应保证灭菌设备的有效性,并提供IQ、OQ验证记录;5.7.2 确定产品灭菌剂量后,用最具代表性产品进行剂量场Dose mapping测试;5.7.3 剂量场操作由供应商完成,完成后可确定产品最高剂量点和最低剂量点的位置工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引及大小和确定最高剂量和最低剂量同常规剂量点处剂量的关系;5.7.4 依据剂量场的结果,确定最高剂量和最低剂量的范围和位置,用于产品日常辐照灭菌的监控点位和产品放行;5.8 建立产品辐照灭菌方案Establish Gamma sterilization protocol5.8.1 依据本程序条款5.5,5.6,5.7的内容制定辐照灭菌方案;5.8.2 方案内容包括:5.8.2.1 产品辐照供应商及辐照地点;5.8.2.2 产品信息列表:1) 产品名称;2) 产品摆放方法;3) 产品包装箱尺寸;4) 产品包装箱重量密度;5.8.3 产品辐照剂量范围;5.8.4 产品辐照剂量监控点;5.8.5 产品在辐照容器中的装载模式;5.8.6 辐照灭菌方案完成后需经QA经理签批受控后生效,并分发至相关部门.5.9 已辐照产品放行Sterilized product release产品辐照加工过程正常,辐照灭菌剂量符合规定要求,灭菌供应商出具产品辐照证明书,则产品完成辐照加工程序,满足产品辐照灭菌要求.6 辐照灭菌再确认Maintaining process revalidation每年需评估可能影响剂量和剂量分布的辐照设备的任何变更,如果变更会导致剂量和剂量分布的变化,则需要重复部份或全部的OQ和PQ;6.1 灭菌供应商审核工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引6.1.1 每年对灭菌供应商进行一次审核,审核标准参考ISO11137/13485内容执行,评估记录予以保存;6.1.2 灭菌供应商须定期维护辐照设备,确保辐照设备安全有效,符合规定的范围;当辐照设备有加源或减源更改时,灭菌供应商应及时通知我司,双方需要做出相关的应对措施,结果应予以保存;(具体参见我司及sterilization subcontractor辐照加工协议);6.2 灭菌剂量审核6.2.1 为证实灭菌剂量的持续有效,我司应每三个月指定一个产品代表产品族进行灭菌剂量审核Dose audit,应选择最具灭菌代表性的产品,与剂量验证实验Dosesetting选择的产品一致,方法参照:ISO11137-2 clause 10 Auditing sterilizationdose,步骤如下:1) 按照5.5.1 1)从一个单独批中选择至少110个产品单元;2) 测定至少10个产品的生物负载,并计算平均生物负载;3) 使用验证剂量辐照100个产品单元,最高剂量不得超出验证剂量加10%;4) 将已辐照的产品单元分别做无菌检测,使用原始剂量设定的培养基和培养条件,并记录无菌检测的阳性个数,测试方法参照ISO11737-2和WI09;5) 如果100个无菌检测的阳性个数不超过2个则验证可以接受,灭菌剂量持续有效,即辐照灭菌的产品可达到SAL=10-6;6) 如果100个无菌检测出现3或4个阳性,则需按照ISO11137-2中10.2.6的方法增加灭菌剂量,重新使用原始的灭菌剂量,重复灭菌剂量审核,再使用100个产品单元,用与原始剂量审核相同验证剂量:A. 如果100个无菌检测的阳性个数不超过2个,且环境及加工控制连同生物负载的评估没有有价值的说明,则可以继续使用原始的灭菌剂量;工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引B. 如果100个无菌检测出现3个或更多的阳性个数,灭菌剂量应立即重新建立,继续使用增加的剂量,直至灭菌剂量重新建立;7) 如果100个无菌检测出现5或更多的阳性个数,灭菌剂量是不充足的,灭菌剂量应按照ISO11137-2中10.2.6的方法立即增加;6.3 灭菌再确认评估我司每年按照以下项目对灭菌确认方案进行评估,确定是否需要进行重复部份或全部的OQ和PQ,评估记录予以保存;6.3.1 我司应确保灭菌产品的范围,辐照灭菌方法,辐照灭菌剂量,辐照源无更改;6.3.2 我司应确保产品的生物负载,生产环境在控制范围内;6.3.3 我司应确保用于灭菌监控的化学指示剂无更改;6.3.4 我司应确保产品的包装材料,包装方法,装载模式无大的更改;6.3.5 当产品生产过程,产品材料,产品结构有更改时需要进行评估,评估内容参照本程序条款5.4.3内容执行;7 新产品辐照灭菌New product sterilization7.1 新产品需要进行辐照灭菌前需要对产品进行分析,分析内容按照本程序条款5.4.3内容执行并与最具灭菌代表性产品进行比较分析;7.2 新产品经分析后做出产品分析报告,确定产品:1) 可使用已有辐照灭菌方案对产品进行辐照加工,实验室将信息通知灭菌供应商,并更新协议中辐照产品加工附件;附件经我司及灭菌供应商双方签署后生效;实验室更新灭菌确认产品列表和辐照灭菌方案产品列表并重新受控后效,则新产品正式纳入辐照灭菌方案中,可进行常规辐照灭菌加工;2) 不可使用已有辐照灭菌方案对产品进行灭菌加工的,则产品需要进行全新的工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引确认,确认程序按照本程序条款5内容执行.7.3 新产品确认,新产品的确认包括;7.3.1 产品分析报告7.3.2 产品生物负载报告7.3.3 Test Plan(TP)7.3.4 