霍奇金淋巴瘤放疗进展+刘明

霍奇金淋巴瘤放疗进展

河北医科大学第三医院放疗科刘明

河北省石家庄市自强路139号邮编:050051

霍奇金淋巴瘤放疗观念的演变

从1832年托马斯.霍奇金第一次描述淋巴瘤至今已有170多年的历史，在这漫长的岁月里经过几代人的不懈努力，在霍奇金淋巴瘤（HD）诊断和治疗方面取得了可喜的成绩。

20世纪20～60年代，因当时缺乏化学治疗手段，霍奇金淋巴瘤的治疗主要依靠局部放射治疗，疗效很差，认为霍奇金淋巴瘤为不可治愈的疾病。随着放疗技术不断完善，Easson 和 Russel 撰文强调放射治疗可以治愈霍奇金淋巴瘤，Kaplan 和 Rosenberg 通过大量病例的临床观察，规范了早期HD放疗技术。人们对HD转移的特点也逐渐有了更深入的了解，开始做淋巴结预防性照射。70年代以后放疗设备快速发展，随着钴机和直线加速器的出现，大面积不规则照射野应用于HD的治疗，成为早期HD的有效治疗方法，治愈率显著提高，上海复旦大学附属肿瘤医院（1997）报告I-II期 HD 10年生存率为85%，中国医学科学院肿瘤医院（1991）报告II期 HD 10年生存率79.75%。当时HD的放射治疗原则是：IA和IIA 期LP和NS型给予次全淋巴照射；IA和IIA期MC 和LD 型及IB、IIB、IIIA病人给予全淋巴照射（肿瘤放射治疗学：北京1993）。

20世纪90年代后，挪威（1996）、荷兰（1997）、法国（1999）等国家的学者相继发表文章认为大范围放疗疗效是肯定的，使大多数HD患者可以得到长期生存，但是，长期生存的HD患者的远期（10～15年后）严重并发症也是一个不容回避的问题。大面积照射远期严重并发症主要有放射性肺、心脏、血管损害以及与放射有关的第二肿瘤如肺癌、乳腺癌等。近年来，化学治疗新药不断出现，多药联合化疗治疗霍奇金淋巴瘤取得了很好的效果，于是一些学者提出建议以综合治疗代替单纯放疗，减小放射野、降低放射剂量。

霍奇金淋巴瘤放疗的随机分组临床研究

为了探讨在不降低霍奇金淋巴瘤治愈率的前提下，降低放疗引起的并发症（如：放射性肺炎、心血管疾病、第二原发肿瘤等）。20世纪90年代后世界各国陆续做了大量的随机分组临床研究，主要采用综合治疗方法，选择最有效的联合化疗方案、减少照射剂量和照射靶区。

1.综合治疗和单纯放疗比较

Specht【1】（1998）荟萃分析全世界23组早期HD临床随机研究（1974例病人），包括预后好和预后不良I-II期HD和极少部分IIIA期。化疗多应用MOPP或MOPP类似方案。其中13组随机研究比较综合治疗和单纯放疗的疗效，10年复发率分别为15.8%和32.7%（P <0.0001），10年实际生存率分别为79.4%和76.5% （P >0.1）。IA期单纯放疗和综合治疗10年复发率分别为20.4%和11%。得出结论综合治疗显著改善了无病生存率，但未提高总生存率。德国GHSG HD7【2】临床研究，643例预后好的临床IA-IIB期患者随机分组，次全淋巴照射组和2周期ABVD方案化疗+次全淋巴照射组，结论是综合治疗优于单纯放疗，其无治疗失败生存率分别为96%和87%（P=0.05），总生存率无差别。美国Ⅲ期临床研究【3】（J Clin Oncol. 2001）膈上CS IA～IIA期（未做剖腹探查）HD 348例分为两组：次全淋巴照射（STLI）和次全淋巴照射（STLI）+化疗组，结果次全淋巴照射（STLI）组中途因为失败率太高被终止，无治疗失败生存率（FFS）为 81% 和94%,中位随访3.3年，死亡或复发两组分别为34例和10例。 2004年CSCO会议上中国协和医科大学肿瘤医院谭文勇为了探讨ⅠA期霍奇金