Sample Evaluation Report(SER)7.3.5 2次辐照灭菌后SER7.3.6 2次辐照灭菌+实时老化后的SER7.4 修改确认7.4.1 辐照产品加工协议附件;7.4.2 灭菌方案产品列表;7.4.3 产品分析总表;8 文件保存期限:相关检测报告保存10年.9 附录9.1 Product Bioburden Test Report9.2 Product Sterility Test Report9.3 辐照加工送货单9.4 产品分析报告工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引附录9.1 Product Bioburden Test Report工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引附录9.2 Product Sterility Test Report工作指引名称: 辐照灭菌方案确认及再确认程序指引附录9.3辐照加工送货单辐照产品加工送货单致：XXX技术有限公司下列产品请按完成下列辐照加工，灭菌批号：二、辐照剂量要求：最低辐照剂量kGy，最高辐照剂量kGy。
ISO11137-2-2006译文
ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌第二部分：灭菌剂量的确定目录： (1)引言 (3)1. 范围 (4)2. 引用标准 (4)3. 缩写、术语和定义 (4)3.1 缩写 (4)3.2 术语 (5)4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族 (6)4.1 总则 (6)4.2 产品族的定义 (6)4.3 代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7)4.4 产品族的保持 (8)4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)5.1 产品特性 (8)5.2 样品份额 (9)5.3 取样方式 (10)5.4 微生物试验 (10)5.5 辐照 (10)6 剂量确定方法 (10)7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11)7.1 原理 (11)7.2 使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序 (12)7.3 使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序 (16)7.4 使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17)8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)8.1 原理 (18)8.2 方法2A的程序 (18)8.3 方法2B的程序 (21)9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)9.1 原理 (23)9.2 对多个生产批次使用VDmax25方法的程序 (24)9.3 对单一生产批次使用VDmax25方法的程序 (27)9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序 (29)9.5 对单一生产批次使用VDmax15方法的程序 (31)10 灭菌剂量的审核 (32)10.1 目的和频率 (32)10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32)10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序 (35)11 实例 (38)11.1 方法1举例 (38)11.2 方法2举例 (40)11.3 方法3举例 (46)11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (47)11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (48)11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49)引言ISO11137本部分描述的方法可用于符合ISO11137-1：2006 第8.2款所指的两种途径之一的灭菌剂量确定, 途径中使用的方法有：a)得到产品特定的剂量的设定方法b)检验预先选定剂量为25kGy或15kGy的剂量认证ISO11137本部分所述的剂量设定方法的基本原理多数应归功于Tallentire最早提出的一些概念，随后被发展成为标准化的草案，它成为AAMI在γ辐射灭菌推荐规程中提出的剂量设定方法的基础。
辐射灭菌剂量设定(3)
ISO11137ISO11137-2:2006
苏州大学卫生与环境技术研究所检测中心
目前医疗器械应用最广的三大灭菌方法中，辐照灭菌 需要控制的参数最少，仅需控制时间和产品的密度。详 见下表
常用灭菌方法控制参数
控制要求 化学气体 （EO灭菌） EO灭菌） 化学液体 湿热灭菌 干热 辐射灭 菌
260
8
9.2
多
0.1-1000 0.1-
40
SAL10-1
10
10≤1
9
9.3
单
0.1-1000 0.1-
20
SAL10-1
10
10≤1
9
9.4 9.5
VD15max VD15max
多 单
0.1-1.5 0.10.1-1.5 0.1-
40 20
SAL10-1 SAL10-1
10 10
10≤1 10≤1
步骤3 步骤3：完成验证剂量实验 10.2.4.1 适当时，用验证剂量或D**辐照100件产品， 适当时，用验证剂量或D**辐照100件产品， 这个剂量是在原或随后的剂量设定试验中设定的。测定 剂量，如产品单元获得的最高剂量超过验证剂量或D 剂量，如产品单元获得的最高剂量超过验证剂量或D** 的10%，重新做验证剂量实验。如产品单元获得的最高 10%，重新做验证剂量实验。如产品单元获得的最高 和最低验证剂量的算术平均值低于验证剂量或D**的 和最低验证剂量的算术平均值低于验证剂量或D**的 90%，重新做灭菌剂量审核。如剂量中值＜验证剂量的 90%，重新做灭菌剂量审核。如剂量中值＜验证剂量的 90%，并无菌试验已经实施，得到的试验结果是可以接 90%，并无菌试验已经实施，得到的试验结果是可以接 受的（见10.2.5），灭菌剂量审核不必重复。 受的（见10.2.5），灭菌剂量审核不必重复。 10.2.4.2 对辐照后的产品单元（见10.2.4.1）逐个实施 对辐照后的产品单元（见10.2.4.1）逐个实施 无菌试验，使用原剂量设定试验中使用的培养基和培养 条件，记录无菌试验中的阳性数。
ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版
ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版ISO11137-2医疗保健产品灭菌-辐射灭菌第二部分：灭菌剂量的确定目录： (i)引言 (3)1. 范围 (4)2. 引用标准 (4)3. 缩写、术语和定义 (4)3.1 缩写 (4)3.2 术语 (5)4确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族(6)4.1 总则 (6)4.2产品族的定义 (6)4.3代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7)4.4产品族的保持 (8)4.5灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)5确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)5.1产品特性 (8)5.2 样品份额 (9)5.3取样方式 (10)5.4微生物试验 (10)5.5 辐照 (10)6剂量确定方法 (10)7方法1:利用生物负载信息进行剂量设定 (11)7.1 原理 (11)7.2使用方法1对平均生物负载.0的多个生产批次的产品的程序(12)7.3使用方法1对平均生物负载》1 .0的单一生产批次的产品的程序 (16)7.4使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17)8方法2:用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)8.1 原理 (18)8.2方法2A勺程序 (18)8.3方法2B的程序 (21)9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)9.1 原理 (23)9.2对多个生产批次使用VDmaX方法的程序 (24)9.3对单一生产批次使用VDmaX方法的程序 (27)9.4对多个生产批次使用VDmaX方法的程序 (29)159.5对单一生产批次使用VDmax方法的程序 (31)10灭菌剂量的审核 (32)10.1目的和频率 (32)10.2使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32)10.3使用VDma方法证明灭菌剂量的审核程序 (35)11 实例 (38)11.1方法1举例 (38)11.2方法2举例 (40)11.3方法3举例 (46)11.4使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (47)11.5使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (48)11.6使用方法VDmaX5证明灭菌剂量的审核的实例 (49)医疗卫生产品灭菌-辐射第二部分：确定灭菌剂量1. 范围ISO11137本部分列出了为满足特定灭菌要求的最小剂量的确定方法以及证明使用25kGy或15kGy作为灭菌剂量达到10-6灭菌保证水平的方法，同时指明了为确保灭菌剂量持续有效地剂量审核的方法。
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ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌第二部分：灭菌剂量的确定目录： (1)引言 (3)1. 范围 (4)2. 引用标准 (4)3. 