淋巴瘤(HD)的最佳治疗模式，回顾性分析了97例临床ⅠA期患者的治疗，根据预后因素分为预后非常好的(VF)、预后好的(F)和预后不好的(UF)三组，并分析其总生存(OS)率、无病生存(DFS)率、第二原发肿瘤和死亡原因。结果单纯放疗或联合放化疗90％以上的患者可达完全缓解(CR), 10年总生存(OS)率达76.3％。72例F组的单纯放疗和联合放化疗者的DFS 有明显差别(P=0.018)。18例UF组的5年、10年总生存(OS)和DFS由于病例数少未能显示明显差别，P值分别为0.238 和0.347。全组复发率为18.6％，单纯放疗和联合放化疗者的复发率无差别(P=0.788)。第二原发肿瘤的发生率为5.2％，其中2为非霍奇金淋巴瘤。死亡12例(12.4％)，均为单纯放疗患者。

2.综合治疗和单纯化疗比较

Laskar S【4】（J Clin Oncol. 2004）研究6周期ABVD化疗完全缓解是否有必要加放射治疗，251例HD病人6周期ABVD方案化疗后179完全缓解，CR病人随机分为加放射治疗组和无继续治疗组，结果8年EFS (event-free survival)和总生存率(OS)为：单纯化疗76% 和89% ，化疗+放疗88% 和 100% ，结论是放射治疗显著改善儿童（P=0.02和0.04）、B症状（P =0.03和0.006）、晚期（P =0.03和0.006）、大肿块（P =0.04和0.19）HD病人的8年EFS和总生存率(OS)。Straus DJ【5】（2004, Blood）分析152例CS IA～IIIA期无巨大肿物的HD病人，随机分为6周期ABVD组和6周期ABVD+放疗组（放疗3600 cGy，累及野11例,其余为扩大野），结果综合治疗和单纯化疗比较CR率相同，5年FFP（freedom from progression）和总生存(OS)分别为91%和87%（P =0.61）；97%和90%（P =0.08）。Aviles A 【6】（1998）将307例大肿块早期HD随机分为三组，综合治疗组（3周期ABVD+放疗+3周期ABVD）、单纯放疗（常为斗蓬野）组和单纯化疗组（6周期ABVD），综合治疗组的无病生存率和总生存率明显优于单纯放疗或单纯化疗，12年无病生存率分别为76%、42%和48%（P<0.01），12年总生存率分别为88%、53%和59% 。

3.综合治疗时放射治疗的照射野能否缩小？

Horning SJ【7】（1997）研究了综合治疗时照射野大小与疗效的关系，IA-IIIA期患者随机分为二组，扩大野照射组和受累野照射+VBM方案化疗组，结果综合治疗无病生存率优于单纯放疗，分别为98%和78%（P=0.01）。EORTC H5U【8】研究将预后不良I-II期HD随机分为全淋巴结照射组和3周期MOPP+斗蓬野照射+3周期MOPP组，结果综合治疗组生存率明显优于单纯放疗，15年生存率分别为84%和65%（P<0.001），但两组总生存率无显著差别，均为69%。法国1976年～1981年间的218例预后不良I-II期HD患者随机分为3周期MOPP+受累野照射+3周期MOPP组和3周期MOPP+扩大野照射+3周期MOPP组，两组生存率无差别，受累野照射和扩大野照射组的6年无病生存率分别为87%和83%（P=0.15）。德国GHSG HD8【9】（Clin Oncol 2003）研究把预后不良早期HD随机分为A组:4周期COPP/ABVD化疗后， EFRT （扩大野放疗）30Gy +大肿块10Gy，B组:4周期COPP/ABVD化疗后，IFRT（累及野放疗）30Gy+大肿块10Gy，急性毒性反应A组明显。预后不良早期HD 4周期COPP/ABVD化疗后，30GyIFRT+10Gy大肿块补量可以取得很好的效果。意大利美兰癌症研究所（1997）随机分组分析临床I期大肿块或IB期、IIA期、IIA大肿块和IIEA期HD病人，ABVD 4周期化疗后次全淋巴结照射或ABVD 4周期化疗后受累野照射的临床效果，受侵部位或未受侵部位照射剂量为30Gy～36Gy，中位随访86个月，无进展生存率分别为97%和94%，总生存率分别为93%和94%。

4.综合治疗时放射治疗的照射剂量能否减小？

Loeffler M【10】（德国1997）研究大纵隔、结外受侵（E）或脾受侵临床I-IIIA期HD 病人，COPP/ABVD杂交方案化疗4周期后进行扩大野照射，随机分为20Gy、30Gy和40Gy三组，但所有大肿块均接受40Gy照射，结果20Gy、30Gy和40Gy照射组无治疗失败生存率和总生存率无显著差别，4年总生存率分别为93%、94%和88% ，认为中期HD联合化疗4周期