缩写、术语和定义 (4)3.1 缩写 (4)3.2 术语 (5)4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族 (6)4.1 总则 (6)4.2 产品族的定义 (6)4.3 代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7)4.4 产品族的保持 (8)4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)5.1 产品特性 (8)5.2 样品份额 (9)5.3 取样方式 (10)5.4 微生物试验 (10)5.5 辐照 (10)6 剂量确定方法 (10)7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11)7.1 原理 (11)7.2 使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序 (12)7.3 使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序 (16)7.4 使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17)8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)8.1 原理 (18)8.2 方法2A的程序 (18)8.3 方法2B的程序 (21)9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)9.1 原理 (23)9.2 对多个生产批次使用VDmax25方法的程序 (24)9.3 对单一生产批次使用VDmax25方法的程序 (27)9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序 (29)9.5 对单一生产批次使用VDmax15方法的程序 (31)10 灭菌剂量的审核 (32)10.1 目的和频率 (32)10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32)10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序 (35)11 实例 (38)11.1 方法1举例 (38)11.2 方法2举例 (40)11.3 方法3举例 (46)11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (47)11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (48)11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49)医疗卫生产品灭菌-辐射第二部分：确定灭菌剂量1.范围ISO11137本部分列出了为满足特定灭菌要求的最小剂量的确定方法以及证明使用25kGy 或15kGy作为灭菌剂量达到10-6灭菌保证水平的方法，同时指明了为确保灭菌剂量持续有效地剂量审核的方法。
2.引用标准以下涉及的文件是本文件应用中必不可少的。
对于有日期参考的，仅引用的版本有效，对无日期参考的，参考文件的最新版本（包括任何修订本）有效。
ISO11137-1:2006ISO11737-1ISO11737-2ISO134853.缩写、术语和定义本文件中，在ISO11137-1给出及以下的术语和定义适用。
缩写Ａ核算出最小的从中位ffp到FFP剂量。
CD*按方法2验证剂量试验辐照100个单元产品进行无菌试验所获得的阳性数。
d*从指定的产品批次中取样的单元产品进行增量剂量试验得到的剂量。
D*要求达到10-2SAL的初始估计剂量。
D**要求达到10-2SAL的最终估计剂量，用于灭菌剂量的计算中。
DD*由方法2验证剂量试验得到的剂量。
DS产品辐照DD*剂量后估计的微生物的Ｄ10值。
D值或Ｄ10值在自然状态下杀灭90％的试验微生物所需的剂量或时间。
注：本文件中，Ｄ10值仅指辐照剂量。
ffp从指定的产品批次中选取得单元产品进行增量剂量试验，其中20个试样至少一个为阴性的最小剂量。
FFP20个样本的无菌试验中只有一个为阳性的估计剂量，由中位ffp剂量减去A计算得到。
FNP用于计算DS中对试验样本达到10-2SAL的估计剂量。
VDmax15对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定15kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌保证水平一致。
VDmax25对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定25kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌保证水平一致。
术语批在特征和质量上期望相同，并在某一确定制造周期中生产出来的一定数量的产品。
生物负载产品或无菌隔离系统上活微生物的数量。
假阳性试验结果的浑浊被解释为试验样本长菌，然而长菌是由外来微生物的污染所致或浑浊是由于样本和试验用培养基相互影响的结果。
阳性份数以无菌试验样本的阳性数作分子，以样本数作分母的商。
3.2.5 增量剂量一系列用于数个单元产品或其组分的剂量，在剂量设定方法中它用于建立和证实灭菌剂量。
3.2.6阴性无菌试验无菌试验样本经培养后不能查到微生物生长。
3.2.7包装体系无菌隔离系统的组成和防护的包装。
3.2.8阳性无菌试验无菌试验样本经培养后能查到微生物生长。
3.2.9取样份额（SIP）某一医疗卫生产品用来做测试所选择的部分。
3.2.10无菌隔离系统用于阻挡微生物的进入和使用时允许无菌形式的产品进入的最小包装。
3.2.11无菌保证水平（SAL）灭菌后单元产品上存在活微生物的概率。
注：术语灭菌保证水平采用数量级表示，一般为10-6或10-3。
当为保证无菌提供一数量级时，S为10-6比S为10-3级别低但提供了更高的无菌保证。
3.2.12灭菌剂量审核为证明某一确定的灭菌剂量的适宜性而采取的活动。
3.2.13验证剂量用于确定灭菌剂量，对预计s≥10-2估计的辐照剂量。
4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族4.1 总则选择灭菌剂量和实施灭菌剂量审核都是加工确定（见ISO11137-1:2006 第8条款）和维持加工有效性（见ISO11137-1:2006 第12条款）部分的活动。
在这些活动中产品可以组成族，产品族的定义可主要依据产品上（生物负载）微生物数量和类型。
微生物类型用来指示其对辐照的抗性。
，在建立这些产品族时不考虑例如密度和产品在其包装体系中的布局，因为它们不是影响生物负载的因素。
使用产品族来确定灭菌剂量和灭菌剂量审核，重要的是知道其中的风险例如降低在制造过程察觉由于不明显变化影响灭菌有效性的能力。
此外，使用单一产品来代表整个产品族可能察觉不到发生在产品族中其它组份的变化。
应评估关于降低察觉产品族中其它组份变化的风险，且应设计维持产品族的方法并在加工前实施应用。
注：有关风险管理的指引见ISO149714.2 产品族的定义4.2.1 建立一个产品族的标准应形成文件，应根据这些标准评估产品，并考虑产品族各组分之间可能的类似之处。
考虑的事项应包括对生物负载有影响的所有与产品相关的变化，包括但不限于：a) 原料的特性和来源，包括其影响，原料可能来自不止一个地方。
b) 部件c) 产品的设计及大小d) 生产过程e) 生产设备f) 生产环境g) 生产场所评估和考查因素的结果应形成文件（见ISO11137-1:2006 4.1.2条款）。
4.2.2如果证明与产品有关的变化是相似的并在控制下，产品应被包括在一个产品族内。
4.2.3 要将产品归入一个产品族内，应证明其生物负载由相似数量和类型的微生物组成。
4.2.4 将不同地方生产的产品归入一个产品族应有合理的说明和记录（见ISO11137-1:2006 4.1.2条款）。
应考虑对生物负载有影响的：a) 场所地理和（或）气候的不同b) 生产过程和环境控制方面的任何差别c) 原料和加工辅助物（如水）的来源4.3代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品4.3.1 代表产品族的产品4.3.1.1 产品中或产品上微生物的数量和类型应被用来作为选择产品代表产品族的依据。
4.3.1.2 产品族的代表应为：a) 其主要产品（见4.3.2），或b) 相同产品（见4.3.3），或c) 模拟产品（见4.3.4）4.3.1.3 采取正式的、形成文件的评估来决定4.3.1.2中所列的三种可能代表产品的适宜性，在这个评估中，应考虑以下内容：a)组成生物负载的微生物类型b)微生物的生长的环境c)产品的尺寸d)部件的数量e)产品的联合体f) 生产中的自动化程度g) 生产环境4.3.2 主要产品如果评估（见4.3.1.3）显示产品族中一个成员表现的抗性比这个产品族中其它的成员更大时，则这个产品可以认定为主要产品。
在有些情况下，一个产品族中可能有几个产品，其中每个产品都可以被认定为主要的产品，在这种情况下，根据4.3.3任何这些产品都可选择作为主要产品来代表这个产品族。
4.3.3 同等产品如评估（见4.3.1.3）表明一组产品各成员要求的灭菌剂量相同，则这组产品可以认定为同等的。
代表产品族的同等产品应a）随机选择或 b）根据包括产品族中不同成员的计划的列表。
在选择同等产品代表产品族时应考虑制造产量及产品的有效性。
4.3.4 模拟产品如一模拟产品比产品族中各成员表现出的对辐照过程的抗性同等或更大，则这个模拟产品可以代表该产品族。
模拟产品使用与真实产品相同的方式和材料包装。
注：模拟产品不作为临床使用；它是专门为确定和维持灭菌剂量而制作的。
模拟产品可以是：a)在材料和大小上与真实产品类似，并经过相似的制造过程；例如，经过整个加工过程的一块用于植入的材料。
b) 产品族中产品部件的组合物，在使用中不是典型的组分；例如，一件多重过滤器的管座，夹子及活塞都是产品族中其它产品的部件。
模拟产品应和真实产品以相同的方式和相同的材料包装。
4.4 产品族的保持4.4.1 周期性评审应以一特定的频率来实施评审来保证所有的产品族和用来代表每个产品族的产品保持有效。
选派有资格的人员负责对可能影响到产品族各成员之间关系的产品或过程的评审。
这样的评审至少每年一次。
评审的输出应按ISO11137-1:2006 第4.1.2条款记录。
4.4.2产品或生产过程的更改产品的更改：如原材料（材料和来源）、部件或产品设计（包括大小）和（或）生产过程的更改，如设备、环境或地点，应通过正式的形成文件的更改控制体系进行评估。
这种更改可能改变产品族确定的依据或对代表产品族的产品的选择依据。
对重大的改变可建立一个新的产品族或选择不同的代表产品。
4.4.3 记录产品族的记录应保留（见ISO11137-1:2006 第4.1.2条款）4.5灭菌剂量的确定或产品族灭菌剂量审核失败的结果如果发生灭菌剂量确定或产品族灭菌剂量审核失败的情况，产品族中所有的成员应被认为是受到影响的，应对产品族中所有的产品采取后续措施。
5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验5.1 产品的特性5.1.1 用于灭菌的产品可以由以下组成：a) 包装体系中一个独立的医疗保健产品b) 在包装体系中的一套部件，使用时用来组成医疗保健产品，以及组合产品要求使用的配件。